Bones, Hot Flashes, and ADT Use with Chemotherapy and - - PowerPoint PPT Presentation

Bones, ¡Hot ¡Flashes, ¡and ¡ADT ¡ Use ¡with ¡Chemotherapy ¡and ¡Timing ¡

Thomas ¡E. ¡Keane, ¡MD ¡ Professor ¡and ¡Chairman ¡ Department ¡of ¡Urology ¡ Medical ¡University ¡of ¡South ¡ Carolina ¡

Common ¡Adverse ¡Events ¡ Associated ¡with ¡ADT ¡

ToxiciDes ¡of ¡ ¡ADT ¡

• Hot ¡Flashes, ¡sexual ¡dysfuncDon ¡and ¡many ¡
• ther ¡complicaDons ¡of ¡therapy ¡ ¡are ¡seen ¡in ¡

greater ¡than ¡90% ¡of ¡men ¡on ¡ADT ¡

Higano ¡CS. ¡J ¡Clin ¡Oncol. ¡2012;30:3720-­‑5 ¡ Nguyen ¡PL, ¡et ¡al. ¡Eur ¡Urol. ¡2015;67:825-­‑36 ¡

Strategies ¡to ¡MiDgate ¡Side ¡effects ¡of ¡ADT ¡

• IntermiYent ¡ADT ¡
• Reducing ¡the ¡duraDon ¡of ¡ADT ¡
• AnDandrogen ¡monotherapy ¡
• Exercise ¡therapy ¡ ¡

Crook ¡JM, ¡et ¡al. ¡N ¡Eng ¡J ¡Med ¡2012;367:895-­‑903 ¡ Smith ¡MR, ¡et ¡al. ¡J ¡Clin ¡Oncol ¡2004;22:2546-­‑53 ¡ Bolla ¡M, ¡et ¡al. ¡N ¡Engl ¡J ¡Med ¡2009;360:2516-­‑27 ¡ Cormie ¡P, ¡et ¡al. ¡Prostate ¡Cancer ¡ProstaDc ¡Dis ¡2013;16;170-­‑5 ¡

IntermiYent ¡vs. ¡ConDnuous ¡ADT ¡

• Crook ¡et ¡al ¡(2012): ¡ ¡

– RCT ¡1386 ¡pts ¡with ¡BCR ¡ a_er ¡primary ¡or ¡salvage ¡ XRT ¡ – IntermiYent ¡vs ¡ conDnuous ¡ADT ¡ ¡ – Median ¡overall ¡survival: ¡ 8.8 ¡yrs ¡intermiYent ¡vs ¡ 9.1 ¡yrs ¡conDnuous ¡ (HR1.02) ¡ – 7 ¡year ¡disease ¡related ¡ death ¡rate ¡18% ¡ intermiYent ¡vs ¡1 ¡ conDnuous ¡(HR ¡1.23) ¡ ¡ Crook ¡et ¡al ¡N ¡Engl ¡J ¡Med ¡2012; ¡267:89-­‑903 ¡ ¡ IntermiYent ¡ADT ¡for ¡men ¡with ¡rising ¡PSA ¡a_er ¡definiDve ¡radiotherapy ¡does ¡not ¡result ¡in ¡ inferior ¡survival ¡compared ¡to ¡conDnuous ¡ADT. ¡ ¡

• Quality ¡of ¡Life: ¡

– No ¡difference ¡in ¡funcDonal ¡domains ¡(physical, ¡role, ¡ global ¡health) ¡ – IntermiYent ¡therapy ¡had ¡beYer ¡symptom ¡scores ¡

• Hot ¡flashes ¡(P ¡<0.001) ¡
• Desire ¡for ¡sexual ¡acDvity ¡(P ¡< ¡0.001) ¡
• Urinary ¡symptoms ¡(P ¡= ¡0.006) ¡

IntermiYent ¡vs. ¡ConDnuous ¡ADT ¡

Crook ¡et ¡al ¡N ¡Engl ¡J ¡Med ¡2012; ¡267:89-­‑903 ¡ ¡

• Magnan ¡et ¡al ¡(2015) ¡

– Meta-­‑analysis ¡of ¡15 ¡trials ¡from ¡2000-­‑2013 ¡ – 6856 ¡paDents ¡with ¡recurrent ¡prostate ¡cancer ¡ – IntermiYent ¡vs. ¡ConDnuous ¡ADT ¡ ¡

Magnan ¡S, ¡et ¡al. ¡JAMA ¡Oncol. ¡2015;1:1261-­‑9 ¡

IntermiYent ¡vs. ¡ConDnuous ¡ADT ¡

Primary ¡Outcomes ¡ Hazard ¡Ra<o ¡ Overall ¡Survival ¡ 1.02 ¡(95% ¡CI ¡0.93-­‑1.11) ¡ Cancer ¡Specific ¡Survival ¡ 1.02 ¡(95% ¡CI ¡0.87-­‑1.19) ¡ Progression ¡Free ¡Survival ¡ ¡ 0.94 ¡(95% ¡CI ¡0.84-­‑1.05) ¡

IntermiYent ¡vs. ¡ConDnuous ¡ADT ¡

• A ¡large ¡phase ¡3 ¡trial ¡of ¡paDents ¡with ¡metastaDc ¡diseases: ¡survival ¡

with ¡intermiYent ¡ADT ¡is ¡not ¡comparable ¡to ¡that ¡with ¡conDnuous ¡ therapy ¡

– N ¡= ¡3040 ¡ – Follow-­‑up ¡9.8 ¡yrs ¡ – Median ¡survival ¡5.8 ¡yrs ¡CADT ¡vs ¡5.1 ¡years ¡IADT ¡

• Sub-­‑group ¡analysis: ¡paDents ¡with ¡minimal ¡disease ¡ ¡

– median ¡survival ¡of ¡7.1 ¡yrs ¡CADT ¡vs ¡5.2 ¡rs ¡IADT ¡ ¡ ¡ – loss ¡of ¡almost ¡2 ¡years ¡of ¡life ¡in ¡the ¡IADT ¡group ¡could ¡not ¡be ¡ruled ¡out. ¡ ¡ – “ConDnuous ¡androgen ¡therapy ¡was ¡significantly ¡beYer ¡in ¡the ¡minimal ¡ disease ¡group, ¡with ¡a ¡23% ¡relaDve ¡increase ¡in ¡risk ¡of ¡death ¡with ¡ intermiYent ¡androgen ¡therapy ¡

Hussain ¡M, ¡et ¡al. ¡N ¡Eng ¡J ¡Med ¡2013;368:1314 ¡

¡

• Survival ¡is ¡worse ¡in ¡IAD ¡for ¡paDents ¡with ¡

metastaDc ¡disease ¡compared ¡to ¡CAD ¡

– Median ¡OS ¡differences ¡of ¡8-­‑10 ¡months ¡in ¡CAD ¡vs. ¡IAD ¡

• Lack ¡of ¡staDsDcally ¡significant ¡inferiority ¡of ¡IAD ¡

does ¡not ¡equal ¡clinically ¡insignificant ¡differences ¡ ¡

• Combined ¡data ¡from ¡RCTs ¡does ¡not ¡support ¡large ¡
• r ¡durable ¡effect ¡on ¡QOL ¡

Hussain ¡M, ¡et ¡al. ¡J ¡Clin ¡Oncol. ¡2016; ¡34:280-­‑5 ¡

IntermiYent ¡vs. ¡ConDnuous ¡ADT ¡

Hot ¡Flashes ¡and ¡ADT ¡

• Over ¡50% ¡of ¡men ¡on ¡ADT ¡experience ¡hot ¡

flashes ¡

ADT ¡lowers ¡set ¡point ¡ resulDng ¡in ¡easier ¡ acDvaDon…. ¡

Allan ¡CA, ¡et ¡al. ¡Endocr ¡Relat ¡Cancer. ¡2014;21:119-­‑29 ¡ Nguyen ¡PL, ¡et ¡al. ¡Eur ¡Urol. ¡2015;67:825-­‑36 ¡

Management ¡of ¡Hot ¡Flashes ¡

• Medroxyprogesterone ¡acetate ¡ ¡

Irani ¡J, ¡et ¡al. ¡Lancet ¡Oncol ¡2010;11:147-­‑54 ¡ Harding ¡C, ¡et ¡al. ¡BJU ¡Int ¡2009;103:186-­‑90 ¡ Ashamalla ¡H, ¡et ¡al. ¡Int ¡J ¡Radiat ¡Oncol ¡Biol ¡Phys ¡2011;79:1358-­‑63 ¡

Management ¡of ¡Hot ¡Flashes ¡

• Adverse ¡events ¡ ¡

Management ¡of ¡Hot ¡Flashes ¡

• Acupuncture: ¡ ¡

– Twice ¡weekly ¡sessions ¡for ¡6 ¡weeks ¡ – 12 ¡acupuncture ¡sites ¡ – Needles ¡le_ ¡in ¡place ¡for ¡45 ¡minutes ¡

Hirsch ¡L, ¡Goldstein ¡L. ¡Canadian ¡Journal ¡of ¡Urology ¡2015; ¡22:7938 ¡

¡ Men ¡with ¡prostate ¡cancer ¡on ¡ADT ¡ treated ¡with ¡acupuncture ¡ ¡

• ­‑reducDon ¡in ¡severity ¡of ¡hot ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

flash ¡score ¡from ¡70-­‑89.2% ¡ ¡

• ­‑greater ¡than ¡50% ¡reducDon ¡in ¡

daily ¡number ¡of ¡hot ¡flashes ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

Management ¡of ¡Hot ¡Flashes ¡

• Acupuncture: ¡ ¡

– Proposed ¡mechanism ¡of ¡acDon: ¡

• Acupuncture ¡sDmulates ¡release ¡of ¡serotonin ¡and ¡

norepinephrine ¡in ¡hypothalamic ¡regulatory ¡center ¡

• Modulates ¡peripheral ¡autonomic ¡nervous ¡system ¡

Management ¡of ¡Hot ¡Flashes ¡

• Acupuncture: ¡

– RCT ¡comparing ¡12 ¡weeks ¡of ¡acupuncture ¡versus ¡ venlafaxine ¡in ¡breast ¡cancer ¡paDents ¡on ¡hormone ¡ therapy ¡with ¡tamoxifen ¡

Walker ¡et ¡al. ¡J ¡Clin ¡Oncol. ¡2010;28:634-­‑40 ¡

ADT ¡and ¡Bone ¡Health ¡

• ADT ¡accelerates ¡bone ¡loss ¡in ¡men ¡

¡

• Bone ¡mineral ¡density ¡decreases ¡5-­‑10% ¡at ¡1 ¡yr ¡and ¡

begins ¡within ¡6-­‑9 ¡months ¡of ¡ADT ¡iniDaDon ¡ ¡ ¡

• Increase ¡bone ¡turnover ¡= ¡increase ¡fracture ¡risk ¡

¡

• Up ¡to ¡a ¡21% ¡relaDve ¡increase ¡in ¡clinical ¡fractures ¡
• n ¡ADT ¡

Smith ¡MR, ¡et ¡al. ¡J ¡Clin ¡Oncol ¡2005;23:7897-­‑903 ¡ Shahinian ¡VB, ¡et ¡al. ¡N ¡Engl ¡J ¡Med. ¡2005;352:154-­‑64 ¡

Fracture ¡Risk ¡Assessment ¡Tool ¡(FRAX) ¡

For ¡men ¡with ¡a ¡10 ¡year ¡risk ¡of ¡hip ¡fracture ¡>3% ¡based ¡on ¡this ¡tool, ¡a ¡baseline ¡bone ¡ mineral ¡density ¡scan ¡should ¡be ¡obtained ¡before ¡iniDaDng ¡ADT, ¡followed ¡by ¡a ¡scan ¡ a_er ¡1 ¡year ¡of ¡therapy ¡for ¡men ¡on ¡long-­‑term ¡ADT ¡

ADT ¡and ¡Bone ¡Health-­‑ ¡PrevenDon ¡

¡

• 1200 ¡mg ¡calcium ¡and ¡800-­‑1000 ¡IU ¡vitamin ¡D ¡

– No ¡RCT ¡have ¡been ¡performed ¡to ¡evaluate ¡whether ¡ supplementaDon ¡improves ¡bone ¡mineral ¡density ¡for ¡ paDents ¡on ¡ADT ¡ – However, ¡it ¡is ¡reasonable ¡to ¡recommend ¡1200 ¡mg ¡calcium ¡ and ¡800-­‑1000IU/day ¡vitamin ¡D ¡(NaDonal ¡Osteoporosis ¡ FoundaDon) ¡ ¡

• Bisphosphonates ¡
• Denosumab ¡
• SERMs ¡

ADT ¡and ¡Bone ¡Health-­‑ ¡PrevenDon ¡

• Bisphosphonates ¡(zoledronic ¡acid, ¡alendronate): ¡ ¡

Klotz ¡LH ¡et ¡al. ¡Eur ¡Urol ¡2013;63:927-­‑35 ¡ ¡

ADT ¡and ¡Bone ¡Health-­‑ ¡PrevenDon ¡

• Bisphosphonates ¡(zoledronic ¡acid, ¡alendronate): ¡ ¡

Serpa ¡Neto ¡A, ¡et ¡al. ¡Prostate ¡Cancer ¡ProstaDc ¡Dis ¡ 2012;15:36-­‑44 ¡ Meta-­‑analysis ¡of ¡15 ¡trials ¡and ¡2634 ¡subjects: ¡bisphosphonates ¡as ¡a ¡class ¡prevented ¡fractures ¡ and ¡osteoporosis ¡(RR ¡0.8 ¡and ¡0.39 ¡respecDvely) ¡ ¡ ¡

Denosumab: ¡humanized ¡monoclonal ¡ anDbody ¡against ¡NF-­‑KB ¡

• Blocks ¡maturaDon ¡of ¡preosteoclasts ¡to ¡osteoclasts ¡
• Prevents ¡bone ¡resorpDon ¡

¡

Healthplexus.net ¡/arDcle/bone-­‑biology-­‑and-­‑ role-­‑rankranklopg-­‑pathway ¡

ADT ¡and ¡Bone ¡Health-­‑ ¡PrevenDon ¡

Denosumab: ¡

Smith ¡MR, ¡et ¡al. ¡N ¡Engl ¡J ¡Med ¡2009;361:745-­‑55 ¡

RCT ¡of ¡1468 ¡men: ¡ ¡ ¡-­‑increased ¡lumbar ¡spine ¡BMD ¡at ¡24 ¡months ¡by ¡5.6% ¡ ¡vs ¡1% ¡loss ¡in ¡the ¡placebo ¡ ¡ ¡ ¡-­‑decreased ¡incidence ¡in ¡new ¡vertebral ¡fractures ¡at ¡3 ¡years ¡(1.5% ¡vs ¡3.9%, ¡RR ¡0.38) ¡ ¡ ¡

ADT ¡and ¡Bone ¡Health-­‑ ¡PrevenDon ¡

• SelecDve ¡estrogen ¡receptor ¡modulators ¡

(raloxifene, ¡toremifine) ¡ ¡

Smith ¡MR, ¡et ¡al. ¡J ¡Urol ¡2010;184:1316-­‑21 ¡

SERMS ¡improve ¡mean ¡BMD ¡and ¡reduce ¡incidence ¡of ¡new ¡fractures ¡by ¡50% ¡compared ¡to ¡ placebo ¡in ¡men ¡on ¡ADT ¡ ¡ However ¡not ¡FDA ¡approved ¡due ¡to ¡increased ¡incidence ¡in ¡venous ¡thromboembolic ¡events ¡

ADT ¡and ¡bone ¡health-­‑ ¡prevenDon ¡

• NCCN ¡guidelines ¡

– For ¡men ¡with ¡a ¡10 ¡year ¡risk ¡of ¡hip ¡fracture ¡>3% ¡ based ¡on ¡the ¡FRAX ¡algorithm ¡

• 1200 ¡mg ¡calcium, ¡800-­‑1000 ¡IU ¡vitamin ¡D ¡

AND ¡either ¡ ¡-­‑denosumab ¡60mg ¡ ¡SQ ¡every ¡6 ¡months ¡ ¡ ¡OR ¡ ¡-­‑zolendronic ¡acid ¡5mg ¡IV ¡annually ¡ ¡OR ¡ ¡-­‑alendronate ¡70 ¡mg ¡PO ¡weekly ¡

Personalized ¡ADT ¡for ¡the ¡Specific ¡PaDent ¡

• Cardiac ¡
• Obesity ¡and ¡testosterone ¡
• Fsh ¡
• High ¡volume ¡metasta<c ¡disease ¡
• Docetaxel ¡
• Significant ¡LUTS ¡

Sources of Androgen Production

LHRH Agents Anti-Androgens Androgen pathway blockers help block here

• ‰

Androgens are produced at 3 sites:

• ‰ Testes
• ‰ Adrenal gland
• ‰ Prostate tumor cells

(NEW DISCOVERY!)

Abiraterone

• Androgen ¡synthesis ¡inhibitor ¡(CYP17 ¡inhibitor) ¡

− Approved ¡by ¡the ¡FDA: ¡April ¡2011 ¡post ¡chemo, ¡December ¡2012 ¡pre ¡chemo ¡ − Interferes ¡with ¡steroidal ¡hormone ¡biosynthesis ¡pathway ¡

• IndicaDons ¡

− CombinaDon ¡with ¡prednisone ¡for ¡the ¡treatment ¡of ¡mCRPC ¡who ¡have ¡ received ¡prior ¡chemotherapy ¡w/docetaxel ¡ − CombinaDon ¡with ¡prednisone ¡for ¡the ¡treatment ¡of ¡mCRPC ¡who ¡had ¡ not ¡received ¡prior ¡cytotoxic ¡chemotherapy ¡

Gaya, JM et al. Expert Review Anticancer Therapy. 2013:13: 819-827. Abiraterone acetate [prescribing information]. 2013.

17α-­‑OH-­‑ ¡ Pregnenolone ¡ ¡17α-­‑OH-­‑ ¡ Progesterone ¡ DHEA ¡ Androstenedione ¡ ¡Testosterone ¡ DHT ¡ Cholesterol Pregnenolone ¡ Progesterone ¡ CYP17: 17α-hydroxylase CYP17: C17,20-lyase Abiraterone

ACTH

Androgen Receptor

Abiraterone

Phase 3 Trial: COU-AA-301

• ‰ Initiated in April 2008
• Post-docetaxel mCRPC
• Up to 2 prior therapies
• ECOG PS 0-1
• Medical or surgical

castration, testosterone < 50 ng/dL

• n = 1158

R 2:1 Primary endpoint: Overall survival Secondary endpoints: Progression-free survival (PFS), Proportion achieving 50% PSA reduction, time to PSA progression, QOL

Abiraterone acetate 1000 mg/day (4 x 250 mg tablets) PO; 5 mg prednisone/prednisolone BID Placebo plus 5 mg prednisone/prednisolone BID

de Bono JS, et al. N Engl J Med. 2011;364:1995-2005.

Abiraterone Phase 3 Trial

COU-AA-302

• ‰ Initiated in April 2009
• Asymptomatic or

mildly symptomatic mCRPC

• Progression after

previous anti- androgen withdrawal

• ECOG PS 0-1
• Medical or surgical

castration, testosterone < 50 ng/dL

• n = 1000

R 1:1 Abiraterone acetate 1000 mg/day (4 x 250 mg tablets) PO; 5 mg prednisone/prednisolone BID Placebo plus 5 mg prednisone/prednisolone BID Primary endpoints: OS and PFS Secondary endpoints: Time to opiate use, time to chemo, time to first ECOG PS deterioration, time to PSA progression

Ryan et al. N Engl J Med. 2013 ;368:138-148.

Enzalutamide

• ‰ Androgen receptor blocker

− ‰ FDA Approved: Post August 2012;Pre September 2014

• ‰ Indications

− ‰ mCRPC with recurrence or metastasis − ‰ mCRPC in patients who had received prior docetaxel − ‰ May be used in men who are not candidates for chemotherapy

• ‰ Trials:

− ‰ AFFIRM (post-docetaxel) Post approval study − ‰ PREVAIL (pre-docetaxel) Pre approval study − ‰ STRIVE (vs. bicalutamide with CRPC) completed

Hoffman-Censits, J. Can J Urol April 2014 (Volume 21, Supplement 1), 64 – 69 Beers T NEJM 2014; 371:424-433July 31, 2014

Prevail ¡– ¡extended ¡analysis ¡

• Reduced ¡risk ¡of ¡radiographic ¡progression ¡by ¡68% ¡
• r ¡death ¡by ¡23% ¡
• rPFS ¡was ¡20 ¡months ¡vs ¡5.4 ¡for ¡placebo ¡
• Median ¡OS ¡-­‑35.3 ¡vs ¡31.3 ¡for ¡placebo. ¡ ¡
• Evaluated ¡longer ¡term ¡efficacy/safety ¡up ¡to ¡the ¡

pre-­‑specified ¡number ¡of ¡deaths ¡in ¡the ¡final ¡

• analysis. ¡20 ¡m ¡for ¡rPFS, ¡ ¡9 ¡m ¡for ¡OS, ¡ ¡4 ¡m ¡for ¡safety ¡
• A/E ¡back ¡pain, ¡consDpaDon, ¡faDgue ¡and ¡arthralgia ¡

STRIVE ¡

• Enzalutamide ¡vs ¡Bicalutamide ¡in ¡men ¡with ¡Pca ¡

progressing ¡on ¡ADT. ¡198pts ¡in ¡each ¡arm. ¡

• PFS-­‑Overall-­‑ ¡(PSA, ¡Radiographic ¡or ¡death) ¡ ¡
• 19.4 ¡vs ¡5.7m ¡ ¡p<0.0001 ¡
• Time ¡to ¡PSA ¡progression ¡– ¡NA ¡vs ¡8.3 ¡m ¡p<0.0001 ¡
• % ¡-­‑PSA ¡response> ¡50% ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡81.3 ¡vs ¡31.35 ¡
• DuraDon ¡of ¡RPFS-­‑ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Na ¡vs ¡8.3m ¡
• Best ¡overall ¡so_ ¡Dssue ¡response ¡% ¡ ¡ ¡60 ¡vs ¡14 ¡

¡ AEs ¡and ¡QOL ¡no ¡difference ¡ ¡ ¡ ¡

1984-­‑1989 ¡

• 1. The ¡Leuprolide ¡Study ¡Group. ¡NEJM ¡1984;311:1281-­‑1286. ¡2. ¡Crawford ¡ED, ¡et ¡al. ¡NEJM. ¡1989;321:419-­‑424. ¡3. ¡Tannock ¡IF, ¡et ¡al. ¡J ¡Clin ¡Oncol. ¡1996;14:1756-­‑1764. ¡4. ¡Saad ¡F, ¡et ¡al. ¡

JNCI ¡2002;94:1458-­‑1468. ¡5. ¡Petrylak ¡DP, ¡et ¡al. ¡NEJM. ¡2004;351:1513-­‑1520. ¡6. ¡Tannock ¡IF, ¡et ¡al. ¡NEJM. ¡2004;351:1502-­‑1512. ¡7. ¡de ¡Bono ¡JS, ¡et ¡al. ¡Lancet. ¡2010;376:1147-­‑1154. ¡8. ¡ Kantoff ¡PW, ¡et ¡al. ¡NEJM. ¡2010;363:411-­‑422. ¡9. ¡Fizazi ¡K, ¡et ¡al. ¡Lancet. ¡2011;377:813-­‑822. ¡10. ¡de ¡Bono ¡JS, ¡et ¡al. ¡NEJM. ¡2011;364:1995-­‑2005. ¡11. ¡Scher ¡HI, ¡et ¡al. ¡NEJM. ¡2012 ¡Sep ¡ 27;367(13):1187-­‑97. ¡12. ¡Parker ¡et ¡al. ¡NEJM. ¡2013;369:213-­‑223.13. ¡Beer ¡T ¡et ¡al. ¡ ¡2014 ¡ASCO ¡GU ¡San ¡Francisco, ¡CA ¡14. ¡Beer ¡ ¡T ¡NEJM ¡2014; ¡371:424-­‑433 ¡

1996 ¡ 2002 ¡ 2004 ¡ .... ¡ 2010 ¡ 2011 ¡ 2012 ¡

Mitoxantrone[3] ¡ Docetaxel[5,6] ¡ Sipuleucel-­‑T[8] ¡ LHRH ¡agonists[1,2] ¡ Abiraterone ¡Post[10] ¡ Reversible ¡AR ¡blockers[1,2] ¡ Denosumab[9] ¡ Zoledronic ¡Acid[4] ¡

2014

Enzalutamide ¡Post[11] ¡ Cabazitaxel ¡[7] ¡ Abiraterone ¡Pre[13] ¡ Enzalutamide ¡Pre ¡ ¡[14] ¡ Radium-­‑223[12] ¡

Before 2010, the last agent approved for the treatment of CRPC was docetaxel

New ¡concept ¡ ¡

• Should ¡these ¡advances ¡be ¡applied ¡to ¡Hormone ¡

SensiDve ¡Prostate ¡Cancer ¡and ¡if ¡so: ¡

• ¡Which ¡agents ¡and ¡when? ¡ ¡

Discussion ¡Topics ¡

• E3805 ¡(CHAARTED) ¡data ¡review ¡
• Comparison ¡with ¡GETUG-­‑AFU ¡15 ¡
• Who ¡really ¡should ¡receive ¡Docetaxel? ¡The ¡high ¡
• vs. ¡low ¡volume/risk ¡disease ¡debate ¡
• Safety ¡and ¡toxicity ¡consideraDons ¡

¡

E3805 ¡CHAARTED: ¡ChemoHormonal ¡Therapy ¡vs. ¡ Androgen ¡AblaDon ¡for ¡MetastaDc ¡Prostate ¡Cancer ¡

STRATIFICATION Extent of Mets

• High vs Low

Age ≥70 vs < 70yo ECOG PS

• 0-1 vs 2

CAB> 30 days

• Yes vs No

SRE Prevention

• Yes vs No

Prior Adjuvant ADT ≤12 vs > 12 months R A N D O M I Z E ARM ¡A: ¡ ADT ¡ ¡+ ¡Docetaxel ¡ 75mg/m2 ¡every ¡21 ¡ days ¡for ¡maximum ¡6 ¡ cycles ¡ ¡ ARM ¡B: ¡ ADT ¡ ¡(androgen ¡ depriva<on ¡therapy ¡ alone) ¡ Evaluate ¡every ¡3 ¡ weeks ¡while ¡ receiving ¡ docetaxel ¡and ¡ at ¡week ¡24 ¡then ¡ every ¡12 ¡weeks ¡ Evaluate ¡every ¡ 12 ¡weeks ¡ Follow ¡for ¡<me ¡to ¡ progression ¡and ¡

• verall ¡survival ¡

¡ Chemotherapy ¡at ¡ inves<gator’s ¡ discre<on ¡at ¡ progression ¡

Sweeney ¡C ¡et ¡al. ¡ ¡ASCO ¡2014; ¡Abstract ¡LBA2. ¡

• ADT ¡allowed ¡up ¡to ¡120 ¡days ¡prior ¡to ¡randomizaDon ¡
• IntermiYent ¡ADT ¡dosing ¡was ¡not ¡allowed ¡
• Standard ¡dexamethasone ¡premedicaDon ¡but ¡NO ¡DAILY ¡PREDNISONE ¡
• Original ¡design ¡n=568 ¡for ¡high ¡volume ¡disease ¡ ¡
• Adjustments ¡for ¡allowance ¡of ¡low ¡volume ¡

disease ¡and ¡projected ¡OS ¡based ¡on ¡S9346 ¡data ¡ n=780 ¡ ¡ ¡

E3805 ¡CHAARTED: ¡ChemoHormonal ¡Therapy ¡vs. ¡ Androgen ¡AblaDon ¡for ¡MetastaDc ¡Prostate ¡Cancer ¡

Sweeney ¡C ¡et ¡al. ¡ ¡ASCO ¡2014; ¡Abstract ¡LBA2. ¡

• N=790 ¡men ¡accrued ¡07/28/06 ¡-­‑ ¡

11/21/12 ¡

• Planned ¡interim ¡analysis ¡at ¡53% ¡

informaDon ¡met ¡10/13 ¡

• 01/16/14 ¡median ¡follow-­‑up ¡29 ¡

months ¡

• 136 ¡(110 ¡high ¡volume) ¡deaths ¡

ADT ¡alone ¡vs. ¡101 ¡(82 ¡high ¡ volume) ¡deaths ¡ADT+D ¡

• 83.6% ¡vs. ¡83.2% ¡of ¡deaths ¡

from ¡prostate ¡cancer ¡

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

OS (Months)

12 24 36 48 60 72 84

Probability HR=0.61 ¡(0.47-­‑0.80) ¡ p=0.0003 ¡ Median ¡OS: ¡ ¡ ADT ¡+ ¡D: ¡57.6 ¡months ¡ ADT ¡alone: ¡44.0 ¡months ¡

Primary ¡endpoint ¡– ¡ ¡ Overall ¡survival ¡

Sweeney ¡C ¡et ¡al. ¡ ¡ASCO ¡2014; ¡Abstract ¡LBA2. ¡

E3805 ¡CHAARTED: ¡ChemoHormonal ¡Therapy ¡vs. ¡ Androgen ¡AblaDon ¡for ¡MetastaDc ¡Prostate ¡Cancer ¡

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

OS (Months)

12 24 36 48 60 72 84

Probability

p=0.0006 ¡ HR=0.60 ¡(0.45-­‑0.81) ¡ Median ¡OS: ¡ ¡ ADT ¡+ ¡D: ¡49.2 ¡months ¡ ADT ¡alone: ¡32.2 ¡months ¡ >4 ¡bone ¡lesions ¡and ¡ >1 ¡lesion ¡in ¡any ¡bony ¡structure ¡ ¡beyond ¡the ¡spine/pelvis ¡ OR ¡ visceral ¡disease ¡

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

OS (Months)

12 24 36 48 60 72 84

Arm ALIVE DEAD MEDIAN TOTAL

Probability

p=0.1398 ¡ HR=0.63 ¡(0.34-­‑1.17) ¡ Median ¡OS: ¡ ¡ ADT ¡+ ¡D: ¡Not ¡reached ¡ ADT ¡alone: ¡Not ¡reached ¡

High ¡volume ¡ Low ¡volume ¡

OS ¡by ¡extent ¡of ¡metasta<c ¡disease ¡at ¡start ¡of ¡ADT ¡ ¡

Gravis ¡et ¡al. ¡ ¡Lancet ¡Oncol. ¡ ¡2013; ¡14:149-­‑58. ¡

Overall ¡Survival ¡ Biochemical ¡PFS ¡

HR=1.01 ¡(0.75-­‑1.36) ¡ p=0.955 ¡ Median ¡OS: ¡ ¡ ADT ¡+ ¡D: ¡58.9 ¡months ¡ ADT ¡alone: ¡54.2 ¡months ¡ HR=0.72 ¡(0.57-­‑0.91) ¡ p=0.005 ¡ Median ¡OS: ¡ ¡ ADT ¡+ ¡D: ¡22.9 ¡months ¡ ADT ¡alone: ¡12.9 ¡months ¡

Key ¡Differences ¡between ¡GETUG-­‑AFU ¡15 ¡and ¡ CHAARTED ¡ ¡

GETUG-­‑15 ¡ CHAARTED ¡ N ¡ 385 ¡ 790 ¡ Docetaxel ¡cycles ¡ ¡ Up ¡to ¡9 ¡(median ¡8) ¡ 6 ¡ Gleason ¡8-­‑10 ¡ 56.1% ¡ 68.6% ¡ PSA ¡median ¡(ng/mL) ¡ ADT ¡25.8; ¡ADT+D ¡26.7 ¡ ADT ¡50.5; ¡ADT+D ¡56.0 ¡ High ¡volume/risk ¡ ¡ 21.6%1 ¡ 65.1%2,3 ¡ DisconDnuaDons ¡early ¡for ¡toxicity ¡ 20.3% ¡ 12.5% ¡ Treatment ¡related ¡deaths ¡ 4 ¡(2.1%) ¡ 1 ¡(0.3%) ¡but ¡8 ¡(2%) ¡unknown ¡ Median ¡followup ¡ 50 ¡months ¡(data ¡cutoff ¡July ¡31, ¡2011) ¡ 29 ¡months ¡ Subsequent ¡docetaxel ¡with ¡CRPC ¡(%) ¡ ADT ¡(62); ¡ADT+D ¡(28) ¡ ADT ¡129/174 ¡(74.1) ¡; ¡ADT+D ¡49/145 ¡(33.8) ¡ Subsequent ¡potent ¡AR ¡therapy ¡with ¡CRPC ¡(%) ¡ ADT ¡(<15); ¡ADT+D ¡(<16) ¡ ADT ¡79/174 ¡(45.5); ¡ADT+D ¡92/145 ¡(62.8) ¡

• 1. ¡Glass ¡TR ¡et ¡al. ¡J ¡Urol ¡2003; ¡169:164-­‑9; ¡2. ¡Eisenberger ¡M ¡et ¡al. ¡N ¡Engl ¡J ¡Med ¡1998; ¡339:1036-­‑42; ¡3. ¡Millikan ¡RE ¡et ¡al. ¡J ¡Clin ¡Oncol ¡2008; ¡26: ¡5936-­‑42. ¡

Summary ¡of ¡Factors ¡that ¡may ¡have ¡ Contributed ¡to ¡Different ¡Results ¡between ¡ GETUG-­‑AFU ¡15 ¡and ¡CHAARTED ¡

• Study ¡size/staDsDcal ¡power ¡
• Prognosis ¡and ¡staging ¡definiDons ¡and ¡disease ¡

risk/volume ¡were ¡different ¡

• Toxicity ¡e.g. ¡deaths ¡and ¡early ¡disconDnuaDons ¡

and ¡the ¡use ¡of ¡other ¡subsequent ¡therapies ¡ were ¡different ¡ ¡

Grade ¡3-­‑5 ¡Hematologic ¡Toxicity ¡from ¡TAX327 ¡ in ¡mCRPC ¡vs. ¡GETUG-­‑AFU ¡15 ¡vs. ¡CHAARTED ¡

Toxicity ¡ TAX327 ¡(%) ¡ GETUG-­‑AFU ¡15 ¡(%) ¡ CHAARTED ¡(%) ¡ Neutropenia ¡ 32 ¡ 32* ¡ 12 ¡ Febrile ¡neutropenia ¡ 3 ¡ 7* ¡ 6 ¡ Death ¡ 0.3 ¡ 2.1 ¡ 0.3^ ¡

*A_er ¡56% ¡accrual ¡and ¡4 ¡treatment-­‑related ¡deaths, ¡DSMC ¡recommended ¡GCSF ¡days ¡5-­‑10 ¡with ¡Grade ¡¾ ¡neutropenia ¡rate ¡decline ¡from ¡41% ¡ to ¡15%, ¡febrile ¡neutropenia ¡decline ¡from ¡8% ¡to ¡6% ¡and ¡no ¡more ¡deaths. ¡ ^2% ¡of ¡deaths ¡were ¡unknown ¡

Tannock ¡IF ¡et ¡al. ¡ ¡N ¡Engl ¡J ¡Med ¡2004; ¡351:1502-­‑12. ¡

Key ¡Conclusion: ¡Tough ¡to ¡interpret ¡toxicity ¡data ¡with ¡incomplete ¡informaDon ¡on ¡growth ¡factors ¡and ¡ prophylacDc ¡anDbioDcs, ¡but, ¡is ¡there ¡some ¡a ¡sense ¡that ¡docetaxel ¡may ¡surprisingly ¡be ¡more ¡toxic ¡in ¡mHSPC? ¡ ¡ ¡

Docetaxel ¡PK ¡varies ¡with ¡CastraDon ¡State ¡

• 10 ¡non-­‑castrate ¡and ¡20 ¡castrate ¡

men ¡with ¡similar ¡demographics ¡

• Clearance ¡of ¡Docetaxel ¡in ¡castrate ¡

men ¡was ¡100% ¡increased ¡with ¡2 ¡ fold ¡reducDon ¡in ¡AUC ¡

• Erythromycin ¡breath ¡test ¡

indicated ¡hepaDc ¡CYP3A4 ¡acDvity, ¡ for ¡Docetaxel ¡metabolism, ¡was ¡ not ¡different ¡

• Castrate ¡rats ¡have ¡higher ¡AUC ¡of ¡

Docetaxel ¡in ¡liver ¡compared ¡to ¡ intact ¡animals ¡

Franke ¡RM ¡et ¡al. ¡J ¡Clin ¡Oncol ¡2010; ¡28:4562-­‑67; ¡*Bruno ¡R ¡et ¡al. ¡J ¡Clin ¡Oncol ¡1998; ¡16:187-­‑96. ¡

50% ¡decrease ¡in ¡Docetaxel ¡clearance ¡associated ¡with ¡>430% ¡increase ¡in ¡odds ¡of ¡ grade ¡¾ ¡neutropenia* ¡

What ¡are ¡the ¡ImplicaDons ¡of ¡these ¡PK ¡Differences? ¡

Between ¡Different ¡Trials ¡

• May ¡explain ¡some ¡of ¡the ¡greater ¡

hematologic ¡toxicity ¡but ¡also ¡survival ¡ benefit ¡observed ¡in ¡castraDon-­‑ sensiDve ¡compared ¡to ¡castraDon-­‑ resistant ¡trials ¡

• Why ¡was ¡there ¡greater ¡hematologic ¡

toxicity ¡in ¡GETUG-­‑AFU ¡15 ¡compared ¡ to ¡CHAARTED? ¡

– How ¡many ¡paDents ¡were ¡non-­‑ castrate ¡vs. ¡castrate ¡in ¡each ¡trial? ¡

• GETUG-­‑AFU ¡15: ¡47% ¡iniDated ¡ADT ¡

within ¡15 ¡days ¡of ¡enrollment ¡

• CHAARTED: ¡iniDated ¡ADT ¡median ¡1.1 ¡

months ¡to ¡enrollment ¡

– How ¡much ¡GCSF ¡was ¡used ¡in ¡each ¡ trial? ¡

For ¡the ¡Prac<cing ¡Clinician ¡

• Consider ¡waiDng ¡unDl ¡a_er ¡1-­‑2 ¡

months ¡of ¡ADT ¡or ¡castrate ¡ testosterone ¡levels ¡have ¡been ¡ reached ¡before ¡starDng ¡Docetaxel? ¡

• Use ¡GCSF, ¡at ¡least ¡for ¡the ¡first ¡couple ¡

cycles, ¡unDl ¡castrate ¡

STAMPEDE: ¡Docetaxel ¡and/or ¡Zoledronic ¡Acid ¡in ¡Hormone-­‑Naive ¡ Metasta<c ¡PCa ¡

* ¡Pairwise ¡comparisons ¡to ¡control ¡SOC ¡study ¡arm ¡were ¡calculated ¡for ¡each ¡research ¡arm. ¡

• Docetaxel, ¡and ¡not ¡ZDA, ¡improves ¡overall ¡survival ¡compared ¡to ¡SoC ¡
• Docetaxel ¡+ ¡ZDA ¡improves ¡survival ¡but ¡offers ¡no ¡obvious ¡benefit ¡over ¡

Docetaxel ¡alone ¡

James ¡ND ¡et ¡al. ¡Proc ¡ASCO ¡2015;Abstract ¡5001. ¡

SoC ¡ Doc ¡+ ¡SoC ¡ZDA ¡+ ¡SoC ¡Doc ¡+ ¡ZDA ¡+ ¡SoC ¡ 77 ¡mo ¡80 ¡mo ¡72 ¡mo ¡ 0.76 ¡(0.003) ¡0.93 ¡(0.44) ¡0.81 ¡(0.02) ¡ 37 ¡mo ¡21 ¡mo ¡37 ¡mo ¡ Median ¡overall ¡survival ¡ 67 ¡mo ¡ Hazard ¡ra<o ¡ ¡(p-­‑value) ¡ Ref* ¡ Median ¡failure-­‑free ¡ survival ¡ 21 ¡mo ¡ Hazard ¡ra<o ¡(p-­‑value) ¡Ref* ¡0.62 ¡(<0.1 ¡x ¡10-­‑10) ¡0.62 ¡(<0.1 ¡x ¡10-­‑10) ¡ 0.93 ¡(0.26) ¡

First ¡overall ¡survival ¡analysis ¡of ¡pa<ents ¡enrolled ¡in ¡the ¡following ¡4 ¡study ¡arms: ¡

• Standard ¡of ¡care ¡(SOC; ¡n ¡= ¡

1,184) ¡

• Docetaxel ¡(Doc) ¡+ ¡SOC ¡(n ¡= ¡592) ¡
• Zoledronic ¡acid ¡(ZDA) ¡+ ¡SOC ¡(n ¡= ¡

593) ¡

• Doc ¡+ ¡ZDA ¡+ ¡SOC ¡(n ¡= ¡593) ¡

QuesDon ¡? ¡

• If ¡toxicity ¡is ¡greater ¡with ¡the ¡use ¡of ¡Docetaxel ¡

in ¡the ¡pre-­‑ ¡castrate ¡state ¡might ¡not ¡efficacy ¡ also ¡be ¡? ¡

• We ¡need ¡a ¡trial. ¡

A ¡PHASE ¡II ¡STUDY ¡OF ¡DOCETAXEL ¡BEFORE ¡MEDICAL ¡CASTRATION ¡WITH ¡ DEGARELIX ¡IN ¡PATIENTS ¡WITH ¡NEWLY ¡DIAGNOSED ¡METASTATIC ¡PROSTATIC ¡

• ADENOCARCINOMA. ¡

¡ N ¡= ¡50 ¡paDents ¡ Enrolling ¡men ¡with ¡newly ¡diagnosed ¡treatment ¡naïve ¡metastaDc ¡prostate ¡ cancer ¡of ¡all ¡volume ¡statuses. ¡ ¡ ¡

¡ ¡ ¡ ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡S ¡ ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡8 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

¡ ¡

¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

¡ ¡ ¡ ¡ CT ¡ ¡ ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

>>>

Primary ¡Endpoint ¡– ¡ProporDon ¡of ¡men ¡who ¡maintain ¡a ¡PSA ¡< ¡0.2 ¡ng/ml ¡at ¡40 ¡weeks ¡on ¡ study(7 ¡months ¡ADT) ¡ ¡ AddiDonal ¡Endpoints ¡– ¡Toxicity, ¡PSA ¡response ¡to ¡Docetaxel ¡alone, ¡Dme ¡to ¡development ¡of ¡ castraDon ¡resistance, ¡overall ¡survival, ¡correlaDng ¡genomics ¡with ¡response. ¡

Clinical ¡consideraDons ¡for ¡the ¡use ¡of ¡ADT: ¡ A ¡hormonal ¡therapy ¡algorithm ¡ ¡

History ¡of ¡CVD? ¡

• Coronary ¡artery ¡disease ¡
• Myocardial ¡ischaemia ¡and ¡infarcDon ¡
• Cerebrovascular ¡accident ¡
• Angina ¡pectoris ¡
• Coronary ¡artery ¡bypass ¡

Degarelix ¡ ¡

• >50% ¡lower ¡CVD ¡risk ¡ ¡
• ver ¡one ¡year1 ¡

PSA ¡>20 ¡ng/mL ¡ ¡

• r ¡metastases? ¡

PaDents ¡with ¡Met-­‑ ¡ ¡ HSPCA ¡for ¡Chemo/ADT ¡ Degarelix ¡

• Longer ¡PSA ¡PFS2 ¡
• No ¡clinical ¡flare3 ¡
• BeYer ¡S-­‑ALP ¡control4 ¡
• BeYer ¡bone ¡pain ¡control5 ¡

Degarelix-­‑ ¡Maybe ¡ Castrate ¡in ¡48 ¡hrs ¡ ¡ ¡ YES ¡ YES ¡ YES ¡ NO ¡ No ¡ NO ¡ Either ¡if ¡none ¡of ¡above ¡ ¡ ¡ ¡

• 1. ¡Albertsen ¡PC, ¡et ¡al. ¡Eur ¡Urol ¡2014;65:565–73; ¡2. ¡Boccon-­‑Gibod ¡L, ¡et ¡al. ¡Therap ¡Adv ¡Urol ¡2011;3:127–40; ¡3. ¡Klotz ¡L, ¡et ¡al.

¡ ¡ BJU ¡Int ¡2008; ¡102:1531–8; ¡4. ¡Schroder ¡FH, ¡et ¡al. ¡BJU ¡Int ¡2010;106:182–7; ¡5. ¡Shore ¡N, ¡et ¡al. ¡Presented ¡at ¡SUO ¡2012;Poster ¡84; ¡ ¡

• 6. ¡Anderson ¡J, ¡et ¡al. ¡Urol ¡Int ¡2013;90:321–8; ¡7. ¡Mason ¡M, ¡et ¡al. ¡Clin ¡Oncol ¡2013;25:190–6; ¡8. ¡Axcona ¡K, ¡et ¡al. ¡BJU ¡Int ¡2012;110:1721–8

¡