The Future of PrEP Shots and Potent Treatment: An - - PowerPoint PPT Presentation

¡ The ¡Future ¡of ¡PrEP ¡Shots ¡and ¡ Potent ¡Treatment: ¡An ¡ Advocate’s ¡Guide ¡to ¡Long-­‑Acting ¡ Injectables ¡

¡

¡ Research ¡& ¡Reality ¡dialogue ¡series ¡ April ¡7, ¡2014; ¡10-­‑11am ¡ET ¡ www.avac.org/advocacy2014 ¡

¡

GSK ¡744 ¡LA: ¡A ¡Next ¡Genera1on ¡ PrEP ¡Candidate ¡

Mar1n ¡Markowitz ¡M.D. ¡ Clinical ¡Director ¡ ¡ Aaron ¡Diamond ¡AIDS ¡Research ¡Center ¡ Aaron ¡Diamond ¡Professor ¡at ¡ ¡ The ¡Rockefeller ¡University ¡

GSK744 ¡is ¡a ¡potent ¡inhibitor ¡of ¡integrase-­‑mediated ¡ strand ¡transfer ¡and ¡HIV-­‑1 ¡replica1on ¡ ¡

GSK1265744 (GSK744)

• W. Spreen, et al, 19th IAC July 2012. Abstract TUPE040
• S. Min, et al, 49th ICAAC, Sept 2009. Abstract H-1228
• Y. Taoda, et al, 11th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, Nov 2012. Abstract P206

N N O O OH O N H O F H F

Dolutegravir

N N O OH O N H O F F O H

Protein ¡adjusted ¡IC90= ¡166ng/mL ¡

GSK744 ¡LA ¡nanosuspension ¡

R H. Müller, et al. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 78 (2011) 1-9

Component ¡ Func,on ¡ GSK1265744A ¡(d50 ¡~200 ¡nm) ¡ Ac1ve ¡ Mannitol ¡ Tonicity ¡agent ¡ Surfactant ¡System ¡ We^ng/Stabilizer ¡ Water ¡for ¡Injec1on ¡ Solvent ¡

GSK744 LA 200 mg/mL

4 ¡

• Drug ¡nanocrystal ¡suspended ¡in ¡liquid ¡= ¡nanosuspension ¡
• Nanomilled ¡to ¡increase ¡surface ¡area ¡and ¡drug ¡dissolu1on ¡rate ¡ ¡
• Allows ¡~100% ¡drug ¡loading ¡vs. ¡matrix ¡approaches ¡for ¡lower ¡inj. ¡volumes ¡

GSK744 ¡Clinical ¡Trial ¡Exposure ¡Data ¡ (through ¡June ¡30th, ¡2013) ¡

Treatment ¡Popula,on/ ¡ Dose Dura,on Total Healthy ¡Volunteers 287a 5 ¡to ¡150 ¡mg ¡ Single ¡dose 91 10 ¡to ¡30 ¡mg ¡once ¡daily 10 ¡to ¡14 ¡days 138 100 ¡– ¡800 ¡mg ¡IM/SC ¡LA Max ¡389 ¡days 136 HIV ¡infected ¡pa,ents 196 5 ¡to ¡30 ¡mg ¡once ¡daily ¡(Ph ¡IIa) 10 ¡days 15 10 ¡to ¡60 ¡mg ¡once ¡daily ¡(Ph ¡IIb) Max ¡306 ¡days 181 Total 483

a78 ¡subjects ¡received ¡oral ¡and ¡LA ¡

Pharmacokine1c ¡evalua1on ¡of ¡a ¡single ¡intramuscular ¡ ¡ GSK744 ¡LA ¡injec1on ¡in ¡human ¡volunteers ¡ ¡

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 0.01 0.10 1 10

Time (weeks) Plasma GSK744 (µg/mL)

200 mg 400 mg 800 mg

1X PAIC90 4X PAIC90

GSK744 ¡(IM) ¡

• No. ¡subjects ¡ ¡

w/ ¡injec1ons ¡ N=40 ¡ Max ¡no. ¡inj. ¡per ¡subject/ actual ¡total ¡per ¡group ¡ 5 ¡/ ¡156 ¡

• No. ¡subjects ¡repor1ng ¡

any ¡ISR ¡on ¡study ¡ 32 ¡(80%) ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ISR: ¡n ¡(%) ¡or ¡mean ¡(range) ¡ ISR ¡Events, ¡n ¡ (% ¡of ¡total ¡events) ¡

mild ¡ moderate ¡ dura1on ¡ (days) ¡

Any ¡ 116 ¡ ¡(81) ¡ 28 ¡ ¡(19) ¡

• ­‑-­‑ ¡

¡ Pain ¡ 76 ¡(53) ¡ 28 ¡(19) ¡ 5 ¡(1-­‑32) ¡ Erythema ¡ 11 ¡(8) ¡ 0 ¡ 9 ¡(1-­‑31) ¡ Nodule ¡ 6 ¡(4) ¡ 0 ¡ 31 ¡(5-­‑71) ¡

Injec1on ¡Site ¡Safety ¡Results: ¡Local ¡Injec1on ¡Site ¡Reac1ons ¡(ISRs) ¡ Are ¡Common ¡but ¡Generally ¡Well-­‑tolerated ¡and ¡Self-­‑limited ¡ ¡ ¡ ¡

7 ¡

Development ¡of ¡GSK744 ¡LA ¡as ¡PrEP ¡

• Low ¡dose ¡intrarectal ¡challenge ¡studies ¡in ¡rhesus ¡macaques ¡

– To ¡provide ¡ra1onale ¡for ¡efficacy ¡studies ¡in ¡high ¡risk ¡MSM ¡

• High ¡dose ¡intravaginal ¡challenge ¡in ¡rhesus ¡macaque ¡and ¡

low ¡dose ¡intravaginal ¡challenge ¡in ¡pigtail ¡macaques ¡

– To ¡provide ¡ra1onale ¡for ¡efficacy ¡studies ¡in ¡high ¡risk ¡women ¡

• Phase ¡2 ¡clinical ¡trials: ¡N=280 ¡subjects ¡

– Safety ¡ – Acceptability ¡

• Phase ¡3 ¡clinical ¡trials: ¡N= ¡2400+ ¡subjects ¡

– Minimum ¡of ¡2 ¡trials ¡with ¡at ¡least ¡1200 ¡subjects ¡each ¡in ¡high-­‑risk ¡ MSM ¡and ¡high-­‑risk ¡women ¡ – Primary ¡endpoint: ¡efficacy ¡

GSK744 ¡plasma ¡concentra1ons ¡in ¡protected ¡macaques ¡ are ¡comparable ¡to ¡those ¡achieved ¡in ¡humans ¡

GSK744 ¡LA ¡ 1 2 3 4 5 6 7 8 0.1 1 10

Time (weeks) Plasma GSK744 (µg/mL)

Humans (800 mg) Macaques (50, 50 mg/kg) 4X PAIC90

Repeated ¡low-­‑dose ¡intrarectal ¡challenges ¡to ¡evaluate ¡ ¡ GSK744 ¡LA ¡as ¡PrEP ¡in ¡16 ¡Indian ¡rhesus ¡macaques ¡ ¡

2 4 6 8 10 12 14 16 18 100 101 102 103 104 105 106 107

Weeks post first challenge vRNA in plasma (copies/mL)

BC31 BJ21 FV54 DF85 DG16 GM73 FE66 HB40

GSK744LA ¡is ¡an ¡effec1ve ¡PrEP ¡agent ¡in ¡rhesus ¡macaques ¡

Placebo ¡ 8/8 ¡ 0/8 ¡

Repeated ¡low-­‑dose ¡IR ¡challenges ¡to ¡evaluate ¡threshold ¡ GSK744 ¡LA ¡concentra1ons ¡for ¡protec1on ¡in ¡16 ¡macaques ¡

= ¡1 ¡control ¡macaque ¡begins ¡challenge ¡

GSK744 ¡plasma ¡concentra1ons ¡resul1ng ¡in ¡infec1on ¡during ¡ repeated ¡low-­‑dose ¡IR ¡challenges ¡are ¡<3X ¡PAIC90 ¡

No Infection Infection 0.001 0.010 0.100 1 10

Plasma GSK744 (µg/mL)

4X PAIC90 1X PAIC90

GSK744 ¡plasma ¡concentra1ons ¡>3X ¡PAIC90 ¡result ¡in ¡ ¡ 100% ¡protec1on, ¡while ¡ ¡≥1XPAIC90 ¡are ¡97% ¡effec1ve ¡

Summary ¡of ¡Preclinical ¡Evalua1on ¡in ¡Male ¡Rhesus ¡ Macaques ¡

• GSK744 ¡LA ¡has ¡afforded ¡high-­‑level ¡protec1on ¡against ¡repeated ¡

intrarectal ¡SHIV ¡challenges ¡in ¡rhesus ¡macaques ¡

• GSK744 ¡plasma ¡concentra1ons ¡>3X ¡PAIC90 ¡result ¡in ¡100% ¡

protec1on, ¡while ¡levels ¡≥1X ¡PAIC90 ¡provide ¡~97% ¡protec1on ¡

• GSK744 ¡plasma ¡levels ¡corresponding ¡to ¡protec1on ¡can ¡be ¡readily ¡

achieved ¡in ¡man ¡with ¡quarterly ¡800 ¡mg ¡intramuscular ¡injec1ons ¡

¡

• These ¡data ¡support ¡moving ¡GSK744 ¡LA ¡into ¡clinical ¡evalua1on ¡as ¡

PrEP ¡in ¡high-­‑risk ¡men ¡who ¡have ¡sex ¡with ¡men ¡ ¡

744 LA 744 LA

Intra-vaginal SHIV162p3 challenges (up to 22) Drug washout and infection follow up

Last 744 LA dose 4 8 12 0 ¡

Plasma RNA Proviral DNA Serology GSK744 concentrations in plasma

Week ¡

Efficacy of GSK744 LA against vaginal SHIV transmission

Radzio ¡et ¡al ¡CROI2014 ¡Abs. ¡40LB ¡ ¡

Monthly GSK744 LA injections protect macaques against repeated vaginal SHIV exposures

2 4 6 8 10 12 14 16 30 25 50 75 100 GSK744 (n=6) Placebo controls (n=6) Percent survival Weeks

Drug/virus ¡challenge ¡phase ¡ Drug ¡washout/infec1on ¡follow ¡up ¡

744 ¡LA ¡ 744 ¡LA ¡ 744 ¡LA ¡

p ¡= ¡0.0005 ¡

Radzio ¡et ¡al ¡CROI2014 ¡Abs. ¡40LB ¡ ¡

Repeated ¡High-­‑Dose ¡Intravaginal ¡Challenges ¡to ¡Evaluate ¡ ¡ GSK744 ¡LA ¡as ¡PrEP ¡in ¡12 ¡Indian ¡Rhesus ¡Macaques ¡

GSK744 ¡LA ¡is ¡an ¡Effec1ve ¡PrEP ¡Agent ¡in ¡a ¡High-­‑Dose ¡ Intravaginal ¡Challenge ¡Model ¡in ¡Rhesus ¡Macaques ¡

19 ¡

6/8 ¡protected ¡ 4/4 ¡infected ¡

3 ¡weeks ¡aoer ¡last ¡challenge ¡ 7 ¡weeks ¡aoer ¡last ¡challenge ¡

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 20 40 60 80 100

Weeks Aviremic (%)

GSK744 LA Control

Intravaginal Challenges GSK744 LA

p=0.0003 ¡

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0.001 0.010 0.100 1 10

Weeks Plasma GSK744 (µg/mL)

FG95 FM26 HA65 HB73 CE16 CJ36 FM12 FN62

Intravaginal Challenges GSK744 LA

GSK744 ¡LA ¡Plasma ¡Concentra1ons ¡During ¡IVAG ¡Challenges ¡

Open ¡symbol ¡indicates ¡when ¡vRNA ¡was ¡detected ¡ ¡ <1X ¡PAIC90: ¡weeks ¡9-­‑16 ¡ <LOD: ¡weeks ¡11-­‑19 ¡ ¡ 1X ¡PAIC90 ¡ 4X ¡PAIC90 ¡

Summary ¡of ¡Preclinical ¡Evalua1on ¡in ¡Female ¡ Rhesus ¡Macaques ¡

• Monthly ¡injec1ons ¡of ¡GSK744 ¡LA ¡reproducing ¡the ¡human ¡dose ¡fully ¡

protect ¡female ¡macaques ¡against ¡repeated ¡low ¡dose ¡vaginal ¡SHIV ¡ exposures ¡

• High ¡levels ¡of ¡protec1on ¡were ¡displayed ¡in ¡female ¡rhesus ¡macaques ¡

exposed ¡to ¡repeated ¡high ¡virus ¡dose ¡SHIV ¡challenges ¡under ¡depo ¡ provera ¡

• Our ¡results ¡support ¡the ¡advancement ¡of ¡GSK744 ¡LA ¡for ¡PrEP ¡in ¡

high-­‑risk ¡women ¡

HPTN ¡077 ¡ ¡ ¡

• ¡At ¡risk ¡women ¡(60%) ¡and ¡men ¡ ¡
• ¡n=160 ¡(3:1) ¡
• ¡US, ¡South ¡America, ¡SS ¡Africa ¡
• ¡First ¡subject ¡first ¡visit ¡– ¡June ¡2014 ¡

201120 ¡(Éclair) ¡ ¡

• ¡At ¡risk ¡men ¡(60% ¡MSM) ¡
• ¡n=120 ¡(5:1) ¡
• ¡US ¡
• ¡First ¡subject ¡first ¡visit ¡– ¡Mar ¡2014 ¡

¡ 22 ¡

Complementary ¡Phase ¡2 ¡Studies ¡

Study ¡Objec1ves ¡

• Primary ¡Objec1ve(s) ¡
• To ¡evaluate ¡the ¡safety ¡and ¡tolerability ¡of ¡744 ¡LA ¡(800 ¡mg ¡

dose ¡administered ¡at ¡three ¡1me ¡points ¡at ¡12 ¡week ¡ intervals) ¡through ¡Week ¡41 ¡in ¡HIV-­‑uninfected ¡men. ¡ ¡

• Secondary ¡Objec1ve(s) ¡
• Evaluate ¡the ¡pharmacokine1cs ¡of ¡744 ¡LA ¡following ¡each ¡IM ¡

injec1on ¡through ¡41 ¡weeks. ¡

• Describe ¡the ¡pharmacokine1cs ¡of ¡744 ¡LA ¡by ¡age, ¡race, ¡

weight, ¡and ¡ethnicity. ¡

• Evaluate ¡the ¡acceptability ¡of ¡744 ¡LA ¡injec1ons ¡through ¡41 ¡
• weeks. ¡
• Explore ¡concentra1on-­‑effect ¡rela1onships ¡for ¡various ¡

safety ¡parameters, ¡if ¡appropriate. ¡

IM Placebo (n=20)

¡ ¡ ¡D1 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡W3 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡W4 ¡ ¡ ¡ ¡W5 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡W17 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡W29 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡W41 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡W53 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡W65 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡W77 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ W81 ¡ ¡ ¡

744 800 mg IM q12 Weeks (n=100)

Follow-Up Phase

Placebo PO qd (n=20) 744 30 mg PO qd (n=100)

1° ¡

Éclair ¡– ¡Study ¡Design ¡

Interim ¡analysis ¡– ¡50% ¡of ¡ subjects ¡through ¡W41 ¡ 1st ¡internal ¡safety ¡review ¡ ¡ ¡– ¡50% ¡of ¡subjects ¡through ¡ W17 ¡

Follow-Up Phase

• First ¡subject ¡screened ¡

¡ ¡ ¡Mar ¡2014 ¡

• First ¡subject ¡enrolled ¡

¡ ¡ ¡Apr ¡2014 ¡

• Last ¡subject ¡enrolled ¡

¡ ¡ ¡July ¡2014 ¡

• First ¡subject ¡completes ¡Wk ¡41 ¡

¡January ¡2015 ¡

• Last ¡subject ¡completes ¡Wk ¡41 ¡

¡May ¡2015 ¡

• Last ¡subject ¡completes ¡Wk ¡81 ¡

¡March ¡2016 ¡

ÉCLAIR ¡Study ¡– ¡201120 ¡ ¡ Milestone ¡Timeline ¡

Acknowledgements ¡

Aaron ¡Diamond ¡AIDS ¡Research ¡Center ¡ David ¡D. ¡Ho ¡ Cecilia ¡Cheng-­‑Mayer ¡ Chasity ¡Andrews ¡ Kathrine ¡Meyers ¡ Agegnehu ¡Ge^e ¡ Hiroshi ¡Mohri ¡ Yaoxing ¡Huang ¡ Neal ¡Padte ¡ Mar ¡Boente-­‑Carrera ¡ Lily ¡Tsai ¡ Faye ¡Yu ¡ Teresa ¡Evering ¡ GlaxoSmithKline ¡ Zhi ¡Hong ¡ William ¡Spreen ¡ Yun ¡Lan ¡Yueh ¡ Gary ¡Bowers ¡ Lee ¡Moss ¡ Glenn ¡Tabolt ¡ Paul ¡Savina ¡ Susan ¡Ford ¡ David ¡Margolis ¡ Tulane ¡Na,onal ¡Primate ¡Research ¡Center ¡ ¡ Kasi ¡Russell-­‑Lodrigue ¡ Jim ¡Blanchard ¡ Skip ¡Bohm ¡ ViiV ¡Healthcare ¡ Alex ¡Rinehart ¡ John ¡Pouage ¡ NIAID ¡R01AI100724 ¡ ¡ ¡

Long-­‑ac1ng ¡rilpivirine ¡for ¡HIV ¡PrEP ¡

Ponni ¡Subbiah ¡ Heather ¡Kelly ¡ Elena ¡Pantjushenko ¡ ¡ April ¡7, ¡2014 ¡

Photo: ¡PATH/Eric ¡Becker ¡

Long-­‑ac1ng ¡rilpivirine ¡(TMC278 ¡LA) ¡

• Rilpivirine ¡is ¡widely ¡approved ¡as ¡part ¡of ¡combina1on ¡therapy ¡

(EDURANT, ¡COMPLERA) ¡for ¡oral ¡use ¡

• Injectable ¡nanosuspension ¡formula1on ¡(G001) ¡
• 300mg/mL, ¡sparingly ¡soluble ¡drug ¡substance ¡
• Aqueous ¡asep1c ¡product, ¡neutral ¡pH ¡
• Intramuscular ¡(buuock) ¡dosing, ¡every ¡8 ¡weeks ¡

4/7/14 ¡ Page ¡28 ¡

Lead ¡overall ¡ development ¡of ¡ TMC278 ¡LA ¡for ¡HIV ¡ PrEP, ¡including ¡ role ¡as ¡Regulatory ¡ Sponsor ¡ License ¡Holder/ ¡ Manufacturer ¡/ ¡ CMC ¡ par1cipa1on ¡ funded ¡by ¡ Phase ¡2 ¡trial ¡

Grant ¡

Project ¡partners ¡for ¡HPTN076 ¡

Overview ¡of ¡HPTN076 ¡study ¡

• Purpose: ¡To ¡evaluate ¡the ¡safety ¡and ¡acceptability ¡of ¡the ¡injectable ¡

product, ¡TMC278 ¡LA, ¡in ¡healthy, ¡HIV-­‑uninfected ¡women ¡

• Study ¡design: ¡mul1-­‑site, ¡blinded ¡randomized ¡trial ¡comparing ¡the ¡safety ¡of ¡

an ¡intramuscular ¡(IM) ¡injec1on ¡of ¡TMC278 ¡LA ¡to ¡a ¡placebo ¡ ¡ ¡

• Four ¡clinical ¡sites: ¡United ¡States ¡(New ¡York, ¡New ¡Jersey), ¡South ¡Africa ¡

(Cape ¡Town), ¡Zimbabwe ¡(Harare) ¡

• Study ¡popula,on: ¡132 ¡HIV-­‑uninfected ¡women, ¡ages ¡18-­‑45 ¡ ¡
• Treatment ¡regimen: ¡1200mg ¡administered ¡intramuscularly ¡once ¡every ¡

eight ¡weeks ¡over ¡a ¡44 ¡week ¡period, ¡with ¡a ¡six ¡month ¡follow-­‑up ¡period ¡

4/7/14 ¡ Page ¡30 ¡

License ¡and ¡early ¡development ¡agreement ¡

• PATH ¡and ¡Janssen ¡R&D ¡Ireland ¡– ¡licensing ¡agreement, ¡

September ¡2013 ¡

• Royalty-­‑free ¡rights ¡to ¡PATH ¡to ¡develop ¡rilpivirine ¡as ¡a ¡long-­‑

ac1ng ¡injectable ¡formula1on ¡for ¡PrEP ¡

4/7/14 ¡ Page ¡31 ¡

Advocacy ¡ ¡

• Inform ¡HIV ¡preven1on ¡community ¡about ¡the ¡ongoing ¡

injectable ¡PrEP ¡research ¡and ¡related ¡ac1vi1es ¡

• Collaborate ¡with ¡AVAC ¡to ¡align ¡our ¡work ¡ ¡
• Understand ¡na1onal-­‑level ¡history ¡with ¡the ¡introduc1on ¡of ¡

new ¡health ¡technologies ¡and ¡poten1al ¡policy ¡barriers ¡(i.e., ¡ policies, ¡ongoing ¡advocacy ¡work, ¡stakeholders, ¡partners) ¡ ¡

4/7/14 ¡ Page ¡32 ¡

THANK ¡YOU ¡

4/7/14 ¡ Page ¡33 ¡

Photo: ¡PATH/Gabe ¡Bienczycki ¡ ¡

DISCUSSION ¡

To ask a question: § Unmute your line by pressing *7 and ask it on the line (remute your line by pressing *6) § Enter it into the chat box in ReadyTalk § Email your question to avac@avac.org For more information and recordings of this webinar and previous installments in the series visit: www.avac.org/advocacy2014