Popula'on Structure and Disease- Associa'ons 02-223 How to - - PowerPoint PPT Presentation

Popula'on ¡Structure ¡and ¡Disease-­‑ Associa'ons ¡

02-­‑223 ¡How ¡to ¡Analyze ¡Your ¡Own ¡Genome ¡ Fall ¡2013 ¡

Popula'on ¡Structure ¡and ¡Genome-­‑wide ¡ Associa'on ¡Analysis ¡

• The ¡muta;on ¡that ¡gives ¡the ¡lactose ¡persistence ¡phenotype ¡is ¡

more ¡common ¡in ¡Caucasian ¡popula;on ¡than ¡in ¡Asian ¡ popula;on ¡

• The ¡allele ¡for ¡blonde ¡hair ¡color ¡is ¡also ¡more ¡common ¡in ¡

Caucasian ¡popula;on ¡than ¡in ¡Asian ¡popula;on ¡

Popula'on ¡Structure ¡and ¡Genome-­‑wide ¡ Associa'on ¡Analysis ¡

• Popula;on ¡structure ¡in ¡data ¡causes ¡false ¡posi;ves ¡in ¡GWAS ¡

– If ¡samples ¡in ¡the ¡case ¡group ¡are ¡more ¡related ¡(come ¡from ¡the ¡same ¡ popula;on ¡group), ¡any ¡SNPs ¡more ¡prevalent ¡in ¡the ¡case ¡popula;on ¡ will ¡be ¡found ¡significantly ¡associated ¡with ¡the ¡trait. ¡

Popula'on ¡Structure ¡and ¡Genome-­‑wide ¡ Associa'on ¡Analysis ¡

• What ¡if ¡we ¡perform ¡GWAS ¡within ¡each ¡popula;on ¡groups. ¡

Half ¡of ¡the ¡ people ¡have ¡ “aa” ¡in ¡both ¡ case ¡and ¡ control ¡groups ¡ Half ¡of ¡the ¡ people ¡have ¡ “AA” ¡in ¡both ¡ case ¡and ¡ control ¡groups ¡

Accoun'ng ¡for ¡Popula'on ¡Structure ¡in ¡ Associa'on ¡Analysis ¡

• Needs ¡to ¡account ¡for ¡popula;on ¡structure ¡in ¡associa;on ¡

mapping ¡

• During ¡the ¡data ¡collec;on ¡process, ¡one ¡needs ¡to ¡design ¡the ¡

study ¡such ¡that ¡each ¡popula;on ¡is ¡represented ¡in ¡case/control ¡ groups ¡in ¡a ¡balanced ¡way ¡

– In ¡prac;ce, ¡this ¡can ¡be ¡hard ¡to ¡control ¡ – The ¡effect ¡of ¡cryp;c ¡popula;on ¡structure ¡

Genomic ¡Control ¡(GC) ¡

• Idea: ¡Use ¡the ¡SNPs ¡that ¡are ¡not ¡associated ¡with ¡the ¡trait ¡to ¡remove ¡

the ¡effect ¡of ¡popula;on ¡stra;fica;on ¡

• Genotype ¡data ¡consist ¡of ¡

– Candidate ¡genes ¡to ¡be ¡tested ¡for ¡associa;ons ¡ – L ¡supplementary ¡loci ¡(null ¡loci) ¡for ¡es;ma;ng ¡the ¡infla;on ¡factor ¡λ ¡

• GC ¡uses ¡the ¡infla;on ¡factor ¡λ ¡to ¡correct ¡the ¡associa;on ¡sta;s;c ¡of ¡

the ¡SNP ¡in ¡the ¡candidate ¡gene ¡

• Limita;on: ¡the ¡infla;on ¡factor ¡λ ¡is ¡assumed ¡to ¡be ¡the ¡same ¡across ¡

the ¡genome, ¡ignoring ¡popula;on ¡admixture ¡

Devlin ¡& ¡Roeder, ¡Biometrics ¡1999 ¡

Genomic ¡Control ¡(GC) ¡

P-­‑value ¡ threshold ¡before ¡ GC ¡correc;on ¡ P-­‑value ¡ threshold ¡ a_er ¡GC ¡ correc;on ¡

Structured ¡Associa'on ¡ ¡

• Idea: ¡Within ¡each ¡subpopula;on, ¡an ¡associa;on ¡between ¡a ¡

gene;c ¡marker ¡and ¡the ¡trait ¡is ¡a ¡true ¡associa;on. ¡

• Two-­‑stage ¡method ¡

– Step ¡1: ¡

• es;mate ¡the ¡popula;on ¡structure ¡by ¡applying ¡clustering ¡

algorithms ¡on ¡the ¡genome ¡data ¡

• assign ¡sampled ¡individuals ¡to ¡popula;on ¡groups ¡

– Step ¡2: ¡ ¡

• Test ¡for ¡phenotype ¡associa;on ¡within ¡each ¡popula;on ¡inferred ¡in ¡

Step ¡1 ¡

Structured ¡Associa'on ¡ ¡

• Cluster ¡individuals ¡to ¡popula;on ¡groups ¡and ¡perform ¡GWAS ¡

within ¡each ¡popula;on ¡group ¡

Half ¡of ¡the ¡ people ¡have ¡ “aa” ¡in ¡both ¡ case ¡and ¡ control ¡groups ¡ Half ¡of ¡the ¡ people ¡have ¡ “AA” ¡in ¡both ¡ case ¡and ¡ control ¡groups ¡

Experiments: ¡Lactose ¡Persistence ¡Phenotype ¡

• Data : 1400 individuals from the control group of the

WTCCC dataset, all of European descent.

(The Wellcome Trust Case Control Consortium, Nature 2007)

• Genotype : 135.16-136.82Mb region on chromosome 2

(known to show geographical variation).

• Phenotype : Lactose persistence, fully determined by a

particular mutation near the LCT gene (Enattah et al., 2002)

• Associated marker : SNP rs4988243 lies in a high linkage

disequilibrium region (r2 >0.9) with this known genetic variant.

Experiments: ¡Lactose ¡Persistence ¡

• Results from admixture clustering (Pritchard ¡et ¡al., ¡Gene;cs ¡2000) ¡ of

genotype data with four populations

• Given ¡the ¡results ¡(genome ¡composi;on, ¡each ¡column ¡for ¡each ¡

individual ¡in ¡the ¡figure ¡below) ¡from ¡Structure, ¡individuals ¡are ¡ grouped ¡into ¡four ¡popula;ons ¡using ¡K-­‑means ¡algorithm ¡

Experiments: ¡Lactose ¡Persistence ¡

• Detec;ng ¡the ¡muta;on ¡that ¡confers ¡lactose ¡persistence ¡

phenotype ¡to ¡an ¡individual ¡

• Genomic ¡control ¡was ¡not ¡successful ¡in ¡detec;ng ¡the ¡true ¡

associa;on ¡SNP, ¡part ¡because ¡it ¡ignores ¡admixture ¡

The ¡correct ¡SNP ¡for ¡lactose ¡ persistence ¡phenotype ¡ Genomic ¡ Control ¡

Experiments: ¡Lactose ¡Persistence ¡

• Detec;ng ¡the ¡muta;on ¡that ¡confers ¡lactose ¡persistence ¡

phenotype ¡to ¡an ¡individual ¡

• Once ¡the ¡popula;on ¡structure ¡is ¡discovered ¡by ¡Structure, ¡

sparse ¡mul;variate ¡regression ¡is ¡run ¡on ¡each ¡group ¡separately ¡

Lasso ¡for ¡structured ¡ associa;on ¡(for ¡each ¡ subpopula;on ¡ discovered ¡by ¡ Structure) ¡

The ¡correct ¡SNP ¡for ¡lactose ¡ persistence ¡phenotype ¡

Summary ¡

• Popula;on ¡structure ¡and ¡associa;on ¡study ¡

– The ¡alleles ¡that ¡are ¡differently ¡represented ¡in ¡different ¡popula;ons ¡can ¡ appear ¡as ¡falsely ¡associated ¡with ¡the ¡phenotype ¡of ¡interest ¡ – It ¡is ¡important ¡to ¡detect ¡the ¡popula;on ¡structure ¡in ¡genomes ¡and ¡take ¡ into ¡account ¡this ¡informa;on ¡in ¡associa;on ¡analysis ¡

• Sta;s;cal ¡methods ¡for ¡correc;ng ¡for ¡popula;on ¡structure ¡

– Genomic ¡control ¡ – Structured ¡associa;on ¡