Popula'on Structure and Disease- Associa'ons 02-223 How to - PowerPoint PPT Presentation

Popula'on ¡Structure ¡and ¡Disease-­‑ Associa'ons ¡ 02-­‑223 ¡How ¡to ¡Analyze ¡Your ¡Own ¡Genome ¡ Fall ¡2013 ¡

Popula'on ¡Structure ¡and ¡Genome-­‑wide ¡ Associa'on ¡Analysis ¡ • The ¡muta;on ¡that ¡gives ¡the ¡lactose ¡persistence ¡phenotype ¡is ¡ more ¡common ¡in ¡Caucasian ¡popula;on ¡than ¡in ¡Asian ¡ popula;on ¡ • The ¡allele ¡for ¡blonde ¡hair ¡color ¡is ¡also ¡more ¡common ¡in ¡ Caucasian ¡popula;on ¡than ¡in ¡Asian ¡popula;on ¡

Popula'on ¡Structure ¡and ¡Genome-­‑wide ¡ Associa'on ¡Analysis ¡ • Popula;on ¡structure ¡in ¡data ¡causes ¡false ¡posi;ves ¡in ¡GWAS ¡ – If ¡samples ¡in ¡the ¡case ¡group ¡are ¡more ¡related ¡(come ¡from ¡the ¡same ¡ popula;on ¡group), ¡any ¡SNPs ¡more ¡prevalent ¡in ¡the ¡case ¡popula;on ¡ will ¡be ¡found ¡significantly ¡associated ¡with ¡the ¡trait. ¡

Popula'on ¡Structure ¡and ¡Genome-­‑wide ¡ Associa'on ¡Analysis ¡ • What ¡if ¡we ¡perform ¡GWAS ¡within ¡each ¡popula;on ¡groups. ¡ Half ¡of ¡the ¡ Half ¡of ¡the ¡ people ¡have ¡ people ¡have ¡ “AA” ¡in ¡both ¡ “aa” ¡in ¡both ¡ case ¡and ¡ case ¡and ¡ control ¡groups ¡ control ¡groups ¡

Accoun'ng ¡for ¡Popula'on ¡Structure ¡in ¡ Associa'on ¡Analysis ¡ • Needs ¡to ¡account ¡for ¡popula;on ¡structure ¡in ¡associa;on ¡ mapping ¡ • During ¡the ¡data ¡collec;on ¡process, ¡one ¡needs ¡to ¡design ¡the ¡ study ¡such ¡that ¡each ¡popula;on ¡is ¡represented ¡in ¡case/control ¡ groups ¡in ¡a ¡balanced ¡way ¡ – In ¡prac;ce, ¡this ¡can ¡be ¡hard ¡to ¡control ¡ – The ¡effect ¡of ¡cryp;c ¡popula;on ¡structure ¡

Genomic ¡Control ¡(GC) ¡ • Idea: ¡Use ¡the ¡SNPs ¡that ¡are ¡not ¡associated ¡with ¡the ¡trait ¡to ¡remove ¡ the ¡effect ¡of ¡popula;on ¡stra;fica;on ¡ • Genotype ¡data ¡consist ¡of ¡ – Candidate ¡genes ¡to ¡be ¡tested ¡for ¡associa;ons ¡ – L ¡supplementary ¡loci ¡(null ¡loci) ¡for ¡es;ma;ng ¡the ¡infla;on ¡factor ¡λ ¡ • GC ¡uses ¡the ¡infla;on ¡factor ¡λ ¡to ¡correct ¡the ¡associa;on ¡sta;s;c ¡of ¡ the ¡SNP ¡in ¡the ¡candidate ¡gene ¡ • Limita;on: ¡the ¡infla;on ¡factor ¡λ ¡is ¡assumed ¡to ¡be ¡the ¡same ¡across ¡ the ¡genome, ¡ignoring ¡popula;on ¡admixture ¡ Devlin ¡& ¡Roeder, ¡Biometrics ¡1999 ¡

Genomic ¡Control ¡(GC) ¡ P-­‑value ¡ threshold ¡ a_er ¡GC ¡ correc;on ¡ P-­‑value ¡ threshold ¡before ¡ GC ¡correc;on ¡

Structured ¡Associa'on ¡ ¡ • Idea: ¡Within ¡each ¡subpopula;on, ¡an ¡associa;on ¡between ¡a ¡ gene;c ¡marker ¡and ¡the ¡trait ¡is ¡a ¡true ¡associa;on. ¡ • Two-­‑stage ¡method ¡ – Step ¡1: ¡ • es;mate ¡the ¡popula;on ¡structure ¡by ¡applying ¡clustering ¡ algorithms ¡on ¡the ¡genome ¡data ¡ • assign ¡sampled ¡individuals ¡to ¡popula;on ¡groups ¡ – Step ¡2: ¡ ¡ • Test ¡for ¡phenotype ¡associa;on ¡within ¡each ¡popula;on ¡inferred ¡in ¡ Step ¡1 ¡

Structured ¡Associa'on ¡ ¡ • Cluster ¡individuals ¡to ¡popula;on ¡groups ¡and ¡perform ¡GWAS ¡ within ¡each ¡popula;on ¡group ¡ Half ¡of ¡the ¡ Half ¡of ¡the ¡ people ¡have ¡ people ¡have ¡ “AA” ¡in ¡both ¡ “aa” ¡in ¡both ¡ case ¡and ¡ case ¡and ¡ control ¡groups ¡ control ¡groups ¡

Experiments: ¡Lactose ¡Persistence ¡Phenotype ¡ • Data : 1400 individuals from the control group of the WTCCC dataset, all of European descent. (The Wellcome Trust Case Control Consortium, Nature 2007) • Genotype : 135.16-136.82Mb region on chromosome 2 (known to show geographical variation). • Phenotype : Lactose persistence, fully determined by a particular mutation near the LCT gene (Enattah et al., 2002) • Associated marker : SNP rs4988243 lies in a high linkage disequilibrium region (r 2 >0.9) with this known genetic variant.

Experiments: ¡Lactose ¡Persistence ¡ • Results from admixture clustering ( Pritchard ¡et ¡al., ¡Gene;cs ¡2000) ¡ of genotype data with four populations • Given ¡the ¡results ¡(genome ¡composi;on, ¡each ¡column ¡for ¡each ¡ individual ¡in ¡the ¡figure ¡below) ¡from ¡ Structure , ¡individuals ¡are ¡ grouped ¡into ¡four ¡popula;ons ¡using ¡K-­‑means ¡algorithm ¡

Experiments: ¡Lactose ¡Persistence ¡ • Detec;ng ¡the ¡muta;on ¡that ¡confers ¡lactose ¡persistence ¡ phenotype ¡to ¡an ¡individual ¡ • Genomic ¡control ¡was ¡not ¡successful ¡in ¡detec;ng ¡the ¡true ¡ associa;on ¡SNP, ¡part ¡because ¡it ¡ignores ¡admixture ¡ The ¡correct ¡SNP ¡for ¡lactose ¡ persistence ¡phenotype ¡ Genomic ¡ Control ¡

Experiments: ¡Lactose ¡Persistence ¡ • Detec;ng ¡the ¡muta;on ¡that ¡confers ¡lactose ¡persistence ¡ phenotype ¡to ¡an ¡individual ¡ • Once ¡the ¡popula;on ¡structure ¡is ¡discovered ¡by ¡ Structure , ¡ sparse ¡mul;variate ¡regression ¡is ¡run ¡on ¡each ¡group ¡separately ¡ The ¡correct ¡SNP ¡for ¡lactose ¡ persistence ¡phenotype ¡ Lasso ¡for ¡structured ¡ associa;on ¡(for ¡each ¡ subpopula;on ¡ discovered ¡by ¡ Structure) ¡

Summary ¡ • Popula;on ¡structure ¡and ¡associa;on ¡study ¡ – The ¡alleles ¡that ¡are ¡differently ¡represented ¡in ¡different ¡popula;ons ¡can ¡ appear ¡as ¡falsely ¡associated ¡with ¡the ¡phenotype ¡of ¡interest ¡ – It ¡is ¡important ¡to ¡detect ¡the ¡popula;on ¡structure ¡in ¡genomes ¡and ¡take ¡ into ¡account ¡this ¡informa;on ¡in ¡associa;on ¡analysis ¡ • Sta;s;cal ¡methods ¡for ¡correc;ng ¡for ¡popula;on ¡structure ¡ – Genomic ¡control ¡ – Structured ¡associa;on ¡