Population Structure and Association Analysis 02-715 Advanced - - PowerPoint PPT Presentation

Population Structure and Association Analysis

02-­‑715 ¡Advanced ¡Topics ¡in ¡Computa8onal ¡ Genomics ¡

Population Structure and Association Analysis

• Popula8on ¡structure ¡in ¡data ¡causes ¡false ¡posi8ves ¡

– Samples ¡in ¡the ¡case ¡popula8on ¡are ¡usually ¡more ¡related ¡ – Any ¡SNPs ¡more ¡prevalent ¡in ¡the ¡case ¡popula8on ¡will ¡be ¡found ¡ significantly ¡associated ¡with ¡the ¡trait. ¡

Accounting for Population Structure in Association Analysis

• Needs ¡to ¡account ¡for ¡popula8on ¡structure ¡in ¡associa8on ¡
• mapping. ¡
• Careful ¡study ¡design ¡with ¡each ¡popula8on ¡represented ¡in ¡

case/control ¡groups ¡in ¡a ¡balanced ¡way. ¡

– Can ¡be ¡hard ¡to ¡control ¡ – The ¡effect ¡of ¡cryp8c ¡popula8on ¡structure ¡

Family-based Design vs. Population- based Design

• Family-­‑based ¡studies ¡

– The ¡effect ¡of ¡popula8on ¡structure ¡can ¡be ¡controlled ¡by ¡the ¡use ¡of ¡ parents’ ¡genotypes. ¡ – In ¡prac8ce, ¡collec8ng ¡genotypes ¡from ¡mul8ple ¡individuals ¡in ¡a ¡family ¡ can ¡be ¡hard. ¡(e.g., ¡late-­‑onset ¡diseases) ¡

• Popula8on-­‑based ¡design ¡

– Data ¡collec8on ¡is ¡easier ¡for ¡a ¡large ¡number ¡of ¡unrelated ¡individuals ¡ than ¡a ¡large ¡number ¡of ¡families. ¡ – The ¡control ¡samples ¡can ¡be ¡reused ¡in ¡different ¡studies. ¡

Accounting for Population Structure in Association Analysis

• Family-­‑based ¡method ¡

– Transmission ¡disequilibrium ¡test ¡(TDT) ¡

• Popula8on-­‑based ¡method ¡

– Genomic ¡control ¡(Devlin ¡& ¡Roeder, ¡Biometrics ¡1999) ¡ – Structured ¡associa8on ¡(Pritchard ¡et ¡al., ¡AJHG ¡2000) ¡ – EigenStrat: ¡principal ¡component ¡analysis ¡(Price ¡et ¡al., ¡Nature ¡Gene8cs ¡ 2006) ¡

Transmission Disequilibrium Test (TDT)

Non-­‑transmi+ed ¡alleles ¡ Transmi+ed ¡alleles ¡ M ¡ m ¡ total ¡ M ¡ a ¡ b ¡ a+b ¡ m ¡ c ¡ d ¡ c+d ¡ Total ¡ a+c ¡ b+d ¡ 2N ¡

• Genotype ¡affected ¡individuals ¡and ¡their ¡parents ¡(trio) ¡
• Null ¡hypothesis: ¡(b/(b+c), ¡c/(b+c)) ¡is ¡compa8ble ¡with ¡(0.5, ¡0.5) ¡
• Test ¡sta8s8c ¡is ¡given ¡as ¡(b-­‑c)2/(b+c) ¡
• The ¡non-­‑transmi[ed ¡alleles ¡play ¡the ¡role ¡of ¡controls ¡

Genomic Control (GC)

• Idea: ¡Use ¡the ¡SNPs ¡that ¡are ¡not ¡associated ¡with ¡the ¡trait ¡to ¡remove ¡

the ¡effect ¡of ¡popula8on ¡stra8fica8on ¡

• Genotype ¡data ¡consist ¡of ¡

– Candidate ¡genes ¡to ¡be ¡tested ¡ – L ¡supplementary ¡loci ¡(null ¡loci) ¡for ¡es8ma8ng ¡the ¡infla8on ¡factor ¡λ ¡

• GC ¡uses ¡the ¡infla8on ¡factor ¡λ ¡to ¡correct ¡the ¡associa8on ¡sta8s8c ¡of ¡

the ¡SNP ¡in ¡the ¡candidate ¡gene ¡

• Limita8on: ¡the ¡infla8on ¡factor ¡λ ¡is ¡assumed ¡to ¡be ¡the ¡same ¡across ¡

the ¡genome, ¡ignoring ¡popula8on ¡admixture ¡

Devlin ¡& ¡Roeder, ¡Biometrics ¡1999 ¡

STRAT: Structured Association

(Pritchard et al., AJHG 2000)

• Idea: ¡Within ¡each ¡subpopula8on, ¡an ¡associa8on ¡between ¡a ¡gene8c ¡

marker ¡and ¡the ¡trait ¡is ¡a ¡true ¡associa8on. ¡

• Two-­‑stage ¡method ¡

– Step ¡1: ¡Using ¡Structure ¡(Pritchard ¡et ¡al., ¡Gene8cs ¡2000) ¡and ¡unlinked ¡ gene8c ¡markers, ¡ ¡

• es8mate ¡the ¡popula8on ¡structure ¡
• assign ¡sampled ¡individuals ¡to ¡puta8ve ¡subpopula8ons ¡

– Step ¡2: ¡ ¡

• Test ¡for ¡associa8on ¡within ¡the ¡subpopula8ons ¡inferred ¡in ¡Step ¡1 ¡
• Limita8on ¡ ¡

– Running ¡Structure ¡is ¡computa8onally ¡demanding ¡

Pritchard ¡et ¡al., ¡AJHG ¡2000 ¡

STRAT: Step 2

• Given ¡ancestry ¡propor8ons ¡qk

(i) ¡for ¡popula8on ¡k, ¡individual ¡i ¡

es8mated ¡by ¡STRUCTURE ¡

• H0: ¡The ¡probability ¡model ¡for ¡genotypes ¡c’s ¡under ¡the ¡null ¡

hypothesis ¡of ¡no ¡associa8on ¡

• H1: ¡The ¡probability ¡model ¡for ¡genotypes ¡c’s ¡the ¡alterna8ve ¡

hypothesis ¡of ¡associa8on ¡

STRAT: Step 2

• Likelihood ¡ra8o ¡test: ¡

– Large ¡values ¡indicate ¡that ¡the ¡alterna8ve ¡hypothesis ¡explains ¡the ¡data ¡ be[er. ¡

Simulation Studies: No Admixture

• Assume ¡two ¡discrete ¡popula8ons ¡
• Simulate ¡genotypes ¡of ¡150 ¡affected ¡and ¡150 ¡control ¡

individuals ¡at ¡100 ¡unlinked ¡loci ¡

– With ¡sample ¡size ¡N, ¡we ¡have ¡2N ¡chromosomes ¡ – Assume ¡two ¡popula8ons ¡have ¡split ¡0.05N ¡genera8ons ¡ago ¡without ¡ migra8on ¡ – Controls: ¡half ¡of ¡the ¡controls ¡came ¡from ¡each ¡of ¡the ¡two ¡ subpopula8ons ¡ – Affected ¡group: ¡100 ¡from ¡popula8on ¡1, ¡50 ¡from ¡popula8on ¡2 ¡ ¡

STRAT: Simulation Results

• Rejec8on ¡rates ¡under ¡

the ¡null ¡hypothesis ¡of ¡ no ¡associa8on ¡

• p1,p2: ¡allele ¡frequencies ¡

for ¡popula8ons ¡1 ¡and ¡2 ¡ at ¡the ¡given ¡locus ¡

Simulation Studies: With Admixture

• Assume ¡two ¡discrete ¡popula8ons ¡
• Simulate ¡genotypes ¡of ¡500 ¡affected ¡and ¡500 ¡control ¡

individuals ¡at ¡150 ¡unlinked ¡microsatellite ¡loci ¡

– With ¡sample ¡size ¡N, ¡we ¡have ¡2N ¡chromosomes ¡ – Assume ¡two ¡popula8ons ¡have ¡split ¡0.15N ¡genera8ons ¡ago, ¡followed ¡by ¡ two ¡genera8ons ¡of ¡admixing ¡ – Controls: ¡random ¡draws ¡from ¡the ¡whole ¡popula8on ¡ – Affected ¡group: ¡random ¡draws ¡from ¡the ¡whole ¡popula8on ¡assuming ¡a ¡ disease ¡risk ¡mode ¡for ¡grand ¡parents ¡

Structure: Simulation Results

• Learning ¡popula8on ¡structure ¡using ¡genotypes ¡from ¡two ¡

recently ¡admixed ¡popula8ons ¡

– Dashed ¡line ¡– ¡case ¡group ¡

STRAT: Simulation Results

• Rejec8on ¡rates ¡under ¡

the ¡null ¡hypothesis ¡

• p1,p2: ¡allele ¡frequencies ¡

for ¡popula8ons ¡1 ¡and ¡2 ¡ at ¡the ¡given ¡locus ¡

TDT vs. STRAT

• TDT ¡

– Requires ¡genotyping ¡parents ¡of ¡the ¡affected ¡offspring ¡

• STRAT ¡

– Requires ¡genotypes ¡for ¡addi8onal ¡loci ¡to ¡infer ¡popula8on ¡structure ¡ with ¡STRUCTURE ¡

EigenStrat

• Structured ¡associa8on ¡approach ¡
• Step ¡1: ¡Run ¡PCA ¡on ¡genotype ¡data ¡to ¡infer ¡the ¡popula8on ¡

structure ¡

• Step ¡2: ¡Perform ¡associa8on ¡analysis ¡afer ¡correc8ng ¡for ¡the ¡

popula8on ¡effects ¡in ¡genotype/phenotype ¡data ¡

• Advantages: ¡low ¡computa8onal ¡cost ¡compared ¡to ¡STRAT ¡

EigenStrat: Structured Association with PCA

• Step ¡1: ¡(Inferring ¡Ancestry) ¡PCA ¡is ¡applied ¡to ¡genotype ¡data ¡to ¡

infer ¡con8nuous ¡axes ¡of ¡gene8c ¡varia8on ¡ ¡

Price ¡et ¡al., ¡Nature ¡Gene8cs ¡2006 ¡

What are the new axes?

Original ¡Variable ¡A ¡ PC ¡1 ¡ PC ¡2 ¡

• ¡Orthogonal ¡direc8ons ¡of ¡greatest ¡variance ¡in ¡data ¡
• ¡Projec8ons ¡along ¡PC1 ¡discriminate ¡the ¡data ¡most ¡along ¡any ¡one ¡axis ¡

Original ¡Variable ¡B ¡

EigenStrat: Structured Association with PCA

• Step ¡2: ¡(Removing ¡Ancestry ¡Effects) ¡Genotype ¡at ¡a ¡candidate ¡

SNP ¡and ¡phenotype ¡are ¡con8nuously ¡adjusted ¡by ¡amounts ¡ a[ributable ¡to ¡ancestry ¡along ¡each ¡axis ¡

• Step ¡3: ¡(Associa8on ¡test) ¡

Simulation Procedure

• Given ¡FST, ¡For ¡each ¡SNP ¡

– Draw ¡an ¡ancestral ¡popula8on ¡allele ¡frequency ¡p ¡from ¡uniform ¡ distribu8on ¡[0.1 ¡0.9] ¡ – Allele ¡frequencies ¡for ¡popula8ons ¡1 ¡and ¡2, ¡p1 ¡and ¡p2, ¡are ¡drawn ¡from ¡ Beta(p(1-­‑FST)/FST, ¡(1-­‑p)(1-­‑FST)/FST) ¡ – Draw ¡SNPs ¡using ¡popula8on ¡allele ¡frequencies ¡p1 ¡and ¡p2 ¡

Simulation Study

• Discrete ¡popula8ons ¡vs. ¡admixed ¡popula8ons ¡
• Moderate ¡vs. ¡extreme ¡ancestry ¡differences ¡in ¡the ¡ancestry ¡between ¡

cases/controls ¡

– Moderate: ¡control ¡(40% ¡popula8on ¡1, ¡60% ¡popula8on ¡2), ¡case ¡(60% ¡ popula8on ¡1, ¡40% ¡popula8on ¡2) ¡ – Extreme: ¡control ¡(0% ¡popula8on ¡1, ¡100% ¡popula8on ¡2), ¡case ¡(50% ¡ popula8on ¡1, ¡50% ¡popula8on ¡2) ¡

• Datasets ¡with ¡candidate ¡loci ¡selected ¡as ¡follows ¡

– Random ¡SNPs ¡(no ¡associa8ons) ¡ – Differen8ated ¡SNPs ¡(a ¡large ¡difference ¡in ¡allele ¡frequencies ¡between ¡ popula8ons, ¡but ¡no ¡associa8ons) ¡

• Allele ¡frequence ¡0.8 ¡for ¡popula8on ¡1, ¡0.2 ¡for ¡popula8on ¡2 ¡

– Causal ¡SNPs ¡

Simulation Results

Simulation Results

# ¡SNPs ¡required ¡ FST ¡ 20,000 ¡ 0.005 ¡ 50,000 ¡ 0.002 ¡ 100,000 ¡ 0.001 ¡

• To ¡correct ¡for ¡popula8on ¡stra8fica8on, ¡a ¡greater ¡number ¡of ¡

SNPs ¡are ¡required ¡for ¡less ¡differen8ated ¡popula8ons ¡

PCA for Population Structure Discovery

Gene8c ¡varia8on ¡between ¡northwest ¡and ¡southeast ¡Europe ¡ Gene8c ¡varia8on ¡between ¡two ¡southeast ¡ European ¡popula8ons ¡

European American Dataset

• 488 ¡European ¡Americans ¡genotyped ¡at ¡116,204 ¡SNPs ¡
• A ¡muta8on ¡in ¡LCT ¡gene ¡is ¡100% ¡associated ¡with ¡lactase ¡

persistence ¡phenotype ¡

– This ¡muta8on ¡was ¡not ¡included ¡in ¡this ¡dataset ¡ – Look ¡for ¡an ¡indirect ¡associa8on ¡between ¡a ¡nearby ¡SNP ¡rs3769005, ¡ which ¡is ¡in ¡90% ¡LD ¡with ¡the ¡LCT ¡muta8on ¡based ¡on ¡HapMap ¡data, ¡and ¡ the ¡phenotype ¡

• The ¡region ¡in ¡chromosome ¡2 ¡surrounding ¡LCT ¡gene ¡is ¡highly ¡

associated ¡with ¡the ¡phenotype ¡due ¡to ¡the ¡the ¡strong ¡selec8ve ¡ sweep ¡in ¡that ¡region. ¡

Association Results for SNPs Outside of Chromosome 2 (LCT gene)

Summary

• Genomic ¡Control ¡

– Cannot ¡handle ¡the ¡effect ¡of ¡admixed ¡popula8ons ¡

• STRAT: ¡structured ¡associa8on ¡with ¡STRUCTURE ¡

– Uses ¡a ¡genera8ve ¡model ¡that ¡explicitly ¡models ¡admixture ¡ – Computa8onally ¡demanding ¡

• EigenStrat ¡

– Does ¡not ¡provide ¡intui8on ¡behind ¡the ¡admixing ¡process ¡ – Significantly ¡low ¡computa8onal ¡cost ¡than ¡STRAT ¡