The ¡following ¡slides ¡are ¡provided ¡as ¡presented ¡by ¡the ¡author ¡during ¡the ¡ live ¡educa7onal ¡ac7vity ¡and ¡are ¡intended ¡for ¡reference ¡purposes ¡only. ¡ ¡ ¡ If ¡you ¡have ¡any ¡ques7ons, ¡please ¡contact ¡Imedex ¡via ¡email ¡at: ¡ cme@imedex.com ¡
The following slides are provided as presented by the author during - - PowerPoint PPT Presentation
The following slides are provided as presented by the author during - - PowerPoint PPT Presentation
The following slides are provided as presented by the author during the live educa7onal ac7vity and are intended for reference purposes only. If you have any ques7ons, please contact
WCGC ¡– ¡ESMO ¡GI ¡ ¡ Barcelona, ¡25 ¡June ¡2016 ¡
Thomas ¡Seufferlein ¡ Department ¡of ¡Internal ¡Medicine ¡I ¡ Ulm ¡University, ¡Ulm, ¡Germany ¡
Is ¡it ¡jusJfied ¡to ¡move ¡from ¡adjuvant ¡to ¡neo-‑ adjuvant ¡treatment? ¡-‑ ¡No ¡
Disclosures
- Honoraria: ¡Amgen, ¡Bayer, ¡Merck, ¡Sanofi, ¡Celgene ¡
- Advisory ¡boards: ¡Lilly, ¡Amgen, ¡Bayer, ¡Celgene ¡
- Research ¡Support: ¡Boehringer ¡Ingelheim, ¡Sanofi, ¡
Celgene ¡
Is it justified to move from adjuvant to neo- adjuvant treatment? - No
- SituaJon: ¡Surgery ¡in ¡
curaJve ¡intent ¡with ¡ adjuvant ¡treatment ¡ ¡
- Not: ¡ ¡
- Borderline ¡resectable ¡
tumors ¡ ¡
- Locally ¡advanced ¡
pancreaJc ¡cancer ¡
Adjuvant treatment is the standard after resection of PDAC – and the standard gets better
- CombinaJon ¡
chemotherapy ¡ improves ¡further ¡ the ¡outcome ¡in ¡ the ¡adjuvant ¡ seXng ¡
Combination chemotherapy improves
- utcome in the adjuvant setting
- N ¡= ¡385 ¡
- S1 ¡40-‑60 ¡mg ¡2x/d ¡for ¡4 ¡/ ¡6 ¡
weeks ¡
- HR ¡for ¡S1: ¡0.57 ¡
- 5-‑y-‑OS ¡rate: ¡ ¡
- S1: ¡
¡43.6% ¡
- Gem: ¡
¡24.2% ¡
- G3/4 ¡toxicity ¡in ¡favour ¡of ¡S1 ¡
The ¡Lancet, ¡June ¡2016 ¡
…and there is more to come:
- APACT: ¡Gemcitabine ¡plus ¡nab-‑paclitaxel ¡vs. ¡
gemcitabine ¡alone ¡
- NCT01526135/France: ¡ ¡FOLFIRINOX ¡vs. ¡
gemcitabine ¡
- NCT02355119/Italy: ¡
¡FOLFOXIRI ¡vs. ¡gemcitabine ¡
What are the problems that need to be addressed?
- Improve ¡outcome ¡in ¡poor ¡
grade ¡tumors ¡
- Improve ¡outcome ¡in ¡stage ¡III ¡
- Tackle ¡early ¡
(micro)metastases ¡
- Improve ¡the ¡rate ¡of ¡R0 ¡
resecJons ¡
- ESPAC4: ¡60% ¡R1 ¡
resecJons ¡(RCP ¡ definiJon) ¡
R-status and survival
- Adjuvant ¡
combinaJon ¡ chemotherapy ¡ may ¡perform ¡ less ¡well ¡in ¡ paJents ¡with ¡ posiJve ¡ resecJon ¡ margins ¡
Can neoadjuvant chemotherapy resolve these issues?
- Improve ¡outcome ¡in ¡poor ¡grade ¡tumors ¡
- Improve ¡outcome ¡in ¡stage ¡III ¡
- Tackle ¡early ¡(micro)metastases ¡
- Improve ¡the ¡rate ¡of ¡R0 ¡resecJons ¡
- Improve ¡overall ¡survival ¡
Does neoadjuvant therapy improve survival in PDAC? 3 meta-analyses
Andrulli ¡et ¡al ¡2012 ¡
- ProspecJve ¡studies ¡only ¡
- Gem-‑based ¡tx ¡±RT ¡
- Resectable ¡or ¡unresectable ¡
- Chemo-‑naïve ¡paJents ¡
Muru ¡Assifi ¡et ¡al ¡2011 ¡ Gillen ¡et ¡al ¡2010 ¡
- 20 ¡studies ¡
- 707 ¡paJents ¡
- Study ¡period: ¡1998-‑2008 ¡
- ProspecJve ¡Phase ¡2 ¡studies ¡
- nly ¡
- Gem-‑ ¡or ¡5-‑FU-‑based ¡tx ¡
- 14 ¡studies ¡
- 536 ¡paJents ¡
- Study ¡period: ¡1993-‑ ¡2010 ¡
- RetrospecJve ¡and ¡
- Neoadjuvant ¡therapy ¡
- 111 ¡studies ¡
- 4394 ¡paJents ¡
- Study ¡period: ¡1980-‑2009 ¡
Marginal ¡support ¡for ¡naCT ¡ in ¡resectable ¡pa4ents ¡ ¡ Poten&al ¡advantage ¡for ¡ NACT ¡only ¡in ¡a ¡minority ¡of ¡ unresectable ¡pa&ents ¡
Some ¡ac&vity ¡in ¡pa&ents ¡with ¡ borderline/unresectable ¡ pa&ents ¡– ¡1/3 ¡of ¡borderline ¡ converted ¡to ¡resectable ¡ Un4l ¡more ¡effec4ve ¡agents ¡ are ¡available, ¡only ¡pa4ents ¡ with ¡locally ¡advanced ¡disease ¡ are ¡likely ¡to ¡benefit ¡from ¡naCT ¡ For ¡ini4ally ¡resectable ¡ tumours, ¡resec4on ¡rates ¡and ¡ survival ¡are ¡comparable ¡with ¡ naCT ¡vs ¡upfront ¡surgery ¡+ ¡ adjuvant ¡CT ¡ 1/3 ¡of ¡unresectable ¡converted ¡ to ¡resectable ¡with ¡NACT, ¡with ¡ comparable ¡survival ¡to ¡ini&ally ¡ resectable ¡pa&ents ¡Can neoadjuvant therapy improve
- utcomes for resectable patients?
Status ¡a'er ¡neoadjuvant ¡therapy ¡ and ¡restaging ¡ Andrulli ¡et ¡al ¡ 2012 ¡ Muru ¡Assifi ¡ ¡ et ¡al ¡2011 ¡ Gillen ¡et ¡al ¡2010 ¡ Response ¡rates ¡ ¡ ¡ ¡Complete ¡response ¡ ¡ ¡ ¡Complete/parJal ¡response ¡ ¡ ¡ ¡ParJal ¡response ¡ ¡ ¡ ¡Stable ¡disease ¡ ¡ ¡ ¡Progressive ¡disease ¡ – ¡ 12% ¡ – ¡ 67% ¡ 15% ¡ 0.8% ¡ – ¡ 9.5% ¡ 73.9% ¡ 17.0% ¡ 3.6% ¡ – ¡ 30.6% ¡ 42.1% ¡ 20.9% ¡ Surgical ¡outcomes ¡ ¡ ¡ ¡Surgical ¡exploraJon ¡ ¡ ¡ ¡Surgical ¡resecJon ¡ ¡ ¡ ¡R0 ¡resecJon ¡rate ¡ 90% ¡ 82%* ¡ 89%† ¡ – ¡ 65.8% ¡ 85.1%† ¡ 88.1% ¡ 73.6% ¡ 82.1%† ¡ Survival ¡following ¡resec4on ¡ ¡ ¡ ¡Median ¡survival ¡ ¡ ¡ ¡1-‑year ¡ ¡ ¡ ¡2-‑year ¡ 30.6 ¡months ¡ 91.7% ¡ 67.2% ¡ 23 ¡months ¡ – ¡ – ¡ 23.3 ¡months ¡ 77.9% ¡ 47.4% ¡ Survival ¡without ¡resec4on ¡ ¡ ¡ ¡Median ¡ 9.2 ¡months ¡ – ¡ 8.4 ¡months ¡
12 ¡ *% ¡of ¡paJents ¡who ¡underwent ¡surgical ¡exploraJon ¡ †% ¡of ¡paJents ¡who ¡underwent ¡surgical ¡resecJon ¡Can newer chemotherapy regimens improve
- utcomes?
Gemcitabine plus nab-paclitaxel
13 ¡ Alvarez ¡et ¡al ¡BJC ¡2013 ¡ Barbour ¡et ¡al ¡ASCO ¡GI ¡2015 ¡ Mackenzie ¡et ¡al ¡ASCO ¡2013 ¡ No ¡of ¡paIents ¡ 16 ¡ 41 ¡ 25 ¡ PaIent ¡segment ¡ Resectable ¡/ ¡ ¡ borderline ¡resectable ¡ Resectable ¡ Resectable ¡ Treatment ¡ 2 ¡cycles ¡Nab ¡125 ¡+ ¡Gem ¡ 1000 ¡QW ¡3/4 ¡ ¡ 2 ¡cycles ¡Nab ¡125 ¡+ ¡Gem ¡1000 ¡ QW ¡3/4 ¡ 3 ¡cycles ¡Nab ¡125 ¡+ ¡Gem ¡1000 ¡ QW ¡3/4 ¡ ¡ ResecIon ¡rate ¡ 12/16 ¡(75%) ¡ 30/41 ¡(73%) ¡ 21/25 ¡(84%) ¡ R0 ¡resecIon ¡rate ¡ 11/12 ¡(92%) ¡ 15/30 ¡(50%; ¡1 ¡mm ¡margin) ¡ 25/30 ¡(83%; ¡0 ¡mm ¡margin) ¡ 20/21 ¡(95%) ¡ Survival ¡ NR ¡ NR ¡ 18 ¡pts ¡alive13-‑recurrence-‑ free ¡at ¡Ime ¡of ¡reporIng ¡ Toxicity ¡ NR ¡ Most ¡common ¡G ¡3/4 ¡AE: ¡ Neutrophil ¡count ¡↓ ¡51% ¡ Most ¡common ¡G ¡3/4 ¡AE: ¡ Neutropenia ¡64% ¡We are making progress in the adjuvant treatment of PDAC
Marsh ¡et ¡al., ¡ASCO ¡2016 ¡
We are making progress in the adjuvant treatment of PDAC
FOLFIRINOX ¡4 ¡cycles, ¡n ¡= ¡21: ¡ ¡ ¡ ORR: ¡ ¡ ¡ ¡20% ¡ R0 ¡resecJon ¡rate ¡ ¡94% ¡
but ¡only ¡17/21 ¡resected= ¡81% ¡ ¡Pathological ¡response: ¡ ¡59% ¡ Path ¡CR: ¡ ¡ ¡ ¡6% ¡ ¡ Liver ¡metastases ¡at ¡surgery: ¡ ¡15% ¡ ¡ mOS: ¡ ¡ ¡33.4 ¡mo ¡ ¡ Grade ¡3/4 ¡toxicity ¡pre-‑op: ¡50% ¡ Marsh ¡et ¡al., ¡ASCO ¡2016 ¡
We are making progress in the adjuvant treatment of PDAC
FOLFIRINOX ¡4 ¡cycles, ¡n ¡= ¡21: ¡ ¡ ¡ ORR: ¡ ¡ ¡ ¡20% ¡ R0 ¡resecJon ¡rate ¡ ¡94% ¡
but ¡only ¡17/21 ¡resected= ¡81% ¡ ¡Pathological ¡response: ¡ ¡59% ¡ Path ¡CR: ¡ ¡ ¡ ¡6% ¡ ¡ Liver ¡metastases ¡at ¡surgery: ¡ ¡15% ¡ ¡ mOS: ¡ ¡ ¡33.4 ¡mo ¡ ¡ Grade ¡3/4 ¡toxicity ¡pre-‑op: ¡50% ¡ Marsh ¡et ¡al., ¡ASCO ¡2016 ¡
Cross ¡trial ¡comparison ¡to ¡ESPAC4: ¡
- R0 ¡resecJon ¡rate ¡may ¡be ¡improved ¡ ¡
- No ¡randomized ¡trials ¡
- ClassificaJon ¡(RCP ¡vs. ¡UICC)! ¡
- Up ¡to ¡20% ¡progressive ¡disease ¡
- mOS ¡23-‑33 ¡months ¡(Phase ¡I/II ¡vs. ¡28.8 ¡mo ¡phase ¡III) ¡
Neoadjuvant treatment means we are loosing patients for (potentially curative) surgery
- Up ¡to ¡20% ¡of ¡paJents ¡have ¡progress ¡during ¡
neoadjuvant ¡treatment ¡that ¡prevents ¡surgery ¡
- ‑> ¡„window ¡of ¡
- pportunity“ ¡to ¡learn ¡
tumor ¡biology ¡ Miss ¡of ¡a ¡potenJal ¡ chance ¡of ¡cure? ¡ ¡
? ¡
- Not ¡only ¡local ¡progress ¡
- Also ¡distant ¡metastases ¡
What are the prerequisites for neoadjuvant treatment?
- Tumor ¡Jssue ¡
required ¡for ¡a ¡ definiJve ¡tumor ¡ diagnosis ¡
- Up ¡to ¡25% ¡of ¡cases: ¡
Not ¡sufficient ¡Jssue ¡ by ¡EUS ¡guided ¡ biopsy ¡
- neither ¡for ¡histology ¡
- nor ¡for ¡cytology ¡
¡
Hewis ¡et ¡al., ¡GI ¡Endosc ¡2012 ¡
- If ¡Jssue ¡is ¡the ¡issue: ¡In ¡up ¡to ¡35% ¡of ¡cases ¡no ¡Jssue ¡
can ¡be ¡obtained ¡to ¡make ¡an ¡appropriate ¡diagnosis ¡
- AlzternaJve ¡means ¡are ¡not ¡„ready ¡to ¡go“: ¡Example ¡
– ¡liquid ¡biopsies ¡
- R. ¡Salazar, ¡ASCO ¡2016 ¡
- If ¡Jssue ¡is ¡the ¡issue: ¡In ¡up ¡to ¡35% ¡of ¡cases ¡no ¡Jssue ¡
can ¡be ¡obtained ¡to ¡make ¡an ¡appropriate ¡diagnosis ¡
- AlzternaJve ¡means ¡are ¡not ¡„ready ¡to ¡go“: ¡Example ¡
– ¡liquid ¡biopsies ¡
- R. ¡Salazar, ¡ASCO ¡2016 ¡
AlternaJve ¡means ¡(liquid ¡biopsies) ¡ not ¡yet ¡fit ¡to ¡replace ¡Jssue ¡analysis ¡ in ¡diagnosing ¡PDAC ¡
Neoadjuvant treatment confers efficacy to some, toxicity to all patients
- Grade ¡3/4 ¡toxicity ¡higher ¡with ¡
neoadjuvant ¡vs ¡adjuvant ¡therapy ¡ (8.4%-‑22%)1,2 ¡
- Higher ¡morbidity ¡and ¡mortality ¡
rates ¡among ¡resected ¡paJents ¡ iniJally ¡considered ¡unresectable ¡
- More ¡intense ¡protocols ¡
(FOLFIRINOX) ¡will ¡have ¡higher ¡ toxicity ¡
- However, ¡toxicity ¡is ¡managable ¡
Morbidity ¡and ¡mortality ¡rates ¡in ¡paIents ¡ undergoing ¡resecIon ¡a'er ¡neoadjuvant ¡therapy ¡ Grade ¡3/4 ¡toxicity ¡associated ¡with ¡ neoadjuvant ¡therapy ¡
- 1. ¡Neoptolemos ¡et ¡al. ¡NEJM ¡2004;350:1200-‑10; ¡2. ¡Oesle ¡et ¡al. ¡JAMA ¡2007;297:267-‑77; ¡3. ¡Gillen ¡S, ¡et ¡al. ¡PLoS ¡Med2010;7:e1000267 ¡
Neoadjuvant/perioperative treatments: Uncertainties
- Which ¡regimen? ¡
- FOLFIRINOX? ¡
- Gemcitabine ¡plus ¡nab-‑
paclitaxel? ¡
- Others? ¡
- For ¡how ¡long? ¡
- 2,3,4 ¡cycles ¡before ¡surgery? ¡
- Or ¡more? ¡
- PostoperaJve ¡part ¡required? ¡
- Which ¡tumor ¡subtype ¡
benefits? ¡
- squamous ¡
- ADEK ¡
- progenitor ¡
- immunogenic ¡
P ¡Bailey ¡et ¡al. ¡Nature ¡1-‑6 ¡(2016) ¡ ¡
Neoadjuvant/perioperative treatments: Uncertainties
- Which ¡regimen? ¡
- FOLFIRINOX? ¡
- Gemcitabine ¡plus ¡nab-‑
paclitaxel? ¡
- Others? ¡
- For ¡how ¡long? ¡
- 2,3,4 ¡cycles ¡before ¡surgery? ¡
- Or ¡more? ¡
- PostoperaJve ¡part ¡required? ¡
- Which ¡tumor ¡subtype ¡
benefits? ¡
- squamous ¡
- ADEK ¡
- progenitor ¡
- immunogenic ¡
P ¡Bailey ¡et ¡al. ¡Nature ¡1-‑6 ¡(2016) ¡ ¡
- There ¡will ¡be ¡no ¡„one ¡size ¡fits ¡all“ ¡
- We ¡ ¡need ¡good, ¡randomized ¡trials ¡
Selected neoadjuvant trials of nab-paclitaxel + gemcitabine in patients with resectable pancreatic cancer
NCT ¡code ¡ N ¡ Phase ¡ PaIents ¡ Treatment/s ¡ Primary ¡outcome ¡ ResecIon ¡rate ¡ as ¡an ¡- utcome? ¡
- nly ¡Nab-‑P ¡+ ¡gem ¡
Selected neoadjuvant trials of FOLFIRINOX in patients with resectable pancreatic cancer
NCT ¡code ¡ N ¡ Phas e ¡ PaIents ¡ Treatment/s ¡ Primary ¡outcome ¡ ResecIon ¡rate ¡ as ¡an ¡- utcome? ¡
Is it justified to move from adjuvant to neo- adjuvant treatment? – Not yet
Neoadjuvant ¡treatment ¡with ¡modern ¡ chemotherapeuJc ¡combinaJon ¡ ¡
- May/will ¡confer ¡benefit ¡to ¡some ¡paJents ¡(but ¡not ¡to ¡all) ¡
- We ¡have ¡to ¡establish ¡
- The ¡best ¡tool ¡to ¡establish ¡diagnosis ¡(liquid ¡biopsies?) ¡
- The ¡opJmal ¡protocol ¡and ¡schedule ¡for ¡neoadjuvant ¡
treatment ¡(what, ¡how ¡much ¡and ¡for ¡how ¡long) ¡ ¡
- Pre ¡and ¡post ¡surgery ¡treatment? ¡
- The ¡opJmal ¡molecular ¡tumor ¡seXng ¡
- The ¡best ¡value/risk ¡raJo ¡ ¡for ¡our ¡paJents ¡