Whats New in Rheumatology 2014 Chapter I: Newly recognized - - PDF document

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Update ¡in ¡Rheumatology ¡2014 ¡

Jonathan ¡Graf, ¡MD ¡ Associate ¡Professor ¡of ¡Medicine, ¡UCSF ¡ Division ¡of ¡Rheumatology ¡SFGH ¡

What’s ¡New ¡in ¡Rheumatology ¡2014 ¡

• Chapter ¡I: ¡Newly ¡recognized ¡diseases ¡
• Chapter ¡II: ¡Newly ¡renamed ¡disease ¡
• Chapter ¡III: ¡New ¡disease ¡treatments ¡

Chapter ¡1: ¡Newly ¡Recognized ¡Diseases ¡ Case ¡

• 65 ¡year ¡old ¡male ¡with ¡a ¡history ¡of ¡cholangiPs ¡

six ¡months ¡earlier ¡presents ¡with ¡chronic ¡ worsening ¡or ¡vague ¡abd ¡pain ¡and ¡pruriPs. ¡ ¡PE ¡ exam ¡is ¡normal ¡except ¡for ¡mild ¡scleral ¡icterus. ¡ ¡ Labs ¡are ¡normal ¡except ¡for ¡modestly ¡elevated ¡ alkaline ¡phosphatase, ¡and ¡MRCP ¡followed ¡by ¡ ERCP ¡clearly ¡suggest ¡a ¡diagnosis ¡of ¡sclerosing ¡

• cholangiPs. ¡

ERCP ¡

Stricture ¡

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QuesPon ¡ ¡

• The ¡American ¡AssociaPon ¡for ¡the ¡Study ¡of ¡Liver ¡

Diseases ¡(AASLD) ¡recommends ¡which ¡of ¡the ¡ following ¡next ¡steps: ¡

• A. ¡Check ¡a ¡serum ¡IgG4 ¡level ¡
• B. ¡Perform ¡a ¡liver ¡biopsy ¡
• C. ¡IniPate ¡treatment ¡with ¡corPcosteroids ¡
• D. ¡AnPbioPc ¡prophylaxis ¡for ¡all ¡PSC ¡paPents ¡to ¡

prevent ¡bacterial ¡cholangiPs ¡

QuesPon ¡ ¡

• The ¡American ¡AssociaPon ¡for ¡the ¡Study ¡of ¡Liver ¡

Diseases ¡(AASLD) ¡recommends ¡which ¡of ¡the ¡ following ¡next ¡steps: ¡

• A. ¡Check ¡a ¡serum ¡IgG4 ¡level ¡
• B. ¡Perform ¡a ¡liver ¡biopsy ¡
• C. ¡IniPate ¡treatment ¡with ¡corPcosteroids ¡
• D. ¡AnPbioPc ¡prophylaxis ¡for ¡all ¡PSC ¡paPents ¡to ¡

prevent ¡bacterial ¡cholangiPs ¡

IgG4-­‑Related ¡Systemic ¡Disease ¡ (IgG4-­‑RSD) ¡

IgG4-­‑RSD ¡

• Increasingly ¡recognized ¡syndrome ¡of ¡unknown ¡ePology ¡
• CollecPon ¡of ¡organ-­‑specific ¡disorders ¡that ¡share ¡ ¡

common ¡clinical, ¡serologic, ¡and ¡pathologic ¡features ¡

• Unifying ¡concepts: ¡

– Sclerosing/fibroPc ¡disease ¡with ¡typical ¡“storiform” ¡pa`ern ¡ – TumefacPve ¡lesions ¡(can ¡mimic ¡malignancy ¡clinically ¡and ¡ even ¡pathologically) ¡ – LymphoplasmocyPc ¡cell ¡infiltrate ¡enriched ¡in ¡IgG4+ ¡plasma ¡ cells ¡ – Elevated ¡serum ¡IgG4 ¡levels ¡in ¡majority ¡but ¡not ¡all ¡paPents ¡ – Allergic/atopic ¡diathesis ¡ ¡(eczema, ¡atopy, ¡asthma) ¡

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IgG4 ¡Related ¡Systemic ¡Disease: ¡Is ¡it ¡a ¡new ¡ disease ¡or ¡a ¡newly ¡recognized ¡disease? ¡

• 1995: ¡Autoimmune ¡pancreaPPs(AIP) ¡first ¡

described ¡in ¡Japan ¡

• 2001: ¡Some ¡AIP ¡paPents ¡found ¡to ¡have ¡elevated ¡

serum ¡levels ¡of ¡IgG4 ¡

– Led ¡to ¡recogniPon ¡of ¡two ¡disPnct ¡types ¡of ¡AIP ¡

• Type ¡I ¡“classical” ¡AIP ¡paPents ¡had ¡elevated ¡IgG4 ¡
• 2003: ¡Extra-­‑pancreaPc ¡manifestaPons ¡

demonstrated ¡in ¡paPents ¡with ¡Type ¡I ¡AIP ¡

– Similar ¡histopathology ¡

IgG4 ¡Related ¡Systemic ¡Disease: ¡ ¡Is ¡it ¡really ¡a ¡new ¡disease? ¡

• Many ¡diseases ¡once ¡thought ¡of ¡as ¡disPnct ¡illnesses ¡are ¡

increasingly ¡recognized ¡as ¡organ-­‑specific ¡ manifestaPons ¡of ¡IgG4-­‑RSD ¡ ¡(parPal ¡list) ¡

• Some ¡of ¡these ¡diseases ¡have ¡been ¡recognized ¡as ¡

disPnct ¡clinical ¡enPPes ¡for ¡over ¡100 ¡years ¡

– Autoimmune ¡PancreaPPs ¡(1995) ¡ – Sclerosing ¡cholangiPs ¡ ¡ – Fibrosing ¡subset ¡of ¡Hashimoto’s ¡thyroidiPs ¡and ¡Riedel’s ¡ thyroidiPs ¡ – Retroperitoneal ¡fibrosis ¡ – Chronic ¡sclerosing ¡AorPPs ¡and ¡Chornic ¡Inflammatory ¡ AorPPs ¡ – Sjogren’s ¡syndrome ¡like ¡sialadeniPs ¡(Mikulicz’s ¡disease) ¡

Overall ¡Clinical ¡Features ¡

• 2-­‑3 ¡Pmes ¡more ¡prevalent ¡in ¡men ¡than ¡women ¡
• ¡Majority ¡over ¡age ¡of ¡50 ¡
• Subacute ¡onset ¡and ¡course ¡in ¡majority ¡

– PaPents ¡usually ¡without ¡consPtuPonal ¡symptoms ¡ – Modest ¡if ¡any ¡elevaPons ¡in ¡CRP ¡ – Frequently ¡diagnosed ¡incidentally ¡on ¡imaging ¡or ¡ pathology ¡specimen ¡

Clinical ¡Features ¡

• Focal ¡presentaPon ¡in ¡affected ¡organ ¡

– Tumor ¡like ¡masses ¡mimicking ¡malignancy ¡

• PancreaPc, ¡renal, ¡orbital, ¡salivary ¡gland, ¡hepaPc ¡masses ¡

– Diffuse ¡enlargement ¡of ¡an ¡organ ¡ – InflammaPon ¡and ¡sclerosis/fibrosis ¡of ¡an ¡organ, ¡duct, ¡

• r ¡retroperitoneal ¡Pssue ¡
• MulP-­‑organ ¡involvement ¡(60-­‑90%) ¡

– Is ¡oken ¡subclinical ¡ ¡but ¡can ¡progress ¡insidiously ¡ – Involvement ¡of ¡mulPple ¡organs ¡occur ¡concomitantly ¡

• r ¡sequenPally ¡

4/11/14 ¡ 4 ¡ IgG4-­‑RSD: ¡ ¡ Organ ¡Specific ¡ManifestaPons ¡ Organ ¡Specific ¡ManifestaPons: ¡ Autoimmune ¡PancreaPPs ¡

• 6% ¡of ¡ALL ¡cases ¡of ¡chronic ¡pancreaPPs ¡in ¡

Japan ¡are ¡thought ¡to ¡be ¡related ¡to ¡AIP ¡

• 11% ¡of ¡245 ¡paPents ¡at ¡Mayo ¡clinic ¡who ¡

underwent ¡pancreaPc ¡resecPon ¡for ¡benign ¡ reasons ¡had ¡AIP ¡

• Type ¡I ¡AIP ¡associated ¡with ¡IgG4-­‑RSD ¡ ¡

– “Classical ¡AIP” ¡and ¡is ¡most ¡prevalent ¡form ¡

Autoimmune ¡PancreaPPs ¡Type ¡I ¡

Diffuse ¡swelling ¡and ¡infiltraPon ¡of ¡pancreas ¡

Can ¡present ¡as ¡focal ¡mass ¡or ¡localized ¡inflammaPon, ¡ ¡

• r ¡as ¡diffuse ¡swelling, ¡inflammaPon, ¡and ¡fibrosis ¡

AIP: Histopathology

Vlachou P A et al. Radiographics 2011;31:1379-1402

Periductal ¡lymphoplasmaPcyPc ¡inflammaPon ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ObliteraPve ¡phlebiPs ¡ with ¡“cartwheeling” ¡fibrosis ¡

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Disease ¡specific ¡AnPbody?? ¡

Frulloni ¡et ¡al. ¡NEJM ¡2009 ¡

• AnPbody ¡crossreacts ¡with ¡H. ¡

pylori ¡pepPde ¡and ¡anPgen ¡in ¡ pancreaPc ¡acini ¡

• 95% ¡of ¡AIP ¡paPents ¡had ¡anPbody ¡
• vs. ¡10% ¡of ¡paPents ¡with ¡

pancreaPc ¡cancer ¡

• 54% ¡of ¡paPents ¡had ¡elevated ¡

levels ¡of ¡IgG4 ¡

• ArPcle ¡is ¡fuzzy ¡about ¡who ¡had ¡

type ¡I ¡vs ¡Type ¡II ¡AIP ¡

• Remains ¡controversial ¡

Sclerosing ¡CholangiPs ¡Variant ¡

• 79% ¡of ¡paPents ¡with ¡AIP ¡had ¡IgG4-­‑RSD ¡associated ¡

sclerosing ¡cholangiPs ¡ ¡in ¡Japanese ¡cohort ¡

• Male ¡predominant ¡
• Older ¡age ¡(two ¡decades ¡older ¡than ¡PSC ¡paPents) ¡
• Not ¡associated ¡with ¡ulceraPve ¡coliPs ¡and ¡IBD ¡
• Unlike ¡PSC, ¡IgG4-­‑RSD ¡SC ¡is ¡generally ¡steroid ¡responsive ¡

– Reasoning ¡behind ¡AASLD’s ¡recommendaPons ¡to ¡check ¡serum ¡ IgG4 ¡level ¡(despite ¡its ¡shortcomings) ¡

IgG4-­‑RSD ¡Sclerosing ¡CholangiPs ¡

ERCP ¡appearance ¡can ¡look ¡like ¡PSC ¡but ¡ It ¡tends ¡to ¡involve ¡lower ¡common ¡bileduct ¡more ¡oken ¡ Histopathology ¡with ¡lymphoplasmacyPc ¡ InflammaPon ¡and ¡transmural ¡fibrosis ¡ IgG4 ¡staining ¡plasma ¡ cells ¡

Chronic ¡SialadeniPs ¡

• Originally ¡described ¡as ¡separate ¡diseases ¡

> ¡100 ¡years ¡ago ¡

– Present ¡in ¡24% ¡of ¡paPents ¡with ¡AIP ¡in ¡ Japanese ¡cohort ¡

• Two ¡forms: ¡

– Bilateral ¡painless ¡symmetrical ¡swelling ¡of ¡ lacrimal/salivary ¡glands: ¡Mikulicz’s ¡ disease ¡

• Frequently ¡misdiagnosed ¡as ¡

Sjogren’s ¡Syndrome ¡(SS) ¡variant ¡ – Chronic ¡sclerosing ¡sialadeniPs ¡with ¡uni-­‑ ¡

• r ¡bilateral ¡submandibular ¡gland ¡

enlargement ¡(ku`ner ¡tumor) ¡

• Frequently ¡misdiagnosed ¡as ¡a ¡

salivary ¡gland ¡tumor ¡

¡ ¡ ¡Clues ¡to ¡disPnguish ¡IgG4-­‑RSD ¡from ¡SS ¡ Male ¡predominance ¡ Older ¡age ¡onset ¡ SeronegaPve ¡(SSA/SSB) ¡ Steroid ¡responsiveness ¡

4/11/14 ¡ 6 ¡

Retroperitoneal ¡Fibrosis ¡

• Generally ¡presents ¡non-­‑specifically ¡with ¡

consPtuPonal ¡symptoms ¡or ¡sequelae ¡of ¡

• bstrucPon ¡(eg. ¡ureteral ¡or ¡aorPc ¡) ¡
• Thick ¡retroperitoneal ¡fibroPc ¡mass ¡

– Earlier ¡cases ¡may ¡be ¡more ¡cellular/ ¡later ¡cases ¡may ¡be ¡ more ¡fibroPc ¡

• LymphoplasmacyPc ¡infiltrate ¡enriched ¡with ¡IgG4 ¡

plasma ¡cells ¡and ¡phlebiPs ¡(venuliPs) ¡

Other ¡organ ¡involvement ¡

¡(Not ¡complete ¡list) ¡

• Riedel’s ¡thyroidiPs ¡

– Chronic ¡inflammatory ¡and ¡fibrosing ¡disease ¡

• ken ¡associated ¡with ¡AIP ¡I, ¡sclerosing ¡

cholangiPs, ¡retroperitoneal ¡fibrosis ¡

• Sclerosing ¡variant ¡of ¡Hashimotos ¡thyroidiPs ¡
• AorPPs ¡and ¡periaorPPs ¡ ¡
• TubulointersPPal ¡nephriPs ¡
• ProstaPPs ¡

Misdiagnosis ¡

• Failure ¡to ¡recognize ¡and ¡diagnose ¡can ¡lead ¡to: ¡

– Disease ¡progression, ¡irreversible ¡fibrosis, ¡and ¡

• rgan ¡damage ¡

– Unnecessary ¡surgical ¡procedures ¡

• Whipple ¡for ¡suspected ¡pancreaPc ¡cancer ¡
• Surgery ¡for ¡cholangiocarcinoma ¡
• Removal ¡of ¡orbital ¡pseudotumors ¡
• Thoracotomies ¡

Diagnosis: ¡UPlity ¡of ¡Serum ¡IgG4 ¡Levels ¡

• Elevated ¡serum ¡IgG4 ¡present ¡in ¡majority ¡but ¡

not ¡all ¡paPents ¡

– Approximately ¡70% ¡have ¡elevated ¡IgG4 ¡ – Higher ¡serum ¡IgG4 ¡ ¡Pters ¡may ¡have ¡more ¡ specificity ¡for ¡diagnosis ¡ – Elevated ¡IgG4 ¡neither ¡necessary ¡nor ¡sufficient ¡to ¡ make ¡diagnosis ¡ – Helpful ¡in ¡suggesPng ¡the ¡diagnosis ¡(AASLD ¡ guidelines ¡for ¡sclerosing ¡cholangiPs) ¡

4/11/14 ¡ 7 ¡ IdenPficaPon ¡of ¡IgG4 ¡Plasma ¡Cells ¡in ¡ Path ¡Specimens ¡

• Presence ¡of ¡IgG4 ¡posiPve ¡plasma ¡cells ¡in ¡Pssue ¡

is ¡necessary ¡but ¡neither ¡specific ¡nor ¡sufficient ¡ to ¡confirm ¡diagnosis ¡

• The ¡larger ¡the ¡raPo ¡of ¡IgG4 ¡staining ¡plasma ¡

cells ¡to ¡other ¡plasma ¡cells ¡in ¡a ¡specimen ¡may ¡ be ¡more ¡suggesPve ¡of ¡IgG4-­‑RSD ¡

Characteris*c ¡Pathology ¡is ¡Diagnos*c ¡

• 1. ¡LymphoplasmacyPc ¡infiltraPon ¡of ¡Pssue ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

fibrosis ¡with ¡“cartwheeling ¡fibroblasts” ¡

• 3. ¡ObliteraPve ¡PhlebiPs ¡
• 2. ¡Elevated ¡numbers ¡of ¡IgG4 ¡plasma ¡cells ¡

Clinical ¡Course ¡

• Some ¡paPents ¡can ¡have ¡spontaneous ¡remissions ¡(but ¡

many ¡of ¡those ¡relapse) ¡

• Others ¡progress ¡to ¡major ¡Pssue ¡damage ¡and ¡organ ¡

failure ¡

– Most ¡oken ¡subacute-­‑chronic ¡course ¡ – Progressive ¡fibrosis ¡and ¡organ ¡distorPon/destrucPon ¡

• Cirrhosis ¡and ¡portal ¡hypertension ¡
• Retoriperitoneal ¡fibrosis ¡
• AorPc ¡aneurisms ¡

– CholangiPs ¡can ¡lead ¡to ¡hepaPc ¡failure ¡more ¡quickly ¡ – TumefacPve ¡lesions ¡can ¡lead ¡to ¡obstrucPon ¡ – Possible ¡increased ¡malignancy ¡risk ¡

• Lymphoma, ¡GI ¡clear ¡cell ¡carcinoma, ¡lung ¡cancer, ¡salivary ¡gland ¡

cancer ¡

Treatment ¡

• Not ¡all ¡paPents ¡need ¡to ¡be ¡treated ¡(painless ¡

lymphadenopathy) ¡

• Most ¡symptomaPc ¡cases ¡of ¡organ ¡involvement ¡

should ¡be ¡treated ¡to ¡prevent ¡progression ¡to ¡ Pssue ¡destrucPon ¡

• Most ¡manifestaPons ¡are ¡responsive ¡to ¡

corPcosteroids ¡

4/11/14 ¡ 8 ¡ IgG4-­‑RSD/Sclerosing ¡CholangiPs: ¡ Treatment ¡with ¡CorPcosteroids ¡

¡Before ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡A6er ¡

CorPcosteroids ¡and ¡Other ¡Therapies ¡

• Failure ¡to ¡treat ¡in ¡many ¡paPents ¡can ¡lead ¡to ¡

irreversible ¡fibro-­‑sclerosis ¡and ¡organ ¡damage ¡

• PaPents ¡can ¡usually ¡be ¡tapered ¡over ¡the ¡course ¡of ¡

several ¡months ¡

• Some ¡paPents ¡will ¡relapse ¡
• Experimental ¡therapy ¡with ¡anP-­‑B ¡lymphocyte ¡

therapy ¡Rituximab ¡has ¡shown ¡some ¡promise ¡

• Symptom-­‑specific ¡therapy ¡(e.g. ¡stenPng ¡biliary ¡

strictures) ¡

PolymyosiPs ¡and ¡DermatomyosiPs: ¡ ¡ A ¡Timeline ¡of ¡newly ¡recognized ¡diseases ¡

• PolymyosiPs ¡and ¡later ¡

dermatomyosiPs ¡were ¡first ¡ recognized ¡1860’s-­‑1890’s ¡

• 1950’s: ¡Wagner ¡and ¡Adams ¡

comprehensive ¡descripPon ¡of ¡Poly/ dermato ¡myosiPs ¡as ¡a ¡syndrome ¡ within ¡conPnuum ¡ ¡of ¡collagen ¡ vascular ¡dz ¡

• 1976: ¡Bohan ¡and ¡Peter ¡2-­‑part ¡

arPcle ¡NEJM ¡defining ¡classificaPon ¡ criteria ¡for ¡Poly-­‑dermatomyosiPs ¡

Poly/DermatomyosiPs: ¡1975 ¡

PolymyosiPs ¡and ¡DermatomyosiPs ¡were ¡considered ¡one ¡disease ¡on ¡same ¡spectrum. ¡ DermatomyosiPs ¡= ¡PolymyosiPs ¡+ ¡Cutaneous ¡disease ¡

4/11/14 ¡ 9 ¡ Idiopathic ¡Inflammatory ¡Myopathies ¡c. 2000 ¡

• Increased ¡recogniPon ¡that ¡

PolymyosiPs ¡and ¡ DermatomyosiPs ¡were ¡two ¡ disPnct ¡diseases ¡clinically ¡ and ¡pathologically ¡

– For ¡ex. ¡DM ¡much ¡higher ¡ incidence ¡of ¡malignancy ¡than ¡ PM ¡ – PM ¡= ¡cell ¡mediated ¡ immunologic ¡disease ¡ – DM ¡= ¡humoral ¡(immune ¡ complex) ¡mediated ¡disease ¡

POLYMYOSITIS ¡ ¡ ¡DERMATOMYOSITIS ¡

Endomesial ¡Infiltrate ¡ ¡ ¡Peri-­‑fascicular ¡Infiltrate ¡ Cytotoxic ¡CD8 ¡T-­‑cells ¡ ¡CD4 ¡T ¡cells, ¡Plasma ¡Cells, ¡Complement ¡ InflammaPon ¡ ¡Myonecrosis ¡Capillary ¡damage ¡Ischemic ¡Myopathy ¡

PolymyosiPs ¡ DermatomyosiPs ¡ / ¡ Poly ¡ Dermato ¡ myo ¡ siPs ¡ myo ¡ siPs ¡

4/11/14 ¡ 10 ¡ Idiopathic ¡Inflammatory ¡Myopathies ¡

Rider ¡et ¡al. ¡ ¡JAMA ¡2011 ¡

Heterogeneity ¡of ¡diseases ¡can ¡be ¡reduced ¡ by ¡paying ¡a`enPon ¡to ¡clinical ¡symptoms ¡ and ¡autoanPbody ¡profiles ¡ More ¡Pmely ¡diagnosis ¡ Prognosis ¡ Targeted ¡therapies ¡

Subsets ¡of ¡Idiopathic ¡Inflammatory ¡Myopathies ¡

AnP-­‑synthetase ¡syndrome ¡ AnP-­‑SRP ¡associated ¡myosiPs ¡ AnP ¡Mi2 ¡associated ¡myosiPs ¡ AnP-­‑p155 ¡associated ¡myosiPs ¡ (TIF1gamma) ¡ AnP-­‑CADM ¡ ¡ ¡ ¡(MDA5) ¡

Subsets ¡of ¡Idiopathic ¡Inflammatory ¡Myopathies ¡

AnP-­‑synthetase ¡syndrome ¡ AnP-­‑SRP ¡associated ¡myosiPs ¡ AnP ¡Mi2 ¡associated ¡myosiPs ¡ AnP-­‑p155 ¡associated ¡myosiPs ¡ (TIF1gamma) ¡ AnP-­‑CADM ¡ ¡ ¡ ¡(MDA5) ¡

Amino-­‑Acyl ¡tRNA ¡Synthetases ¡

• Family ¡of ¡enzymes ¡that ¡

put ¡a ¡given ¡amino ¡acid ¡

• nto ¡its ¡specific ¡tRNA ¡
• 20 ¡amino ¡acids ¡= ¡20 ¡

unique ¡“synthetases” ¡

• AnPbodies ¡to ¡7 ¡of ¡these ¡

so ¡far ¡have ¡been ¡ recognized ¡to ¡be ¡clinically ¡ significant ¡

4/11/14 ¡ 11 ¡

Growing ¡list ¡of ¡AnP-­‑synthetase ¡anPbody ¡associated ¡ diseases ¡

Solomon ¡et ¡al. ¡J. ¡bras. ¡Pneumol;37:1 ¡Jan./Feb. ¡2011 ¡

Solomon ¡et ¡al. ¡J. ¡bras. ¡Pneumol;37:1 ¡Jan./Feb. ¡2011 ¡

AnP-­‑Jo1 ¡(synthetase) ¡Syndrome ¡

MyosiPs, ¡Raynaud’s, ¡ArthriPs, ¡ILD ¡(prognosis) ¡

Mechanic’s ¡Hands ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡NSIP ¡

Case: ¡2013 ¡

• 50 ¡YO ¡Indian ¡female ¡

presented ¡with ¡ worsening ¡DOE, ¡SOB ¡ and ¡this ¡curious ¡rash ¡on ¡ her ¡hands. ¡

• She ¡had ¡no ¡complaints ¡
• f ¡muscle ¡weakness ¡and ¡

CK’s ¡essenPally ¡normal ¡

Clinical ¡Findings ¡

4/11/14 ¡ 12 ¡

QuesPon ¡

Which ¡of ¡the ¡following ¡was ¡responsible ¡for ¡this ¡ paPent’s ¡death ¡within ¡6 ¡months ¡of ¡her ¡iniPal ¡ presentaPon? ¡

• A. Cancer ¡
• B. IntersPPal ¡lung ¡disease ¡
• C. AspiraPon ¡from ¡myosiPs ¡associated ¡dysphagia ¡
• D. CHF ¡from ¡myosiPs ¡associated ¡cardiomyopathy ¡

QuesPon ¡

Which ¡of ¡the ¡following ¡was ¡responsible ¡for ¡this ¡ paPent’s ¡death ¡within ¡6 ¡months ¡of ¡her ¡iniPal ¡ presentaPon? ¡

• A. Cancer ¡
• B. IntersPPal ¡lung ¡disease ¡
• C. AspiraPon ¡from ¡myosiPs ¡associated ¡dysphagia ¡
• D. CHF ¡from ¡myosiPs ¡associated ¡cardiomyopathy ¡

IntersPPal ¡Lung ¡Disease: ¡ UIP ¡associated ¡with ¡anP-­‑MDA5 ¡disease ¡

December ¡2013 ¡ ¡ ¡March ¡2014 ¡

Clinically ¡Amyopathic ¡DermatomyosiPs ¡

• Associated ¡with ¡anPbodies ¡to ¡Melanoma-­‑

DifferenPaPon ¡AnPgen ¡5 ¡(MDA5) ¡

– Also ¡known ¡as ¡anP-­‑CADM ¡

• UlceraPve ¡cutaneous ¡disease ¡(predilecPon ¡for ¡creases ¡

in ¡the ¡hands) ¡

• Paucity ¡of ¡muscle ¡involvement ¡
• Rapidly ¡progressive ¡ILD ¡poorly ¡responsive ¡to ¡therapy ¡

4/11/14 ¡ 13 ¡ Other ¡Subsets ¡of ¡Idiopathic ¡ Inflammatory ¡Myopathies ¡Tidbits ¡

• AnP-­‑Mi2 ¡

– DermatomysoPs ¡with ¡favorable ¡outcome ¡to ¡Rx ¡

• AnP-­‑SRP ¡

– Pauci-­‑inflammatory ¡necroPzing ¡myopathy ¡with ¡poor ¡ prognosis/response ¡to ¡therapy ¡

• AnP-­‑TIF1 ¡Gamma ¡(anP-­‑p155/140) ¡

– STRONGLY ¡associated ¡with ¡cancer ¡associated ¡ dermatomyosiPs ¡ – May ¡help ¡disPnguish ¡DM ¡from ¡cancer ¡associated-­‑DM ¡

Case ¡

• 57 ¡year ¡old ¡female ¡develops ¡significant ¡proximal ¡

muscle ¡weakness ¡and ¡mild ¡myalgias ¡9 ¡months ¡aker ¡ starPng ¡therapy ¡with ¡a ¡staPn. ¡ ¡The ¡staPn ¡is ¡ disconPnued ¡but ¡her ¡symptoms ¡conPnue ¡to ¡worsen ¡ more ¡than ¡12 ¡months ¡aker ¡disconPnuing ¡therapy. ¡ ¡ On ¡exam, ¡she ¡has ¡4/5 ¡proximal ¡muscle ¡weakness ¡in ¡ her ¡bilateral ¡deltoids ¡and ¡quadriceps ¡muscles, ¡her ¡ TSH ¡is ¡normal, ¡and ¡her ¡CK ¡level ¡is ¡3200. ¡ ¡She ¡is ¡on ¡no ¡

• ther ¡medicaPons. ¡

Case ¡

Which ¡of ¡the ¡following ¡statements ¡is ¡true? ¡

• A. StaPn ¡associated ¡myopathy ¡always ¡improves ¡within ¡

a ¡year ¡of ¡stopping ¡the ¡staPn ¡

• B. StaPn ¡associated ¡myopathy ¡causes ¡pain ¡but ¡not ¡

weakness ¡

• C. StaPn ¡associated ¡myopathy ¡is ¡not ¡a ¡prevalent ¡

complicaPon ¡of ¡therapy ¡

• D. StaPn ¡associated ¡myopathy ¡can ¡be ¡associated ¡with ¡

autoanPbodies ¡

Case ¡

Which ¡of ¡the ¡following ¡statements ¡is ¡true? ¡

• A. StaPn ¡associated ¡myopathy ¡always ¡improves ¡within ¡

a ¡year ¡of ¡stopping ¡the ¡staPn ¡

• B. StaPn ¡associated ¡myopathy ¡causes ¡pain ¡but ¡not ¡

weakness ¡

• C. StaPn ¡associated ¡myopathy ¡is ¡not ¡a ¡prevalent ¡

complicaPon ¡of ¡therapy ¡

• D. StaPn ¡associated ¡myopathy ¡can ¡be ¡associated ¡with ¡

autoanPbodies ¡

4/11/14 ¡ 14 ¡

StaPn ¡Myopathy ¡ ¡

• Muscle ¡symptoms ¡are ¡prevalent ¡in ¡staPn ¡users ¡

– Painless ¡elevaPons ¡of ¡CK ¡ – Myalgias ¡without ¡CK ¡elevaPons ¡ – Both ¡of ¡the ¡above ¡+/-­‑ ¡weakness ¡ – Frank ¡rhabdomyolysis ¡(can ¡be ¡fatal) ¡

StaPn ¡Myopathy ¡

• Thought ¡that ¡staPns ¡interfere ¡with ¡mitochondrial ¡

energy ¡metabolism ¡

• PotenPaPon ¡of ¡effect ¡by ¡concomitant ¡use ¡of ¡fibrates ¡

and ¡some ¡medicaPons ¡that ¡inhibit ¡cytochrome ¡p450 ¡ 3A4 ¡

• Most ¡symptoms ¡resolve ¡within ¡weeks ¡to ¡months ¡

aker ¡d/c ¡staPn ¡(supporPve ¡therapy) ¡ Sera ¡from ¡some ¡paPents ¡ with ¡a ¡parPcular ¡type ¡of ¡ necroPzing ¡myopathy ¡can ¡ immunoprecipate ¡100KD ¡ and ¡200 ¡KD ¡anPgens ¡from ¡ HeLa ¡cell ¡extract ¡

AnP-­‑HMGCoAR ¡AnPbodies ¡

• AnP-­‑ ¡100KD ¡anPbodies ¡

recognize ¡HMG ¡CoA ¡Reductase ¡ (97KD) ¡

• StaPns ¡induce ¡increased ¡levels ¡
• f ¡HMGCoAR ¡in ¡regeneraPng ¡

muscle ¡cells ¡

• 92% ¡of ¡paPents ¡at ¡Johns ¡

Hopkins ¡with ¡anP-­‑HMGCoAR ¡ anPbodies ¡had ¡staPn ¡exposure ¡

• Self-­‑perpetuaPng ¡

autoimmunity ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡PaPents ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡DM ¡ ¡ ¡ ¡Controls ¡

4/11/14 ¡ 15 ¡ Autoimmune ¡NecroPzing ¡Myopathy ¡

• Small ¡subsegment ¡of ¡paPents ¡with ¡staPn ¡myopathy ¡

actually ¡develop ¡autoimmune ¡syndrome ¡ – AnPbodies ¡to ¡HMG ¡CoA ¡Reductase ¡ – RelaPvely ¡pauci-­‑immune ¡necroPzing ¡myopathy ¡ – Severe ¡polymyosiPs ¡like ¡syndrome ¡difficult ¡to ¡treat ¡ (can ¡be ¡poorly ¡responsive ¡to ¡therapy) ¡with ¡high ¡CK ¡ – Doesn’t ¡resolve ¡with ¡d/c ¡staPn ¡therapy ¡ – More ¡to ¡follow…… ¡

Chapter ¡II ¡ Newly ¡Renamed ¡Diseases ¡

• 36 ¡year ¡old ¡female ¡is ¡admi`ed ¡to ¡the ¡hospital ¡with ¡

hemoptysis, ¡respiratory ¡distress, ¡and ¡acute ¡kidney ¡injury. ¡ ¡She ¡ is ¡taking ¡no ¡medicaPons, ¡is ¡married, ¡and ¡has ¡no ¡children. ¡

• Her ¡exam ¡is ¡significant ¡for ¡hypoxemia, ¡and ¡hypertension ¡and ¡

her ¡workup ¡includes ¡CXR ¡with ¡bilateral ¡pulmonary ¡nodules ¡ and ¡infiltrates ¡and ¡an ¡elevated ¡creaPnine ¡with ¡hematuria ¡and ¡ dysmorphic ¡RBC’s. ¡ ¡Her ¡urine ¡tox ¡screen ¡is ¡negaPve ¡and ¡C-­‑ ANCA ¡and ¡Proteinase-­‑3 ¡anPbodies ¡are ¡posiPve. ¡ ¡Kidney ¡biopsy ¡ reveals ¡a ¡pauci-­‑immune ¡necroPzing ¡glomerulonephriPs. ¡

Chest ¡CT: ¡MulPple ¡Pulmonary ¡Nodules ¡ And ¡Ground ¡Glass ¡OpaciPes ¡ NecroPzing ¡GlomerulonephriPs ¡

QuesPon ¡

• This ¡paPent’s ¡diagnosis ¡is ¡most ¡consistent ¡

with: ¡

• A. Wegener’s ¡Granulomatosis ¡
• B. Microscopic ¡polyangiiPs ¡
• C. Systemic ¡Lupus ¡Erythematosus ¡
• D. None ¡of ¡the ¡Above ¡

4/11/14 ¡ 16 ¡ Apologies!!! ¡ Chapter ¡II: ¡A ¡Renamed ¡Disease! ¡

• This ¡paPent’s ¡diagnosis ¡is ¡most ¡consistent ¡

with: ¡

• A. Wegener’s ¡Granulomatosis ¡
• B. Microscopic ¡polyangiiPs ¡
• C. Systemic ¡Lupus ¡Erythematosus ¡
• D. None ¡of ¡the ¡Above ¡

Granulomatosis ¡with ¡PolyangiiPs ¡(GPA) ¡

• Friedrich ¡Wegener: ¡German ¡

pathologist ¡credited ¡with ¡describing ¡ the ¡disease ¡(died ¡in ¡1990) ¡

• Wegener’s ¡past ¡Pes ¡to ¡nazi ¡party ¡

(1932) ¡and ¡work ¡near ¡Jewish ¡Ghe`o ¡of ¡ Lodz ¡have ¡become ¡more ¡clearly ¡ understood ¡in ¡recent ¡years ¡

• 2011: ¡Led ¡to ¡renaming ¡of ¡WG ¡as ¡GPA ¡

by ¡major ¡medical ¡organizaPons ¡ including ¡the ¡ACR ¡

• This ¡paPent ¡does ¡have ¡this ¡disease!! ¡

Case ¡conPnued ¡

• The ¡paPent ¡is ¡iniPally ¡treated ¡with ¡high ¡dose ¡

pulses ¡of ¡IV ¡corPcosteroids ¡and ¡begins ¡to ¡

• improve. ¡ ¡However ¡when ¡cytotoxic ¡therapy ¡

with ¡oral ¡cyclophosphamide ¡is ¡recommended, ¡ she ¡expresses ¡concern ¡over ¡her ¡risks ¡of ¡ becoming ¡inferPle, ¡and ¡she ¡strongly ¡desires ¡to ¡ have ¡a ¡child ¡in ¡the ¡next ¡few ¡years. ¡

QuesPon ¡

• Which ¡of ¡the ¡following ¡statements ¡is ¡not ¡correct? ¡
• A. Risk ¡of ¡premature ¡menopause ¡resulPng ¡from ¡cytoxan ¡is ¡

dose ¡and ¡age-­‑dependant ¡

• B. CorPcosteroids ¡alone ¡are ¡not ¡sufficient ¡therapy ¡to ¡treat ¡

this ¡disease ¡

• C. Cytotoxic ¡therapy ¡should ¡not ¡be ¡delayed ¡for ¡several ¡

months ¡while ¡the ¡paPent ¡undergoes ¡egg ¡harvesPng ¡and ¡ cryopreservaPon ¡

• D. Oral ¡Cyclophosphamide ¡is ¡the ¡only ¡therapy ¡approved ¡to ¡

treat ¡GPA ¡

4/11/14 ¡ 17 ¡

QuesPon ¡

• Which ¡of ¡the ¡following ¡statements ¡is ¡not ¡correct? ¡
• A. Risk ¡of ¡premature ¡menopause ¡resulPng ¡from ¡cytoxan ¡is ¡

dose ¡and ¡age-­‑dependent ¡

• B. CorPcosteroids ¡alone ¡are ¡not ¡sufficient ¡therapy ¡to ¡treat ¡

this ¡disease ¡

• C. Cytotoxic ¡therapy ¡should ¡not ¡be ¡delayed ¡for ¡several ¡

months ¡while ¡the ¡paPent ¡undergoes ¡egg ¡harvesPng ¡and ¡ cryopreservaPon ¡

• D. Oral ¡Cyclophosphamide ¡is ¡the ¡only ¡therapy ¡approved ¡to ¡

treat ¡GPA ¡

Rituximab ¡versus ¡Cyclophosphamide ¡ for ¡ANCA-­‑Associated ¡VasculiPs ¡

Rituximab, ¡B-­‑cells, ¡and ¡ANCA ¡

• AnPneutrophil ¡cytoplasmic ¡anPbodies ¡are ¡possibly ¡

implicated ¡in ¡pathogenesis ¡or ¡propagaPon/potenPaPon ¡of ¡ ANCA-­‑vasculiPs ¡

• Rituximab ¡is ¡a ¡selecPve ¡B-­‑cell ¡deplePng ¡anPbody ¡(anP-­‑

CD20) ¡

• Possibility ¡to ¡remove ¡ANCA ¡by ¡eliminaPng ¡B-­‑cells ¡that ¡

would ¡replace ¡short-­‑lived ¡ANCA ¡producing ¡plasma ¡cells ¡

• Other ¡possible ¡mechanisms ¡by ¡which ¡B-­‑cells ¡might ¡be ¡

implicated ¡in ¡ANCA ¡vasculiPs ¡

RAVE ¡Study ¡

• MulPcenter, ¡randomized, ¡double ¡dummy ¡, ¡double ¡blinded ¡

placebo ¡controlled ¡non-­‑inferiority ¡trial ¡

• Oral ¡Cytoxan ¡(Gold ¡standard) ¡vs. ¡Rituximab ¡
• Both ¡regimens ¡given ¡with ¡corPcosteroids ¡
• Included ¡paPents ¡with ¡both ¡GPA ¡and ¡MPO ¡(microscopic ¡

polyagiiPs) ¡as ¡well ¡as ¡paPents ¡with ¡relapsing ¡disease ¡

• Primary ¡outcome: ¡remission ¡at ¡6 ¡months ¡free ¡of ¡

glucocorPcoid ¡use ¡ ¡(won’t ¡get ¡into ¡specifics ¡of ¡how ¡ remission ¡defined). ¡

4/11/14 ¡ 18 ¡

RAVE: ¡Summary ¡

• 197 ¡paPents ¡enrolled ¡ ¡
• 64% ¡paPents ¡in ¡rituximab ¡arm ¡reached ¡endpoint ¡vs. ¡53% ¡in ¡

cytoxan ¡arm ¡(p<0.001) ¡

– Comparable ¡non-­‑inferiority ¡for ¡GPA ¡and ¡MPA ¡ – Comparable ¡non-­‑inferiority ¡for ¡alveolar ¡hemorrage ¡or ¡major ¡ renal ¡disease ¡

• Ritux ¡more ¡effecPve ¡for ¡relapsing ¡paPents ¡to ¡achieve ¡

primary ¡endpoint ¡(67%) ¡vs. ¡cytoxan ¡(42%) ¡ ¡(P=0.01) ¡

• No ¡difference ¡in ¡Adverse ¡Events ¡(surprising) ¡

– Our ¡paPent ¡was ¡concerned ¡about ¡ferPlity, ¡not ¡infecPons! ¡

• FDA ¡approval ¡for ¡rituximab ¡to ¡treat ¡both ¡GPA ¡and ¡MPA ¡in ¡

4/2011 ¡

Thanks ¡for ¡a ¡Great ¡Week ¡in ¡Maui ¡

Sunset ¡over ¡Ka’anapali ¡Beach ¡