Genomics in Patients with Hispanic ancestry - Pharmacogenetics in - PowerPoint PPT Presentation

EMA Workshop on Pharmacogenomics: from science to clinical care October 8-9, 2012 “Genomics in Patients with Hispanic ancestry” - Pharmacogenetics in Hispanics and Its clinical implications - Adrián LLerena MD PhD Clinical Research Centre University Hospital. Faculty of Medicine. University of Extremadura, Badajoz, Spain allerena@unex.es 08.10.2012

Ibero-America is a term used since the second half of the 19th century to refer collectively to the countries in the Americas which were formerly � colonies of Spain or Portugal. 600 000 0000 people

Interindividual Variability on Drug Response Age Genotype elderly children neonates Ethnicity Height Weight Environmental Factors Concomitant diet / smoking / Disease comedications Pregnancy Disease Sex Process

Major drug metabolizing enzymes CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP1A2 Adrián LLerena 2012 allerena@unex.es

CYP2D6

CYP2D6 polymorphism in Spaniards (LLerena et al 1993) Debrisoquine hydroxylation phenotype (CYP2D6) in the Spanish Population (n=923) (LLerena et al 1993) Adrián LLerena 2012 allerena@unex.es

Gen multiplication Incremento CYP2D6*2xN actividad Defect CYP2D6*4 Enzima inactiva splicing Delection No enzyme CYP2D6*5 CYP2D6 Pro34Ser Enzima inestable Ser486Thr CYP2D6*10 Thr107Ile Afinidad por el CYP2D6*17 Arg296Cys sustrato reducida Ser486Thr PMs Caucasians Asians Black African Ethiopians and Arabs CYP2D6*2xN 1 - 5 0 - 2 2 10 - 16 CYP2D6*4 12 - 21 1 2 1 - 4 CYP2D6*5 2 - 7 6 4 1 - 3 CYP2D6*10 1 - 2 51 6 3 - 9 CYP2D6*17 0 ND 34 3 - 9 RIBEF - Adrián Llerena, Pedro Dorado 2004

Interethnical variability: CYP2D6 gene multiplication (Ultrarapids?) 4.9% Magnus Ingelman-Sundberg Interethnic distribution of individuals with CYP 2D6 gene duplicated

Ibero American Network of Pharmacogenetics RIBEF - SIFF

CEIB CEIBA Cons onsor orcio cio Eur uropeo opeo Ib Iber ero o Amer mericano icano Far armacogenét macogenética ica Population Pharmacogenetics among LA populations N= 6479

Achivements: 6 479 healthy volunteers studied Pheno and Genotype

Cuban-Mestizos Cuban-Caucasians UMs PMs UMs PMs 18 100 18 100 16 16 80 80 14 14 Probit (percentage %) Probit (percentage %) Number of subjetcs Number of subjetcs 12 12 60 60 10 10 8 8 40 40 6 6 4 2.3% 4 20 20 2.3% 3.9% 5.3% 5.3% 2 2 0 0 0 0 -2 -1 0 1 2 -2 -1 0 1 2 debrisoquine/ 4-OH debri soquine (log 0 ) debrisoquine/ 4-OH debri soquine (log 0 ) 1 1 N icaraguan-Amerindians Spaniards UMs PMs UMs PMs 18 100 100 100 90 16 80 80 80 14 Probit (percentage %) Probit (percentage %) 70 Number of subjetcs Number of subjetcs 12 60 60 60 10 50 8 40 40 40 6 30 0% 4 20 20 20 0.0% 6.0% 5.2% 4.9% 2 10 0 0 0 0 -2 -1 0 1 2 -2 -1 0 1 2 debrisoquine/ 4-OH debri soquine (log 0 ) debrisoqui ne/4-OH debrisoquine (l og 10 ) 1 LLerena et al; Pharmacogenomics 2011 Adrián LLerena 2012 allerena@unex.es

% Voluntarios sanos a i c 10 n CYP2D6 among Hispanics: Spaniards, Cubans, Nicaraguans e u c e 5 r F 0 -1.3 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.1 1.5 2.0 Indice metabólico de debrisoquina (log) Cuban -Caucasians Cuban -Mestizos Nicaraguan -Amerindian CYP2D6 alleles (n=260) (n=252 ) (n=196) wt (*1 or *2) 0.754 0.663 0.761 *3 0 0 0 *4 0.146 0.143 0.142 *5 0.019 0.016 0.046 *6 0.008 0.012 0 *10 0.004 0.008 0.031 *17 0.027 0.102 0. Duplications wt (*1 or *2) xN 0.038 0.047 0.020 *4xN 0.004 0 0 Frequencies of CYP2D6 variant alleles among Cuban-Caucasian, Cuban-Mestizo, and Nicaraguan-Amerindian populations (n= number of alleles.) Unpublished data from (LLerena, P. Dorado, B. Pérez, I. González, La Habana, R. Ramírez, León, Nicaragua). RED IBEROAMERICANA DE FARMACOGENETICA www.ribef.com CEIBA Consortium allerena@unex.es RIFF - Adrián LLerena

RED IBEROAMERICANA DE FARMACOGENETICA www.ribef.com CEIBA Consortium allerena@unex.es ECUADORIANS +Eur J Clin Pharmacol 2012) EMs PM s 35 100 30 80 25 Probit (percentage %) Number of subjetcs 60 20 15 40 10 20 5 0 0 -1. 2 -1. 1 -1. 0 -0. 9 -0. 8 -0. 7 -0. 6 -0. 5 -0. 4 -0. 3 -0. 2 -0. 1 0. 0 0. 1 0. 2 0. 3 0. 4 0. 5 0. 6 0. 7 0. 8 0. 9 1. 0 1. 1 1. 2 1. 3 1. 4 dextromet horphan/dex trorphan (log 10 ) !

Percentage (%) of debrisoquine poor metabolizers 10,0 12,0 14,0 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 Japoneses Koreanos Chinos Wei Chinos Asians Japoneses Tailandeses Chinos Chinos Zang INTERETHNIC DIFFERENCES ON DEBRISOQUINE HYDROXYLAXE POLYMORPHISMS Chinos Finlandeses Hungaros Finlandeses Cubanos-Blancos RED IBEROAMERICANA DE FARMACOGENETICA Suecos Finlandeses Finlandeses Polacos (CYTED.206RT0290) www.ribef.org White-Europeans Australianos Eslovenos Norteamericanos Belgas Rusos Populations Australianos Norteamericanos Suecos Britanicos Estonios Suizos Suizos Alemanes Turcos Mediterraneans Turcos Españoles Italianos Zimbabwense Ganienses Black-Africans Tanzanos Ganienses Nigerianos Polinesios Polynesians Maories Cingaleses de Sri Lanka Saudies Others Etiopes Indúes Cubanos-Mestizos Nicaragüenses

CEIB CEIBA A Cons onsor orcio cio Eur uropeo opeo Ib Iber ero o Amer mericano icano Far armacogenét macogenética ica n= n=6479 6479 GENOTYPING n= 5482 Phenotyping=2540 Ancestry= 3386 North America South America Pacific México North Durango Colombia, Bogotá México North Monterrey Ecuador, Quito México DF Center Perú, Lima México South Chiapas Perú, Puno Central America South America Atlantic Nicaragua Brasil Costa Rica Chile Caribe Uruguay, Montevideo Cuba Argentina, B Aires Iberians Argentina, Ashkenazy España, Extremadura Portugal, Coimbra

CYP2C9

RED IBEROAMERICANA DE FARMACOGENETICA www.ribef.com CEIBA Consortium allerena@unex.es CYP2C9 genetic polymorphism: Interethnical variability Population n CYP2C9 *1 CYP2C9 *2 CYP2C9 *3 Spanish 276 0.78 0.14 0.08 White-Americans 280 0.83 0.13 0.04 White-Americans 200 0.86 0.08 0.06 Swedish 860 0.82 0.11 0.07 British 200 0.79 0.13 0.09 Italians 314 0.80 0.11 0.09 Total caucasians 2444 0.80 0.12 0.08 Indo-europeans 1812 0.80 0.11 0.08 Africans 740 0.96 0.03 0.01 Asians 2494 0.97 --- 0.03 *Mexican-Americans 98 0.86 0.08 0.06 *LLerena et al, 2005. The Pharmacogenomic Journal Center for Pharmacogenomics and Clinical Pharmacology. UCLA, USA. Center for Pharmacogenomics & Clinical Pharmacology University of Extremadura, Spain David Geffen School of Medicine. Neuropsychiatric Institute University of Beira Interior, Portugal

CYP2D6 ¡Drugs ¡and ¡vulnerability ¡to ¡Psychopatology ¡ ENDOBIOTICS Catecholamines ¡ -­‑ ¡Serotonine ¡ An>depressants ¡ -­‑ ¡Dopamine? ¡ -­‑ ¡SSRI ¡Fluoxe>ne ¡ -­‑ ¡TCA ¡Clomipramine ¡ ¡ ¡ An>psycho>cs ¡ -­‑ Haloperidol ¡ PERSONALITY ¡ -­‑ ¡Risperidone ¡ Variability ¡in ¡ NEUROCOGNITION ¡ therapeu>c ¡response ¡ and ¡adverse ¡effects ¡ PSYCHOPATHOLOGY ¡ DIFFERENCES ¡IN ¡DRUG ¡RESPONSE ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡VARIABILITY ¡IN ¡PSYCHOPATHOLOGY ¡

CYP2D6 ¡and ¡endogenous ¡monoamines ¡metabolism ¡ 5-methoxytryptamine CYP2D6 serotonin Yu et al. , 2003 CYP2D6 and endogenous monoamines metabolism: serotonine

CYP2D6 ¡and ¡personality: ¡replica>on ¡in ¡Cubans ¡ Spaniards ¡ Cubans ¡ Psychic anxiety (PA) Psychasthenia (PS) 30 25 Media Puntuación Test KSP Media Puntuación Test KSP 28 24 26 23 24 22 22 EM1 EM2 EM3 PM EM1 EM2 EM3 PM Fenotipo hidroxilador debrisoquina Fenotipo hidroxilador debrisoquina Inhibition of aggresion Socialization (SO) 28 58 Media Puntuación Test KSP Media Puntuación Test KSP (LLerena et al., 1993) 56 26 54 52 24 50 EM1 EM2 EM3 PM EM1 EM2 EM3 PM Fenotipo hidroxilador debrisoquina Fenotipo hidroxilador debrisoquina CYP2D6 activity and personality in a Cuban KSP Personality PM Cuba = population is replicated (Gonzalez et al., 2008): Spain Same results!

Suicide Sixth cause of death First Non-natural cause of death (higher than trafic accidents) University of Extremadura, Spain Adrián Llerena allerena@unex.es

CYP2D6 and Eating Disorders (Peñas-Lled ó et al., 2010) > Active genes in Eating Disorders University of Extremadura, Spain Eva M Peñas-LLed ó PhD 2012

CYP2D6 URs and Eating Disorders Symptoms (Peñas-Lledó et al. 2012 in press ) ¡

CYP2D6 ¡and ¡Suicidal ¡Behaviour ¡among ¡Ea>ng ¡Disorders ¡ ¡ (Peñas-­‑Lledó ¡et ¡al., ¡2011) ¡ > Active genes among ED with history of Suicidal Behaviour University of Extremadura, Spain Eva M Peñas-LLed ó PhD 2012

Rela>onship ¡of ¡CYP2D6 ¡and ¡suicide Para ver esta película, debe disponer de QuickTime™ y de un descompresor . HYPOTHESIS 1. Implication of CYP2D6 in endogenous metabolism 2. Treatment failure with drugs metabolized by CYP2D6 University of Extremadura, Spain Eva M Peñas-LLed ó PhD 2012