Prof. Dr. Esin AKI-YALIN Ankara niversitesi Eczaclk Fakltesi - - PowerPoint PPT Presentation

• Prof. Dr. Esin AKI-YALÇIN

Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

 5000 in üzerinde ilaç etken maddesi var.  20000 in üzerinde farmasötik ürün var.

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

ABD de Yaşam süresinin uzaması

2010 Kadınlarda 81.5

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

Yeni İlaçlar Yaşam Süresini Uzatır

• Yaşam süresinin uzaması %40 yeni ilaçlara bağlı

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

Bir İlacın Piyasaya Sürülmesi:

1989 10.000 bileşikten birisi 12-16 yıl 1999 5.000 bileşik 12-16 yıl Günümüzde: 4.000 bileşik 8-10 yıl Maliyet 500 bilyon $ MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

• FDA 2005 yılında 28 ilaç onayı verdi
• 1995-2005 arası 10 yıllık bir süreçte 160

dan fazla öksüz ilaç onay almıştır.

• Prof. Dr. Esin AKI

ÖZGÜN BİR İLACIN PİYASADA YER ALMASI İÇİN YÜRÜTÜLEN ÇALIŞMALAR

KLİNİK ÇALIŞMALAR RUHSATLANDIRMA

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

İLAÇ TASARIMI & PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR

İlaç Keşfi

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

Bilgisayar destekli İlaç Tasarımı (CADD)

Aşamalara Göre Molekül Başarı Oranları

İLAÇLARIN PAZARA ULAŞMA ORANI (KLASİK TANIM)

5.000 – 10.000 İlaç Tasarım Çalışmaları 250 Pre-Klinik Faz 5 Klinik Faz 1 Pazara Sunulabilen

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

Bilgisayar destekli İlaç Tasarımı (CADD)

İLAÇ TASARIMI & PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR

In Vitro, In Vivo Aktivite ADME/Tox. ÖNDER MOLEKÜL Sentez

CADDs

Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

ŞANSESERİ ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA BİYOLOJİK ETKİ TARAMA KİMYASAL ÇEŞİTLEME KİMYASAL ÇEŞİTLEME

MEKANİSTİK TASARIM MEKANİSTİK TASARIM

Hastalık Etmenin Moleküler Düzeyde Saptanması Tanımı

Efektör Hedef Tanımı Tanımı Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi

YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ

Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

 İlaçlar bazen şanseseri ya da sezgi yardımı ile bulunabilir  Raslantı sonucu bulunan ilaçlara Sülfonilüre grubu ilaçlar örnek  İlaçlar daha sık olarak organize araştırmalar sonucu bulunmaktadır  Bilgisayar teknolojisi geliştikçe ilaç tasarım yöntemleri de paralel şekilde gelişme göstermektedir.

ŞANSESERİ İLAÇ KEŞFİ

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

ŞANSESERİ ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA BİYOLOJİK ETKİ TARAMA KİMYASAL ÇEŞİTLEME KİMYASAL ÇEŞİTLEME

MEKANİSTİK TASARIM MEKANİSTİK TASARIM

Hastalık Etmenin Moleküler Düzeyde Saptanması Tanımı

Efektör Hedef Tanımı Tanımı Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi

YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ

Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

 Daha çok geçmişte uygulanan bu yöntemde istenen etki için fazla sayıda bileşik taranır.  Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemi olarak görülmektedir.  Bu yöntemde hedefin yapısı ve hastalığın mekanizması aydınlatılamaz.  Çok fazla zaman, emek ve masraf kaybına neden olur.

YENİ İLAÇLAR İÇİN BİYOLOJİK ETKİ TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

High-throughput Screening (HTS)

 İnvitro olarak çok sayıda bileşiğin etkisi test edilir  Robotlar bir çok bileşiği birarada eş zamanlı olarak analizleyebilir  Bir günde 100,000 bileşik test edilebilir

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

ŞANSESERİ ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA BİYOLOJİK ETKİ TARAMA KİMYASAL ÇEŞİTLEME KİMYASAL ÇEŞİTLEME

MEKANİSTİK TASARIM MEKANİSTİK TASARIM

Hastalık Etmenin Moleküler Düzeyde Saptanması Tanımı

Efektör Hedef Tanımı Tanımı Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi

YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ

Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

Etkisi bilinen bir ilaç etken maddesi üzerinde etki değişikliklerini gözlemek amacıyla grup ya da atomlar üzerinde modifikasyonlar yapmak KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

 Bu yöntemin uygulanabilmesi için, yapısı bilinen aktif bir bileşiğin var

• lması gerekir.

 Doğal veya sentetik yoldan hareketle yapısı belirlenmiş bir aktif bileşik ele geçmiş ise, kimyasal yapı üzerinde birtakım modifikasyonları oluşturarak, etki potensini arttırmanın veya yan etkileri azaltmanın genellikle mümkün

• labileceği görülmüştür.

Ör: ikinci ve üçüncü kuşak sefalosporin türü antibiyotikler.

 İzosterik gruplar kullanılır türdeş (analog) veya benzeş (homolog) türevler  Fizikokimyasal özellikleri farklı gruplar kullanılır.  Deneme-yanılma yöntemi. Sistematik olarak çalışılır ya da CADD ile birlikte kullanılırsa yararlı olabilir.

KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

ŞANSESERİ ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA BİYOLOJİK ETKİ TARAMA KİMYASAL ÇEŞİTLEME KİMYASAL ÇEŞİTLEME

MEKANİSTİK TASARIM MEKANİSTİK TASARIM

Hastalık Etmenin Moleküler Düzeyde Saptanması Tanımı

Efektör Hedef Tanımı Tanımı Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi

YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ

Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

 Biyolojik yolak bilinmeli  Tüm çalışmalar moleküler düzeyde gerçekleştirilir  Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemidir

MEKANİZMAYA DAYALI İLAÇ TASARIMI

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI (CADD) ZAMAN EMEK PARA

KAZANÇ

Bilgisayar ve İnformasyon Teknolojileri RASYONEL İLAÇ ETKEN MADDESİ TASARIMI

CADD’ in YER ALDIĞI ÇALIŞMALAR

İLAÇ TASARIMI & PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR KLİNİK ÇALIŞMALAR RUHSATLANDIRMA

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

• EFEKTÖRE DAYALI İLAÇ TASARIMI

Efektörden hareket edilir

Efektörün yapısı bilinir

• HEDEFE DAYALI İLAÇ TASARIMI

Hedeften hareket edilir

Hedefin yapısı bilinir

İLAÇ ETKEN MADDESİ TASARIM YÖNTEMLERİ

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

HEDEF

RESEPTÖRLER ENZİMLER NÜKLEİK ASİTLER

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

Anahtar-Kilit Örneği

Anahtar- Kilit Örneği

3D-QSAR HipHop HipHop DOKİNG CoMSIA CoMSIA CoMFA CoMFA Farmakofor Analizleri

İlaç Tasarımı Çalışmaları (Moleküler Modelleme)

HEDEF TABANLI İLAÇ TASARIMI EFEKTÖR TABANLI İLAÇ TASARIM ÇALIŞMALARI

HipoGen

CDOCKER CDOCKER AUTODOCK AUTODOCK

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

GELENEKSEL (2D) QSAR, QSPR

Fizikokimyasal Parametreler

Sterik Hidrofobik Elektronik İndikatör yarametreler

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

log 1/C = h (x)h + e (x)e + s (x)s + c h (x)h

HİDROFOBİK (LİPOFİLİK) ÖZELLİKLER

e (x)e

ELEKTRONİK ÖZELLİKLER

s (x)s

STERİK ÖZELLİKLER

c

KORELASYON SABİTESİ

log 1/C

KİMYASAL BİLEŞİĞİN [C = MOLAR KONSANTRASYON ŞEKLİNDE AKTİVİTE GÖSTEREN] BİYOLOJİK ETKİ TERS LOGARİTMA DEĞERLERİ.

> İLK KEZ 1970’TE BİLGİSAYARDA MOLEKÜLÜN ROTASYONU GÖRÜNTÜLENMİŞTİR > MOLEKÜLER MODELLEMENİN GELİŞMESİ NÜKLEER FİZİKTEKİ GELİŞMELER İLE PARALEL OLMUŞTUR ör: KRİSTALOGRAFİ, NMR vb. > 3-BOYUTLU ÇALIŞMA BİLEŞİKLERİN UZAYDAKİ TÜM ÖZELLİKLERİNİN TANIMLANMASIDIR MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

BİLGİSAYAR ORTAMINDA 3D YAPININ OLUŞTURULMASI

1) X-IŞINLARI KRİSTALOGRAFİSİ ARACILIĞI İLE OLUŞTURULAN VERİ BANKALARI (DATABASE) 2) FRAGMAN VERİLERİ 3) TASLAK ÇİZMEK MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

MOLEKÜLLERİN DAYANIKLI OLDUĞU EN DÜŞÜK ENERJİLİ KONFORMASYONU BULUNUR

 MOLEKÜLER MEKANİK YÖNTEMİ KULLANILIR Moleküler geometri ve enerjiler hesaplanır MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

Etot = Estr + Ebend + Etors + Evdw + Eelec + …

Etot

= Molekülün total enerjisi, Estr = Bağ gerilim enerjisi, Ebend = Bağ eğilimi enerjisi,

Etors

= Torsiyon enerjisi, Evdw = Van der Waals enerjisi, Eelec = Elektrostatik enerji

PRATİK > X-ışınları kristalografisi ile konformasyon analizleri gerçekleştirilir AKTİF KONFORMASYON GENELLİKLE EN DÜŞÜK ENERJİLİ KONFORMASYONLARDAN BİRİSİDİR > NMR TEKNİKLERİ İLE SADECE BİR KAÇ KONFORMERİN YAPISI SAPTANABİLİR. > TEORİK HESAPLAMALARLA TÜM KONFORMER HESAPLARI YAPILABİLMEKTEDİR. Bu yöntemde potensiyel enerji Hooke Kanunu na göre hesaplanır. MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

Sentezlediğimiz Bileşiklere ait Kristalografik Analiz Sonuçları

ORTEP drawing for molecules 1-4.

MAGUM Kurs 2013

• Prof. Dr. Esin AKI

Teşekkürler

esinaki@ankara.edu.tr esinaki@ankara.edu.tr esinaki@ankara.edu.tr