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Nov 27, 2022 229 likes •336 views

5/2/15 Phenotypes of Dyslipidemia A mechanis8c approach to management John P. Kane, M.D., Ph.D. Professor of Medicine University of California, San Francisco

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5/2/15 ¡ 1 ¡

Phenotypes ¡of ¡Dyslipidemia ¡

A ¡mechanis8c ¡approach ¡to ¡management ¡

John ¡P. ¡Kane, ¡M.D., ¡Ph.D. ¡ Professor ¡of ¡Medicine ¡ University ¡of ¡California, ¡San ¡Francisco ¡

Disclosures ¡

¡

  • ¡

¡ ¡ ¡ ¡Consultant ¡ ¡ ¡ ¡FGH ¡

  • ¡

¡ Research ¡Funding ¡ ¡ ¡Synageva, ¡Inc. ¡

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Phenotypes ¡of ¡Dyslipidemia ¡

² ¡ ¡Mechanis8c ¡understanding ¡leads ¡to ¡correct ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡diagnosis ¡ ² ¡ ¡Iden8fica8on ¡of ¡secondary ¡gene8c ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡mechanisms ¡is ¡important ¡ ² ¡ ¡Treatment ¡selec8on ¡is ¡based ¡on ¡phenotype ¡

Metabolism ¡of ¡VLDL ¡and ¡LDL ¡

Liver ¡ ¡ Parenchymal ¡Cell ¡

Receptor ¡ B

  • ­‑

1 ¡ TG ¡ B

  • ­‑

1 ¡ TG ¡ CE ¡ B-­‑100 ¡ CE ¡ Capillary ¡ ¡ wall ¡ Lipoprotein ¡ ¡ Lipase ¡ Peripheral ¡ Cell ¡ Remnant ¡ LDL ¡ VLDL ¡ C ¡ C ¡ Golgi ¡ ¡ apparatus ¡ Receptor ¡ Lysosome ¡ Lysosome ¡ C ¡ C ¡

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VERY ¡HIGH ¡TRIGLYCERIDES ¡ ¡

² ¡ ¡Primary ¡causes: ¡ ¡Impairment ¡of ¡lipoprotein ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡lipase, ¡ApoC-­‑II, ¡ApoA-­‑V, ¡LMF-­‑1, ¡GPIHBP, ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡inhibi8on ¡by ¡Apo ¡C-­‑III ¡ ² ¡ ¡Secondary ¡Causes: ¡ Ø Insulin ¡deficiency ¡ Ø Gammopathies, ¡monoclonal ¡and ¡polyclonal ¡ ² ¡ ¡Risk: ¡Acute ¡pancrea88s ¡ ² ¡ ¡Management: ¡Very ¡low ¡fat ¡diet, ¡no ¡IV ¡fat ¡emulsions ¡

MODERATELY ¡ELEVATED ¡ TRIGLYCERIDES ¡WITH ¡NORMAL ¡LDL ¡ ¡ ¡

² ¡ ¡Primary ¡Causes: ¡ ¡Gene8c ¡disorders ¡of ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡moderate ¡severity ¡ ² ¡ ¡Secondary ¡causes: ¡Diabetes, ¡obesity, ¡alcohol, ¡ ¡ ¡ ¡ ¡sepsis, ¡HIV, ¡nephrosis, ¡medica8ons, ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡gammopathies, ¡lipodystrophy ¡ ¡ ² ¡ ¡Risk: ¡ ¡Arteriosclerosis, ¡fa[y ¡liver ¡ ¡ ² ¡ ¡Management: ¡PPAR ¡alpha ¡agonists, ¡niacin, ¡ ¡ ¡ ¡ ¡omega3, ¡decrease ¡alcohol, ¡treat ¡diabetes, ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡obesity ¡

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Metabolism ¡of ¡VLDL ¡and ¡LDL ¡

Liver ¡ ¡ Parenchymal ¡Cell ¡

Receptor ¡ B

  • ­‑

1 ¡ TG ¡ B

  • ­‑

1 ¡ TG ¡ CE ¡ B-­‑100 ¡ CE ¡ Capillary ¡ ¡ wall ¡ Lipoprotein ¡ ¡ Lipase ¡ Peripheral ¡ Cell ¡ Remnant ¡ LDL ¡ VLDL ¡ C ¡ C ¡ Golgi ¡ ¡ apparatus ¡ Receptor ¡ Lysosome ¡ Lysosome ¡ C ¡ C ¡

Combined ¡Hyperlipidemia ¡

² Primary ¡Cause: ¡ ¡Unknown, ¡highly ¡penetrant ¡ gene8c ¡factors. ¡ ² Prevalence: ¡1-­‑2 ¡percent ¡of ¡North ¡American ¡

  • popula8on. ¡

² Risk: ¡ ¡High ¡risk ¡of ¡atherosclerosis ¡ ² Management: ¡Drug ¡combina8ons, ¡sta8ns, ¡Ze8a ¡ plus ¡PPAR ¡alpha ¡agonists ¡ ¡ ² Treat: ¡ ¡Diabetes, ¡obesity ¡ ¡

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Metabolism ¡of ¡VLDL ¡and ¡LDL ¡

Liver ¡ ¡ Parenchymal ¡Cell ¡

Receptor ¡ B

  • ­‑

1 ¡ TG ¡ B

  • ­‑

1 ¡ TG ¡ CE ¡ B-­‑100 ¡ CE ¡ Capillary ¡ ¡ wall ¡ Lipoprotein ¡ ¡ Lipase ¡ Peripheral ¡ Cell ¡ Remnant ¡ LDL ¡ VLDL ¡ C ¡ C ¡ Golgi ¡ ¡ apparatus ¡ Receptor ¡ Lysosome ¡ Lysosome ¡ C ¡ C ¡

DYSBETALIPOPROTEINEMIA ¡

(Accumula8on ¡of ¡remnant ¡lipoproteins) ¡

² ¡ ¡Cause: ¡ ¡Homozygous ¡Apo ¡E-­‑2, ¡or ¡other ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ligand-­‑incompetent ¡Apo ¡E ¡ ¡ ² ¡ ¡Risk: ¡Arteriosclerosis, ¡aor8c ¡aneurysm ¡ ² ¡ ¡Management: ¡Sta8ns, ¡niacin ¡

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Metabolism ¡of ¡VLDL ¡and ¡LDL ¡

Liver ¡ ¡ Parenchymal ¡Cell ¡

Receptor ¡ B

  • ­‑

1 ¡ TG ¡ B

  • ­‑

1 ¡ TG ¡ CE ¡ B-­‑100 ¡ CE ¡ Capillary ¡ ¡ wall ¡ Lipoprotein ¡ ¡ Lipase ¡ Peripheral ¡ Cell ¡ Remnant ¡ LDL ¡ VLDL ¡ C ¡ C ¡ Golgi ¡ ¡ apparatus ¡ Receptor ¡ Lysosome ¡ Lysosome ¡ C ¡ C ¡

ISOLATED ¡ELEVATION ¡OF ¡LDL ¡

² Gene8c ¡Causes: ¡ ¡ 1) ¡Familial ¡hypercholesterolemia ¡ 2) ¡Ligand ¡defec8ve ¡hypercholesterolemia ¡ 3) ¡Autosomal ¡recessive ¡hypercholesterolemia ¡ 4) ¡PCSK9 ¡gain ¡of ¡func8on ¡muta8ons ¡ ² Secondary ¡causes: ¡Hypothyroidism, ¡ gammopathies, ¡early ¡nephrosis, ¡cholestasis ¡ ² Risk: ¡Arteriosclerosis ¡ ² Management: ¡ ¡Sta8ns, ¡Ze8a, ¡niacin, ¡(PCSK9, ¡ MTP ¡inhibi8on) ¡

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HOMOZYGOUS ¡FAMILIAL ¡ HYPERCHOLESTEROLEMIA ¡

² Causes: ¡Gene8c ¡ ² Risk: ¡Very ¡aggressive ¡arteriosclerosis ¡ ² Management: ¡ ¡Sta8n, ¡if ¡any ¡receptor ¡ac8vity; ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Ze8a, ¡apheresis, ¡an8sense ¡RNA ¡vs ¡apoB-­‑100, ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡MTP ¡inhibi8on ¡

Phytosterolemia ¡

² ¡ ¡Cause: ¡ ¡Gene8c ¡defects ¡in ¡plant ¡sterol ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡transporter ¡(ABCG5, ¡ABCG8) ¡ ¡ ² ¡ ¡Risk: ¡ ¡Arteriosclerosis ¡ ² ¡ ¡Management: ¡Ze8a, ¡low ¡phytosterol ¡diet ¡

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Lp(a) ¡Lipoprotein ¡

NH2 ¡ Protease ¡

X ¡ … ¡ Apo ¡B-­‑100 ¡ n ¡ s ¡ s ¡

IV ¡ IV ¡ IV ¡ V ¡

ELEVATED ¡Lp(a) ¡

² Causes: ¡ ¡Gene8c ¡ ² Secondary: ¡Hypothyroidism, ¡inflamma8on ¡ (nephrosis) ¡ ² Risk: ¡Arteriosclerosis ¡ ² Management: ¡ASA, ¡reduce ¡LDL, ¡niacin, (PCSK9 ¡inhibi8on) ¡

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LDL ¡DEFICIENCY ¡

Abetalipoproteinemia: ¡ ¡

² ¡ ¡Gene8c ¡cause: ¡Muta8ons ¡in ¡MTP ¡ ² ¡ ¡Risk: ¡Tocopherol ¡deficiency, ¡re8nal ¡and ¡neuropathic ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡disorders ¡

Hypobetalipoproteinemia: ¡

² ¡ ¡Gene8c ¡causes: ¡Muta8ons ¡in ¡ApoB-­‑100, ¡other ¡ ² ¡ ¡Gammopathies ¡ ² ¡ ¡Management: ¡Moderate ¡tocopherol ¡supplementa8on ¡ ¡ ¡

HYPOALPHALIPOPROTEINEMIA ¡ ¡HDL ¡DEFICIENCY ¡

² Primary ¡causes: ¡ ¡ Ø Tangier ¡Disease ¡ Ø Lecithin-­‑cholesterol ¡acyl ¡transferase ¡ deficiency ¡ Ø Muta8ons ¡in ¡Apo ¡A-­‑I, ¡other ¡ ² Secondary: ¡Gammopathy, ¡leukemia, ¡(high ¡ triglycerides) ¡ ² Risk: ¡Arteriosclerosis ¡ ² Management: ¡ ¡Some ¡cases ¡respond ¡to ¡niacin ¡

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Large ¡ spherical ¡ ¡ (alpha) ¡HDL ¡ Preβ ¡-­‑1 ¡HDL ¡ A-I A-I A-I A-I Free ¡ Cholesterol ¡ CETP ¡ Chylos ¡ VLDL ¡ IDL ¡ LDL ¡ De ¡novo ¡synthesis ¡of ¡apo ¡A-­‑I ¡ Liver ¡ Removal ¡and ¡degradaDon ¡ LCAT ¡ ABCA1 ¡ Transporter ¡ Peripheral ¡Cell ¡ PLTP ¡ liver ¡and ¡intesDne ¡ SR-­‑BI ¡

PreBeta-1 HDL Metabolism ¡