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The ¡following ¡slides ¡are ¡provided ¡as ¡presented ¡by ¡the ¡author ¡during ¡the ¡ live ¡educa7onal ¡ac7vity ¡and ¡are ¡intended ¡for ¡reference ¡purposes ¡only. ¡ ¡ ¡ If ¡you ¡have ¡any ¡ques7ons, ¡please ¡contact ¡Imedex ¡via ¡email ¡at: ¡ cme@imedex.com ¡

WCGC ¡– ¡ESMO ¡GI ¡ ¡ Barcelona, ¡25 ¡June ¡2016 ¡ Is ¡it ¡jusJfied ¡to ¡move ¡from ¡adjuvant ¡to ¡neo-­‑ adjuvant ¡treatment? ¡-­‑ ¡No ¡ Thomas ¡Seufferlein ¡ Department ¡of ¡Internal ¡Medicine ¡I ¡ Ulm ¡University, ¡Ulm, ¡Germany ¡

Disclosures • Honoraria: ¡Amgen, ¡Bayer, ¡Merck, ¡Sanofi, ¡Celgene ¡ • Advisory ¡boards: ¡Lilly, ¡Amgen, ¡Bayer, ¡Celgene ¡ • Research ¡Support: ¡Boehringer ¡Ingelheim, ¡Sanofi, ¡ Celgene ¡

Is it justified to move from adjuvant to neo- adjuvant treatment? - No • SituaJon: ¡Surgery ¡in ¡ curaJve ¡intent ¡with ¡ adjuvant ¡treatment ¡ ¡ • Not: ¡ ¡ • Borderline ¡resectable ¡ tumors ¡ ¡ • Locally ¡advanced ¡ pancreaJc ¡cancer ¡

Adjuvant treatment is the standard after resection of PDAC – and the standard gets better • CombinaJon ¡ chemotherapy ¡ improves ¡further ¡ the ¡outcome ¡in ¡ the ¡adjuvant ¡ seXng ¡

Combination chemotherapy improves outcome in the adjuvant setting Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting

• N ¡= ¡385 ¡ • S1 ¡40-­‑60 ¡mg ¡2x/d ¡for ¡4 ¡/ ¡6 ¡ weeks ¡ • HR ¡for ¡S1: ¡0.57 ¡ • 5-­‑y-­‑OS ¡rate: ¡ ¡ • S1: ¡ ¡43.6% ¡ • Gem: ¡ ¡24.2% ¡ • G3/4 ¡toxicity ¡in ¡favour ¡of ¡S1 ¡ The ¡Lancet, ¡June ¡2016 ¡

… and there is more to come: • APACT: ¡Gemcitabine ¡plus ¡nab-­‑paclitaxel ¡vs. ¡ gemcitabine ¡alone ¡ • NCT01526135/France: ¡ ¡FOLFIRINOX ¡vs. ¡ gemcitabine ¡ • NCT02355119/Italy: ¡ ¡FOLFOXIRI ¡vs. ¡gemcitabine ¡

What are the problems that need to be addressed? • Improve ¡outcome ¡in ¡poor ¡ grade ¡tumors ¡ • Improve ¡outcome ¡in ¡stage ¡III ¡ • Tackle ¡early ¡ (micro)metastases ¡ • Improve ¡the ¡rate ¡of ¡R0 ¡ resecJons ¡ • ESPAC4: ¡60% ¡R1 ¡ resecJons ¡(RCP ¡ definiJon) ¡ Neoptolemos, ASCO 2016

R-status and survival • Adjuvant ¡ combinaJon ¡ chemotherapy ¡ may ¡perform ¡ less ¡well ¡in ¡ paJents ¡with ¡ posiJve ¡ resecJon ¡ margins ¡

Can neoadjuvant chemotherapy resolve these issues? • Improve ¡outcome ¡in ¡poor ¡grade ¡tumors ¡ • Improve ¡outcome ¡in ¡stage ¡III ¡ • Tackle ¡early ¡(micro)metastases ¡ • Improve ¡the ¡rate ¡of ¡R0 ¡resecJons ¡ • Improve ¡overall ¡survival ¡

Does neoadjuvant therapy improve survival in PDAC? 3 meta-analyses Andrulli ¡et ¡al ¡2012 ¡ Muru ¡Assifi ¡et ¡al ¡2011 ¡ Gillen ¡et ¡al ¡2010 ¡ • • • ProspecJve ¡studies ¡only ¡ ProspecJve ¡Phase ¡2 ¡studies ¡ RetrospecJve ¡and ¡ • Gem-­‑based ¡tx ¡±RT ¡ only ¡ prospecJve ¡studies ¡ • • • Resectable ¡or ¡unresectable ¡ Gem-­‑ ¡or ¡5-­‑FU-­‑based ¡tx ¡ Neoadjuvant ¡therapy ¡ PDAC ¡ consisJng ¡of ¡RT, ¡RT-­‑CT ¡or ¡CT ¡ ¡ • Chemo-­‑naïve ¡paJents ¡ • • • 20 ¡studies ¡ 14 ¡studies ¡ 111 ¡studies ¡ • • • 707 ¡paJents ¡ 536 ¡paJents ¡ 4394 ¡paJents ¡ • • • Study ¡period: ¡1998-­‑2008 ¡ Study ¡period: ¡1993-­‑ ¡2010 ¡ Study ¡period: ¡1980-­‑2009 ¡ For ¡ini4ally ¡resectable ¡ Some ¡ac&vity ¡in ¡pa&ents ¡with ¡ tumours, ¡resec4on ¡rates ¡and ¡ borderline/unresectable ¡ Marginal ¡support ¡for ¡naCT ¡ survival ¡are ¡comparable ¡with ¡ pa&ents ¡– ¡1/3 ¡of ¡borderline ¡ in ¡resectable ¡pa4ents ¡ ¡ naCT ¡vs ¡upfront ¡surgery ¡+ ¡ converted ¡to ¡resectable ¡ adjuvant ¡CT ¡ Poten&al ¡advantage ¡for ¡ Un4l ¡more ¡effec4ve ¡agents ¡ 1/3 ¡of ¡unresectable ¡converted ¡ NACT ¡only ¡in ¡a ¡minority ¡of ¡ are ¡available, ¡only ¡pa4ents ¡ to ¡resectable ¡with ¡NACT, ¡with ¡ unresectable ¡pa&ents ¡ with ¡locally ¡advanced ¡disease ¡ comparable ¡survival ¡to ¡ini&ally ¡ are ¡likely ¡to ¡benefit ¡from ¡naCT ¡ resectable ¡pa&ents ¡

Can neoadjuvant therapy improve outcomes for resectable patients? Status ¡a'er ¡neoadjuvant ¡therapy ¡ Andrulli ¡et ¡al ¡ Muru ¡Assifi ¡ ¡ Gillen ¡et ¡al ¡2010 ¡ and ¡restaging ¡ 2012 ¡ et ¡al ¡2011 ¡ Response ¡rates ¡ ¡ ¡ ¡Complete ¡response ¡ – ¡ 0.8% ¡ 3.6% ¡ ¡ ¡ ¡Complete/parJal ¡response ¡ 12% ¡ – ¡ – ¡ ¡ ¡ ¡ParJal ¡response ¡ – ¡ 9.5% ¡ 30.6% ¡ ¡ ¡ ¡Stable ¡disease ¡ 67% ¡ 73.9% ¡ 42.1% ¡ ¡ ¡ ¡Progressive ¡disease ¡ 15% ¡ 17.0% ¡ 20.9% ¡ Surgical ¡outcomes ¡ ¡ ¡ ¡Surgical ¡exploraJon ¡ 90% ¡ – ¡ 88.1% ¡ ¡ ¡ ¡Surgical ¡resecJon ¡ 82%* ¡ 65.8% ¡ 73.6% ¡ 89% † ¡ 85.1% † ¡ 82.1% † ¡ ¡ ¡ ¡R0 ¡resecJon ¡rate ¡ Survival ¡following ¡resec4on ¡ ¡ ¡ ¡Median ¡survival ¡ 30.6 ¡months ¡ 23 ¡months ¡ 23.3 ¡months ¡ ¡ ¡ ¡1-­‑year ¡ 91.7% ¡ – ¡ 77.9% ¡ ¡ ¡ ¡2-­‑year ¡ 67.2% ¡ – ¡ 47.4% ¡ Survival ¡without ¡resec4on ¡ ¡ ¡ ¡Median ¡ 9.2 ¡months ¡ – ¡ 8.4 ¡months ¡ *% ¡of ¡paJents ¡who ¡underwent ¡surgical ¡exploraJon ¡ † % ¡of ¡paJents ¡who ¡underwent ¡surgical ¡resecJon ¡ 12 ¡

Can newer chemotherapy regimens improve outcomes? Gemcitabine plus nab-paclitaxel Alvarez ¡et ¡al ¡BJC ¡2013 ¡ Barbour ¡et ¡al ¡ASCO ¡GI ¡2015 ¡ Mackenzie ¡et ¡al ¡ASCO ¡2013 ¡ No ¡of ¡paIents ¡ 16 ¡ 41 ¡ 25 ¡ PaIent ¡segment ¡ Resectable ¡/ ¡ ¡ Resectable ¡ Resectable ¡ borderline ¡resectable ¡ Treatment ¡ 2 ¡cycles ¡Nab ¡125 ¡+ ¡Gem ¡ 2 ¡cycles ¡Nab ¡125 ¡+ ¡Gem ¡1000 ¡ 3 ¡cycles ¡Nab ¡125 ¡+ ¡Gem ¡1000 ¡ 1000 ¡QW ¡3/4 ¡ ¡ QW ¡3/4 ¡ QW ¡3/4 ¡ ¡ ResecIon ¡rate ¡ 12/16 ¡(75%) ¡ 30/41 ¡(73%) ¡ 21/25 ¡(84%) ¡ R0 ¡resecIon ¡rate ¡ 11/12 ¡(92%) ¡ 15/30 ¡(50%; ¡1 ¡mm ¡margin) ¡ 20/21 ¡(95%) ¡ 25/30 ¡(83%; ¡0 ¡mm ¡margin) ¡ Survival ¡ NR ¡ NR ¡ 18 ¡pts ¡alive13-­‑recurrence-­‑ free ¡at ¡Ime ¡of ¡reporIng ¡ Toxicity ¡ NR ¡ Most ¡common ¡G ¡3/4 ¡AE: ¡ Most ¡common ¡G ¡3/4 ¡AE: ¡ Neutrophil ¡count ¡↓ ¡51% ¡ Neutropenia ¡64% ¡ 13 ¡

We are making progress in the adjuvant treatment of PDAC Marsh ¡et ¡al., ¡ASCO ¡2016 ¡

We are making progress in the adjuvant treatment of PDAC FOLFIRINOX ¡4 ¡cycles, ¡n ¡= ¡21: ¡ ¡ ¡ ORR: ¡ ¡ ¡ ¡20% ¡ R0 ¡resecJon ¡rate ¡ ¡94% ¡ but ¡only ¡17/21 ¡resected= ¡81% ¡ ¡ Pathological ¡response: ¡ ¡59% ¡ Path ¡CR: ¡ ¡ ¡ ¡6% ¡ ¡ Liver ¡metastases ¡at ¡surgery: ¡ ¡15% ¡ ¡ mOS: ¡ ¡ ¡33.4 ¡mo ¡ ¡ Grade ¡3/4 ¡toxicity ¡pre-­‑op: ¡50% ¡ Marsh ¡et ¡al., ¡ASCO ¡2016 ¡

We are making progress in the adjuvant treatment of PDAC FOLFIRINOX ¡4 ¡cycles, ¡n ¡= ¡21: ¡ ¡ ¡ ORR: ¡ ¡ ¡ ¡20% ¡ R0 ¡resecJon ¡rate ¡ ¡94% ¡ but ¡only ¡17/21 ¡resected= ¡81% ¡ Cross ¡trial ¡comparison ¡to ¡ESPAC4: ¡ ¡ Pathological ¡response: ¡ ¡59% ¡ • R0 ¡resecJon ¡rate ¡may ¡be ¡improved ¡ ¡ Path ¡CR: ¡ ¡ ¡ ¡6% ¡ ¡ • No ¡randomized ¡trials ¡ Liver ¡metastases ¡at ¡surgery: ¡ ¡15% ¡ • ClassificaJon ¡(RCP ¡vs. ¡UICC)! ¡ ¡ mOS: ¡ ¡ ¡33.4 ¡mo ¡ • Up ¡to ¡20% ¡progressive ¡disease ¡ ¡ • mOS ¡23-­‑33 ¡months ¡(Phase ¡I/II ¡vs. ¡28.8 ¡mo ¡phase ¡III) ¡ Grade ¡3/4 ¡toxicity ¡pre-­‑op: ¡50% ¡ Marsh ¡et ¡al., ¡ASCO ¡2016 ¡

Neoadjuvant treatment means we are loosing patients for (potentially curative) surgery • Up ¡to ¡20% ¡of ¡paJents ¡have ¡progress ¡during ¡ neoadjuvant ¡treatment ¡that ¡prevents ¡surgery ¡ -­‑> ¡„window ¡of ¡ Miss ¡of ¡a ¡potenJal ¡ opportunity“ ¡to ¡learn ¡ chance ¡of ¡cure? ¡ tumor ¡biology ¡ ¡ ? ¡ • Not ¡only ¡local ¡progress ¡ • Also ¡distant ¡metastases ¡

What are the prerequisites for neoadjuvant treatment? • Tumor ¡Jssue ¡ required ¡for ¡a ¡ definiJve ¡tumor ¡ diagnosis ¡ • Up ¡to ¡25% ¡of ¡cases: ¡ Not ¡sufficient ¡Jssue ¡ by ¡EUS ¡guided ¡ biopsy ¡ • neither ¡for ¡histology ¡ • nor ¡for ¡cytology ¡ ¡ Hewis ¡et ¡al., ¡GI ¡Endosc ¡2012 ¡

• If ¡Jssue ¡is ¡the ¡issue: ¡In ¡up ¡to ¡35% ¡of ¡cases ¡no ¡Jssue ¡ can ¡be ¡obtained ¡to ¡make ¡an ¡appropriate ¡diagnosis ¡ • AlzternaJve ¡means ¡are ¡not ¡„ready ¡to ¡go“: ¡Example ¡ – ¡liquid ¡biopsies ¡ R. ¡Salazar, ¡ASCO ¡2016 ¡