Population Structure and Association Analysis 02-715 Advanced - PowerPoint PPT Presentation

Population Structure and Association Analysis 02-­‑715 ¡Advanced ¡Topics ¡in ¡Computa8onal ¡ Genomics ¡

Population Structure and Association Analysis • Popula8on ¡structure ¡in ¡data ¡causes ¡false ¡posi8ves ¡ – Samples ¡in ¡the ¡case ¡popula8on ¡are ¡usually ¡more ¡related ¡ – Any ¡SNPs ¡more ¡prevalent ¡in ¡the ¡case ¡popula8on ¡will ¡be ¡found ¡ significantly ¡associated ¡with ¡the ¡trait. ¡

Accounting for Population Structure in Association Analysis • Needs ¡to ¡account ¡for ¡popula8on ¡structure ¡in ¡associa8on ¡ mapping. ¡ • Careful ¡study ¡design ¡with ¡each ¡popula8on ¡represented ¡in ¡ case/control ¡groups ¡in ¡a ¡balanced ¡way. ¡ – Can ¡be ¡hard ¡to ¡control ¡ – The ¡effect ¡of ¡cryp8c ¡popula8on ¡structure ¡

Family-based Design vs. Population- based Design • Family-­‑based ¡studies ¡ – The ¡effect ¡of ¡popula8on ¡structure ¡can ¡be ¡controlled ¡by ¡the ¡use ¡of ¡ parents’ ¡genotypes. ¡ – In ¡prac8ce, ¡collec8ng ¡genotypes ¡from ¡mul8ple ¡individuals ¡in ¡a ¡family ¡ can ¡be ¡hard. ¡(e.g., ¡late-­‑onset ¡diseases) ¡ • Popula8on-­‑based ¡design ¡ – Data ¡collec8on ¡is ¡easier ¡for ¡a ¡large ¡number ¡of ¡unrelated ¡individuals ¡ than ¡a ¡large ¡number ¡of ¡families. ¡ – The ¡control ¡samples ¡can ¡be ¡reused ¡in ¡different ¡studies. ¡

Accounting for Population Structure in Association Analysis • Family-­‑based ¡method ¡ – Transmission ¡disequilibrium ¡test ¡(TDT) ¡ • Popula8on-­‑based ¡method ¡ – Genomic ¡control ¡(Devlin ¡& ¡Roeder, ¡Biometrics ¡1999) ¡ – Structured ¡associa8on ¡(Pritchard ¡et ¡al., ¡AJHG ¡2000) ¡ – EigenStrat: ¡principal ¡component ¡analysis ¡(Price ¡et ¡al., ¡Nature ¡Gene8cs ¡ 2006) ¡

Transmission Disequilibrium Test (TDT) • Genotype ¡affected ¡individuals ¡and ¡their ¡parents ¡(trio) ¡ Non-­‑transmi+ed ¡alleles ¡ Transmi+ed ¡alleles ¡ M ¡ m ¡ total ¡ M ¡ a ¡ b ¡ a+b ¡ m ¡ c ¡ d ¡ c+d ¡ Total ¡ a+c ¡ b+d ¡ 2N ¡ • Null ¡hypothesis: ¡(b/(b+c), ¡c/(b+c)) ¡is ¡compa8ble ¡with ¡(0.5, ¡0.5) ¡ • Test ¡sta8s8c ¡is ¡given ¡as ¡(b-­‑c) 2 /(b+c) ¡ • The ¡non-­‑transmi[ed ¡alleles ¡play ¡the ¡role ¡of ¡controls ¡

Genomic Control (GC) • Idea: ¡Use ¡the ¡SNPs ¡that ¡are ¡not ¡associated ¡with ¡the ¡trait ¡to ¡remove ¡ the ¡effect ¡of ¡popula8on ¡stra8fica8on ¡ • Genotype ¡data ¡consist ¡of ¡ – Candidate ¡genes ¡to ¡be ¡tested ¡ – L ¡supplementary ¡loci ¡(null ¡loci) ¡for ¡es8ma8ng ¡the ¡infla8on ¡factor ¡λ ¡ • GC ¡uses ¡the ¡infla8on ¡factor ¡λ ¡to ¡correct ¡the ¡associa8on ¡sta8s8c ¡of ¡ the ¡SNP ¡in ¡the ¡candidate ¡gene ¡ • Limita8on: ¡the ¡infla8on ¡factor ¡λ ¡is ¡assumed ¡to ¡be ¡the ¡same ¡across ¡ the ¡genome, ¡ignoring ¡popula8on ¡admixture ¡ Devlin ¡& ¡Roeder, ¡Biometrics ¡1999 ¡

STRAT: Structured Association (Pritchard et al., AJHG 2000) • Idea: ¡Within ¡each ¡subpopula8on, ¡an ¡associa8on ¡between ¡a ¡gene8c ¡ marker ¡and ¡the ¡trait ¡is ¡a ¡true ¡associa8on. ¡ • Two-­‑stage ¡method ¡ – Step ¡1: ¡Using ¡Structure ¡(Pritchard ¡et ¡al., ¡Gene8cs ¡2000) ¡and ¡unlinked ¡ gene8c ¡markers, ¡ ¡ • es8mate ¡the ¡popula8on ¡structure ¡ • assign ¡sampled ¡individuals ¡to ¡puta8ve ¡subpopula8ons ¡ – Step ¡2: ¡ ¡ • Test ¡for ¡associa8on ¡within ¡the ¡subpopula8ons ¡inferred ¡in ¡Step ¡1 ¡ • Limita8on ¡ ¡ – Running ¡Structure ¡is ¡computa8onally ¡demanding ¡ Pritchard ¡et ¡al., ¡AJHG ¡2000 ¡

STRAT: Step 2 • Given ¡ancestry ¡propor8ons ¡ q k (i) ¡for ¡popula8on ¡ k , ¡individual ¡ i ¡ es8mated ¡by ¡STRUCTURE ¡ • H 0 : ¡The ¡probability ¡model ¡for ¡genotypes ¡ c ’s ¡under ¡the ¡null ¡ hypothesis ¡of ¡no ¡associa8on ¡ • H 1 : ¡The ¡probability ¡model ¡for ¡genotypes ¡ c ’s ¡the ¡alterna8ve ¡ hypothesis ¡of ¡associa8on ¡

STRAT: Step 2 • Likelihood ¡ra8o ¡test: ¡ – Large ¡values ¡indicate ¡that ¡the ¡alterna8ve ¡hypothesis ¡explains ¡the ¡data ¡ be[er. ¡

Simulation Studies: No Admixture • Assume ¡two ¡discrete ¡popula8ons ¡ • Simulate ¡genotypes ¡of ¡150 ¡affected ¡and ¡150 ¡control ¡ individuals ¡at ¡100 ¡unlinked ¡loci ¡ – With ¡sample ¡size ¡N, ¡we ¡have ¡2N ¡chromosomes ¡ – Assume ¡two ¡popula8ons ¡have ¡split ¡0.05N ¡genera8ons ¡ago ¡without ¡ migra8on ¡ – Controls: ¡half ¡of ¡the ¡controls ¡came ¡from ¡each ¡of ¡the ¡two ¡ subpopula8ons ¡ – Affected ¡group: ¡100 ¡from ¡popula8on ¡1, ¡50 ¡from ¡popula8on ¡2 ¡ ¡

STRAT: Simulation Results • Rejec8on ¡rates ¡under ¡ the ¡null ¡hypothesis ¡of ¡ no ¡associa8on ¡ • p 1 ,p 2 : ¡allele ¡frequencies ¡ for ¡popula8ons ¡1 ¡and ¡2 ¡ at ¡the ¡given ¡locus ¡

Simulation Studies: With Admixture • Assume ¡two ¡discrete ¡popula8ons ¡ • Simulate ¡genotypes ¡of ¡500 ¡affected ¡and ¡500 ¡control ¡ individuals ¡at ¡150 ¡unlinked ¡microsatellite ¡loci ¡ – With ¡sample ¡size ¡N, ¡we ¡have ¡2N ¡chromosomes ¡ – Assume ¡two ¡popula8ons ¡have ¡split ¡0.15N ¡genera8ons ¡ago, ¡followed ¡by ¡ two ¡genera8ons ¡of ¡admixing ¡ – Controls: ¡random ¡draws ¡from ¡the ¡whole ¡popula8on ¡ – Affected ¡group: ¡random ¡draws ¡from ¡the ¡whole ¡popula8on ¡assuming ¡a ¡ disease ¡risk ¡mode ¡for ¡grand ¡parents ¡

Structure: Simulation Results • Learning ¡popula8on ¡structure ¡using ¡genotypes ¡from ¡two ¡ recently ¡admixed ¡popula8ons ¡ – Dashed ¡line ¡– ¡case ¡group ¡

STRAT: Simulation Results • Rejec8on ¡rates ¡under ¡ the ¡null ¡hypothesis ¡ • p 1 ,p 2 : ¡allele ¡frequencies ¡ for ¡popula8ons ¡1 ¡and ¡2 ¡ at ¡the ¡given ¡locus ¡

TDT vs. STRAT • TDT ¡ – Requires ¡genotyping ¡parents ¡of ¡the ¡affected ¡offspring ¡ • STRAT ¡ – Requires ¡genotypes ¡for ¡addi8onal ¡loci ¡to ¡infer ¡popula8on ¡structure ¡ with ¡ STRUCTURE ¡

EigenStrat • Structured ¡associa8on ¡approach ¡ • Step ¡1: ¡Run ¡PCA ¡on ¡genotype ¡data ¡to ¡infer ¡the ¡popula8on ¡ structure ¡ • Step ¡2: ¡Perform ¡associa8on ¡analysis ¡afer ¡correc8ng ¡for ¡the ¡ popula8on ¡effects ¡in ¡genotype/phenotype ¡data ¡ • Advantages: ¡low ¡computa8onal ¡cost ¡compared ¡to ¡STRAT ¡

EigenStrat: Structured Association with PCA • Step ¡1: ¡(Inferring ¡Ancestry) ¡PCA ¡is ¡applied ¡to ¡genotype ¡data ¡to ¡ infer ¡con8nuous ¡axes ¡of ¡gene8c ¡varia8on ¡ ¡ Price ¡et ¡al., ¡Nature ¡Gene8cs ¡2006 ¡

What are the new axes? Original ¡Variable ¡B ¡ PC ¡2 ¡ PC ¡1 ¡ Original ¡Variable ¡A ¡ • ¡Orthogonal ¡direc8ons ¡of ¡greatest ¡variance ¡in ¡data ¡ • ¡Projec8ons ¡along ¡PC1 ¡discriminate ¡the ¡data ¡most ¡along ¡any ¡one ¡axis ¡

EigenStrat: Structured Association with PCA • Step ¡2: ¡(Removing ¡Ancestry ¡Effects) ¡Genotype ¡at ¡a ¡candidate ¡ SNP ¡and ¡phenotype ¡are ¡con8nuously ¡adjusted ¡by ¡amounts ¡ a[ributable ¡to ¡ancestry ¡along ¡each ¡axis ¡ • Step ¡3: ¡(Associa8on ¡test) ¡

Simulation Procedure • Given ¡ F ST , ¡For ¡each ¡SNP ¡ – Draw ¡an ¡ancestral ¡popula8on ¡allele ¡frequency ¡ p ¡from ¡uniform ¡ distribu8on ¡[0.1 ¡0.9] ¡ – Allele ¡frequencies ¡for ¡popula8ons ¡1 ¡and ¡2, ¡ p 1 ¡and ¡ p 2 , ¡are ¡drawn ¡from ¡ Beta( p (1-­‑ F ST )/ F ST , ¡(1-­‑ p )(1-­‑ F ST )/ F ST ) ¡ – Draw ¡SNPs ¡using ¡popula8on ¡allele ¡frequencies ¡ p 1 ¡and ¡ p 2 ¡