Playing with the microstructure of polymer systems for - - PowerPoint PPT Presentation

¡

Playing with the microstructure of polymer systems for self-assembling and application in drug delivery.

Julio ¡San ¡Roman, ¡Luis ¡García, ¡M.R. ¡Aguilar, ¡B. ¡Vazquez, ¡R. ¡Palao ¡and ¡S. ¡M. ¡Saldaña ¡

Group ¡of ¡Biomaterials ¡(ICTP, ¡CSIC) ¡ CIBER-­‑BBN ¡

¡

1 ¡

SCOPE OF THE PRESENTATION

• Molecular architecture and self-assembling:

The Biomimetic approach of the nature

• Methodologies and strategies for self-assembling
• Properties of functional self-assembled systems
• Action, Activity and Applications:

PHOTOSENSITIVE ELEMENTS DON DIEGO DE NOCHE (JALAPA) WITHOUT ¡LIGHT ¡ ¡(NIGHT) ¡ WITH ¡LIGHT ¡ ¡(DAY) ¡

NATURE

MOLECULAR RECOGNITION MOLECULAR SELFORGANIZATION

SUPRAMOLECULAR STRUCTURES

HYDROPHILIC STRUCTURES HYDROPHOBIC COMPONENTS FUNCTIONALISATION

• CHEM. STRUCTURES

BIOACTIVE MACROMOLECULES BIOHYBRID SYSTEMS ORGANIC MACROMOLECULES ORGANIC-INORGANIC COMPOSITES

H.N.Kim, ¡A.Jiao, ¡et ¡al. ¡; ¡Adv. ¡Drug ¡Del. ¡Revs. ¡(2012) ¡doi: ¡10-­‑1016/j.addr.2012.07.014 ¡

FUNCTION / PROPERTIES – A MACROMOLECULAR SCENE

SELF-ASSEMBLED POLYMERIC SYSTEMS

H.N.Kim, ¡A.Jiao, ¡et ¡al. ¡; ¡Adv. ¡Drug ¡Del. ¡Revs. ¡(2012) ¡doi: ¡10-­‑1016/j.addr.2012.07.014 ¡

FUNCTION / PROPERTIES – A MACROMOLECULAR SCENE

SKIN IS A PROTECTIVE TISSUE, WITH THE HIGHEST EXTENSION IN THE BODY . GIVES BIOMECHANICAL AND SENSORIAL FUNCTIONS

H.N.Kim, ¡A.Jiao, ¡et ¡al. ¡; ¡Adv. ¡Drug ¡Del. ¡Revs. ¡(2012) ¡doi: ¡10-­‑1016/j.addr.2012.07.014 ¡

FUNCTION / PROPERTIES – A MACROMOLECULAR SCENE MECHANO-SENSITIVE TISSUE

H.N.Kim, ¡A.Jiao, ¡et ¡al. ¡; ¡Adv. ¡Drug ¡Del. ¡Revs. ¡(2012) ¡doi: ¡10-­‑1016/j.addr.2012.07.014 ¡

FUNCTION / PROPERTIES – A MACROMOLECULAR SCENE HYERARCHICAL ORGANIZATION FROM HARD TO SOFT

H.N.Kim, ¡A.Jiao, ¡et ¡al. ¡; ¡Adv. ¡Drug ¡Del. ¡Revs. ¡(2012) ¡doi: ¡10-­‑1016/j.addr.2012.07.014 ¡

FUNCTION / PROPERTIES – A MACROMOLECULAR SCENE

H.N.Kim, ¡A.Jiao, ¡et ¡al. ¡; ¡Adv. ¡Drug ¡Del. ¡Revs. ¡(2012) ¡doi: ¡10-­‑1016/j.addr.2012.07.014 ¡

FUNCTION / PROPERTIES – A MACROMOLECULAR SCENE SHEAR SENSITIVE COMPONENTS

FUNCTIONALISATION ¡ ¡ ¡OF ¡ ¡ ¡POLYMERS ¡ VERSATILITY FUNCTIONALITY SOLUBILITY BIODEGRADABILITY HYDROPHILIC BALANCE IONIC FUNCTIONAL GROUPS SPECIFIC FUNCTIONS (amine, acid, ester ) COMPLEXATION COMPATIBILITY WITH THE ECM UPTAKE IN CELLS

CHARACTERISTICS OF SELF-ASSEMBLING SYSTEMS

• MOLECULAR DESIGN (CHEMICAL STRUCTURE AND SIZE)
• SEQUENCES DISTRIBUTION IN POLYMERS
• PRESENCE OF DIFFERENT MORPHOLOGIES
• DISTRIBUTION OF STRUCTURAL SEGMENTS IN DOMAINS
• MACROSTRUCTURAL ASSOCIATIONS IN

SUPRAMOLECULAR SYSTEMS

• STABILITY OF SELF-ASSEMBLED SYSTEMS

IN PHYSIOLOGIC CONDITIONS

ACCESIBILITY OF STRUCTURES

• AMPHIPHILIC SYSTEMS OF LOW MOL. WEIGHT

( Eg. LIPIDIC CYTOPLASM MEMBRANE)

• POLYMERIC SYSTEMS OF NATURAL ORIGIN

POLYSSACHARIDES (hyaluronic acid, heparin), PROTEINS (collagen, fibroin, elastin, albumin)

• SYNTHETIC POLYMERS

STRATEGY OF POLYMERIZATION (block copolymers, graft and sequencial copolymers)

BIOMIMETIC APPROACHES. MIXED MOLECULAR STRUCTURES WITH COMPLEMENTARY CHARACTERISTICS PLAYING WITH THE EQUILIBRIUM OF HYDROPHOBIC AND HYDROPHILIC COMPONENTS

Living ¡organisms ¡are ¡consummate ¡innovators ¡with ¡powerful ¡ingenuity ¡to ¡solve ¡ problems ¡and ¡conflicts ¡that ¡arise ¡in ¡the ¡compeQQon ¡for ¡all ¡criQcal ¡resources. ¡ Among ¡Bacteria, ¡single-­‑cell ¡eukaryotes ¡and ¡invertebrates, ¡there ¡is ¡a ¡rich ¡variety ¡

• f ¡exquisite ¡and ¡intricate ¡materials ¡and ¡structures ¡that ¡have ¡gradually ¡

evolved ¡by ¡natural ¡selecQon. ¡

X.D-­‑Xu, ¡J.X.Chen, ¡Polym. ¡Chem., ¡2012, ¡3, ¡2479–2486 ¡

K.Akiyoshi et al. ; Nature Materials (2010) doi: 10.1038/NMAT2784

¡POLYMER ¡ ¡DRUGS ¡ Some natural macromolecules are good examples of bioactive compounds with specific pharmacological activity. EXAMPLES Insulin Heparin Albumin Fibronectin Osteocalcin Growth factors Hormones, etc..

PHARMACOLOGICAL ACTIVITY POLYMER DRUGS CONTROLLED RELEASE SYSTEMS HYDROLITICAL REACTIVITY HYDROPHILIC CHARACTER DIFFUSION OF COMPONENTS CLEARANCE FROM THE BODY

InflammaAon ¡

Ø ¡Acute ¡inflammaQon ¡

Ø ¡Chronic ¡inflammaQons ¡

Causes ¡ Infec?ons,burns ¡ ¡ Foreign ¡body ¡ Healing ¡ Causes ¡ Autoimmune ¡ disorders ¡ Chronic ¡diseases ¡ (Atherosclerosis, ¡ cancer) ¡ Allergies ¡ Cell ¡involved ¡ Neutrophils/basophiles ¡ Cell ¡involved ¡ Monocytes/macrophages ¡ Primary ¡Molecular ¡mediators ¡ Vasoac?ve ¡amines/eicosanoids ¡ Primary ¡Molecular ¡mediators ¡ ECM ¡hydroly?c ¡enzymes ¡ (Matrix ¡metalloproteinase) ¡ Treatments ¡ Oral ¡or ¡systemic ¡ applica?on ¡ ¡with ¡non-­‑ steroidal ¡an? ¡ inflammatory ¡drugs ¡ (NSAIDs). ¡

OK ¡ ?? ¡

2 ¡

IntroducAon ¡

Specific ¡?ssue ¡inhibitors ¡of ¡matrix ¡metalloproteinases ¡(MMPs) ¡

• G. ¡Murphy, ¡H. ¡Nagase, ¡Mol. ¡Asp. ¡Med. ¡2008, ¡29, ¡290. ¡

Ø ¡Treatments ¡of ¡chronic ¡inflammaQons ¡

• E. ¡Morgunava ¡et ¡al. ¡Science ¡1999. ¡284 ¡5420 ¡

Oral ¡or ¡systemic ¡applica?on ¡of ¡non-­‑steroidal ¡an? ¡inflammatory ¡ drugs ¡(NSAIDs) ¡– ¡Side ¡effects ¡of ¡prolonged ¡treatments ¡

CatalyQc ¡ domain ¡ Fib ¡II ¡ domain ¡2 ¡ Fib ¡II ¡ domain ¡1 ¡ Fib ¡II ¡ domain ¡3 ¡ Hemopexin ¡ domain ¡ ¡ Propexide ¡ Divalent ¡metal ¡ (Zn2+) ¡

h`p://www.ebi.ac.uk/ ¡

InflammaAon ¡

3 ¡

Specific ¡?ssue ¡inhibitors ¡of ¡matrix ¡metalloproteinases ¡(MMPs) ¡

• G. ¡Murphy, ¡H. ¡Nagase, ¡Mol. ¡Asp. ¡Med. ¡2008, ¡29, ¡290. ¡

Ø ¡Treatments ¡of ¡chronic ¡inflammaQons ¡

Oral ¡or ¡systemic ¡applica?on ¡of ¡non-­‑steroidal ¡an? ¡inflammatory ¡ drugs ¡(NSAIDs). ¡

InflammaAon ¡

Polymer ¡therapeuQc ¡strategy ¡

Incorpora?on ¡of ¡Zn2+ ¡chela?ng ¡domains ¡(imidazole) ¡as ¡MMPs ¡ inhibitors ¡ Releasing ¡of ¡non-­‑steroidal ¡an? ¡inflammatory ¡drugs ¡(ibuprofen) ¡

4 ¡

Ø ¡PreparaQon ¡of ¡amphiphilic ¡gradient ¡copolymers ¡ ¡ Ø ¡PreparaQon ¡of ¡nano-­‑sized ¡assemblies ¡with ¡controlled ¡ supramolecular ¡architectures ¡ Ø DeterminaQon ¡of ¡in ¡vitro ¡behaviour ¡and ¡anQ-­‑inflammatory ¡ acQvity ¡

Ø ¡ Synthesis ¡ and ¡ characteriz?on ¡ of ¡ imidazol-­‑co-­‑

acrylic ¡ (ibuprofen) ¡ copolymers ¡ by ¡ free ¡ radical ¡ polymeriza?on ¡

Ø ¡ Synthesis ¡ and ¡ characteriza?on ¡ of ¡ shell-­‑core ¡

type ¡ micelles ¡ formed ¡ by ¡ self-­‑assembling ¡ mechanism ¡

Ø ¡Tailoring ¡ibuprofen ¡release ¡and ¡zinc ¡chela?ng ¡

capacity ¡of ¡prepared ¡micelles ¡

5 ¡

Ø Synthesis ¡of ¡imidazol-­‑co-­‑acrylic ¡(ibuprofen) ¡copolymers ¡by ¡free ¡ radical ¡polymerization ¡

PreparaAon ¡of ¡amphiphilic ¡gradient ¡copolymers ¡ 6 ¡

Ø Synthesis ¡of ¡imidazol-­‑co-­‑acrylic ¡(ibuprofen) ¡copolymers ¡by ¡free ¡ radical ¡polymerization ¡

PreparaAon ¡of ¡amphiphilic ¡gradient ¡copolymers ¡ 7 ¡

Sample Compos

• mposit

ition ion of

• f (HE

HEI-co-V

• co-VI) copol

copolymer mers HEI in the feed [mol%] H37 H60 H92 20 50 80

Ø Characterization ¡of ¡imidazol-­‑co-­‑acrylic ¡(ibuprofen) ¡copolymers ¡

PreparaAon ¡of ¡amphiphilic ¡gradient ¡copolymers ¡

NM NMR anal analysis is (compos composit ition) ion)

Ar-C

• CHE

HEI

Ar-C

• CVI

VI

8 ¡

Sample Compos

• mposit

ition ion of

• f (HE

HEI-co-V

• co-VI) copol

copolymer mers HEI in the feed [mol%] H37 H60 H92 HEI in the copolymer [mol%] 20 50 80 37 60 92

Ø Characterization ¡of ¡imidazol-­‑co-­‑acrylic ¡(ibuprofen) ¡copolymers ¡

PreparaAon ¡of ¡amphiphilic ¡gradient ¡copolymers ¡

Degradative polymer addition of imidazole monomers (C.H. Bambord et al (1981) Self catalysed copolymerization mediated by VI-Acrylic complex formation React eactiv ivit ity and and monomer monomer dis distribut ibution ion

C.H. ¡Bamford ¡et ¡al ¡(1981) ¡

• N. ¡Pekel ¡et ¡al ¡(2001) ¡

9 ¡

Sample Compos

• mposit

ition ion of

• f (HE

HEI-co-V

• co-VI) copol

copolymer mers HEI in the feed [mol%] H37 H60 H92 HEI in the copolymer [mol%] 20 50 80 37 60 92 NM NMR anal analysis is (micr micros

• struct

uctur ure) e)

Ø Characterization ¡of ¡imidazol-­‑co-­‑acrylic ¡(ibuprofen) ¡copolymers ¡

PreparaAon ¡of ¡amphiphilic ¡gradient ¡copolymers ¡

React eactiv ivit ity and and monomer monomer dis distribut ibution ion

10 ¡

NM NMR anal analysis is (micr micros

• struct

uctur ure) e) Sample Compos

• mposit

ition ion of

• f (HE

HEI-co-V

• co-VI) copol

copolymer mers HEI in the feed [mol%] H37 H60 H92 HEI in the copolymer [mol%] 20 50 80 37 60 92

Ø Characterization ¡of ¡imidazol-­‑co-­‑acrylic ¡(ibuprofen) ¡copolymers ¡

PreparaAon ¡of ¡amphiphilic ¡gradient ¡copolymers ¡

React eactiv ivit ity and and monomer monomer dis distribut ibution ion

11 ¡ Terminal ¡model ¡CopolymerizaQon ¡EquaQon ¡

Sample Compos

• mposit

ition ion of

• f (HE

HEI-co-V

• co-VI) copol

copolymer mers HEI in the feed [mol%] H37 H60 H92 HEI in the copolymer [mol%] 20 50 80 37 60 92 NM NMR anal analysis is (micr micros

• struct

uctur ure) e)

Ø Characterization ¡of ¡imidazol-­‑co-­‑acrylic ¡(ibuprofen) ¡copolymers ¡

PreparaAon ¡of ¡amphiphilic ¡gradient ¡copolymers ¡

React eactiv ivit ity and and monomer monomer dis distribut ibution ion

12 ¡

NM NMR anal analysis is (micr micros

• struct

uctur ure) e) Sample Compos

• mposit

ition ion of

• f (HE

HEI-co-V

• co-VI) copol

copolymer mers HEI in the feed [mol%] H37 H60 H92 HEI in the copolymer [mol%] 20 50 80 37 60 92

rHE

HEI = 5.575

5.575 [SD = 0.420] rVI

VI = 0.012

0.012 [SD = 0.006]

Ø Characterization ¡of ¡imidazol-­‑co-­‑acrylic ¡(ibuprofen) ¡copolymers ¡

PreparaAon ¡of ¡amphiphilic ¡gradient ¡copolymers ¡

React eactiv ivit ity and and monomer monomer dis distribut ibution ion

13 ¡

NM NMR anal analysis is (micr micros

• struct

uctur ure) e) Sample Compos

• mposit

ition ion of

• f (HE

HEI-co-V

• co-VI) copol

copolymer mers HEI in the feed [mol%] H37 H60 H92 HEI in the copolymer [mol%] 20 50 80 37 60 92

Ø Characterization ¡of ¡imidazol-­‑co-­‑acrylic ¡(ibuprofen) ¡copolymers ¡

PreparaAon ¡of ¡amphiphilic ¡gradient ¡copolymers ¡

React eactiv ivit ity and and monomer monomer dis distribut ibution ion

rHE

HEI = 5.575

5.575 rVI

VI = 0.012

0.012 14 ¡

Scheme heme of

• f a

a repr epres esent entativ ive e pol polymer mer chain hain compos composit ition ion

r(HEI) = 464 r(VI)

Ø Synthesis ¡of ¡shell-­‑core ¡type ¡micelles ¡formed ¡by ¡self-­‑assembling ¡ mechanism ¡

PreparaAon ¡of ¡nano-­‑sized ¡assemblies ¡with ¡controlled ¡supramolecular ¡architectures ¡ ¡ ¡ 15 ¡

TEM obs

• bser

ervation ion

200 ¡µm ¡

Ø Hydrodynamic ¡DLS ¡characterization ¡of ¡prepared ¡micelles ¡

DeterminaAon ¡of ¡in ¡vitro ¡behaviour ¡and ¡anA-­‑inflammatory ¡acAvity ¡ 16 ¡

Ø Determination ¡of ¡pH ¡buffering ¡capacity ¡of ¡prepared ¡nanoparticles ¡

DeterminaAon ¡of ¡in ¡vitro ¡behaviour ¡and ¡anA-­‑inflammatory ¡acAvity ¡

Ø Monitoring ¡of ¡ibuprofen ¡release ¡from ¡prepared ¡nanoparticles ¡

DeterminaAon ¡of ¡in ¡vitro ¡behaviour ¡and ¡anA-­‑inflammatory ¡acAvity ¡ 17 ¡

Ø Determination ¡of ¡Zinc ¡chelating ¡capacity ¡of ¡prepared ¡nanoparticles ¡

DeterminaAon ¡of ¡in ¡vitro ¡behaviour ¡and ¡anA-­‑inflammatory ¡acAvity ¡

Induct nductiv ivel ely Coupled

• upled Plas

lasma ma (ICP)

18 ¡

Sample Zn n Chela helating ing ca capacit pacity (µgZ gZn / / µgNP gNPs) ) pH 3 pH 4 pH 5 pH 6 pH 7 NP37 NP60 NP92 13.8 13.7 14.7 16.5 18.6 4.8 4.7 7.1 8.0 9.7 0.05 0.06 1.0 1.3 1.5

Ø Monitoring ¡of ¡dose ¡response ¡curves ¡of ¡nanoparticles ¡on ¡ cultured ¡monocyte ¡macrophages ¡RAW ¡264.7 ¡cells ¡ ¡

DeterminaAon ¡of ¡in ¡vitro ¡behaviour ¡and ¡anA-­‑inflammatory ¡acAvity ¡ 4 ¡ 19 ¡

Ø Anti-­‑inflammatory ¡nitric ¡oxide ¡inhibition ¡assay ¡(RAW ¡264.7 ¡cells) ¡

DeterminaAon ¡of ¡in ¡vitro ¡behaviour ¡and ¡anA-­‑inflammatory ¡acAvity ¡ Significant ¡differences ¡ ¡ NP37 ¡(1) ¡NP60 ¡(2) ¡NP92 ¡(3) ¡ ¡ *p>0.05; ¡**p>0.01) ¡ D1 ¡= ¡0.002 ¡mg/mL ¡ D2 ¡= ¡0.001 ¡mg/mL ¡ D3 ¡= ¡0.0005 ¡mg/mL ¡ D4 ¡= ¡0.0001 ¡mg/mL ¡ 20 ¡

Ø ¡Amphiphilic ¡copolymers ¡can ¡be ¡easily ¡prepared ¡by ¡free ¡ radical ¡polymerizaQon ¡with ¡ ¡monomers ¡with ¡very ¡different ¡ reacQvity ¡ ¡and ¡self-­‑assembling ¡behavior ¡ Ø ¡In ¡addiQon ¡to ¡hydrophilic/ ¡hydrophobic ¡balance ¡it ¡can ¡ be ¡ introduced ¡ ionic ¡ groups ¡ with ¡ acQve ¡ fucQonality.The ¡ ionizable ¡ character ¡ of ¡ the ¡ nanoparQcles ¡ was ¡ responsible ¡ for ¡their ¡pH ¡and ¡composiQon ¡dependent ¡effect ¡in ¡terms ¡of ¡ size, ¡ acid–base ¡ buffering, ¡ NSAIs ¡ controlled ¡ release, ¡ and ¡ metal ¡ ¡chelaQng ¡capaciQes ¡ Ø ¡ AnQ-­‑inflammatory ¡ acQvity ¡ can ¡ be ¡ modulated ¡ by ¡ the ¡ average ¡ composiQon ¡ of ¡ copolymer ¡ systems ¡ and ¡ self-­‑ assemblinfg ¡capacity. ¡

Conclussions ¡

Acknowledgements ¡

Ø ¡Biomaterials ¡group ¡of ¡the ¡InsQtute ¡of ¡Polymer ¡Science ¡and ¡Technology ¡– ¡CSIC ¡ ¡ Ø ¡CIBER-­‑BBN ¡

21 ¡

SupporAng ¡informaAon ¡

Ø ¡P. ¡Suarez ¡et ¡al. ¡Macromolecular ¡Bioscience ¡13, ¡1174-­‑1184 ¡(2013) ¡

v Prevention selectively the ototoxicity of cisplatin v Development of anti-cancer and anti-angiogenic treatments Synthesis, characterization, biological evaluation and animal testing of new multi-targeting polymeric nanovehicles based

• n α-TOS.

O O HO O O

α-TOCOPHERYL SUCCINATE (α – TOS)

MITOCAN Anticancer agents targeting mitochondria

q ANTICANCER ACTIVITY q ANGIOGENESIS REGULATOR

Causes specifically apoptosis in proliferating endothelial cells Induces selectively apoptosis of tumour cells

α – TOS

Cancer treatment – α-TOS

Cancer treatment – α-TOS

APOPTOSIS

Inhibition ototoxicity cisplatin - Ototherapy

q Cisplatin is commonly used for the treatment of malignant solid

• tumours. 700,000 new cancer patients receive cisplatin every year in

the Western countries. q Cisplatin causes hearing loss in a high percentage of patients and is a limit factor in antineoplastic treatments. Customized nanoparticles could facilitate diffusion of intratympanic agents through the natural barriers and optimize pharmacokinetics of otoprotective drugs. Methylprednisole, dexamethasone, lutein, α-TOS

Inhibition cytotoxicity cisplatin - Ototherapy

v α-TOS at low concentrations can suppress locally apoptosis induced by the conventionally used anticancer drug cisplatin.

Polymer therapeutics

EPR EFFECT

v Polymeric nanovehicles that allow its stability in aqueous m e d i a , f a c i l i t a t e t u m o r targeting and improve its therapeutic efficacy.

Polymer therapeutics

Hydrophobic segment (VE-rich) Targeting ligand Hydrophobic drug (α-TOS) Hydrophilic segment (VP or PEG)

polymeric NPs

¡ ¡

α-tocopheryl succinate (α-TOS)

• Free radical polymerization in solution
• Two different families: poly(VP-co-MTOS) and poly(VP-co-MVE)
• Copolymers with different composition: most effective MVE85 and MTOS90
• Interesting physico-chemical properties
• Good biocompatibility and low toxicity
• Hydrophilic

N-vinyl-2-pyrrolidone (VP)

polymeric NPs

AMPHIPHILIC COPOLYMER

80 – 200 nm

142 nm

NANOPRECIPITATION IN AQUEOUS MEDIUM

polymeric NPs

q In vitro biological activity in different tumour cell lines

polymeric NPs

q Effect of the load of α-TOS: FaDu cells – MTOS 90:10

First generation of polymeric NPs

q In vivo biodistribution

Second generation of polymeric NPs

¡ ¡

Hydrophobic ¡block ¡ Hydrophilic ¡block ¡

O H OH

n

PEG (Mn = 5000 – 20.000 Da)

• RAFT polymerization in solution
• Block Copolymers using PEG of different molecular weight
• Nanoparticles prepared by SORP (Self-Organized Precipitation) method

α – TOS

Second generation of polymeric NPs

q Effect of PEGylated NP

Second generation of polymeric NPs

MTOS

PEG-CTA (macro-RAFT agent)

PEG-b-MTOS (RAFT)

Well-defined polymers

ü Lower PDI ü Higher functionality

Second generation of polymeric NPs

Nanoparticle size: 80 – 160 nm

ENDOCYTOSIS of coumarin-6 loaded nanoparticles after 48 h

Ongoing – Active targeting

Maximization the therapeutic efficacy of αTOS-based nanoparticles, promoting active targeting the mitochondria of erbB2 (HER2) positive breast cancer and Head and Neck squamous cells cancer. ü The incorporation of a targeting moiety decrease adverse side effects; the drug is delivered in the specific site of action. ü Facilitate receptor-mediated endocytosis (that requires lower concentration gradient across the membrane than simple endocytosis).

Maximization the therapeutic efficacy of αTOS-based nanoparticles, promoting active targeting the mitochondria of erbB2 (HER2) positive breast cancer and Head and Neck squamous cells cancer.

O H O S O CN O O S S C12H25 n m O αTOS

Hydroxyl group of PEG is used to incorporate targeting molecules

Ongoing – Active targeting

Second generation of polymeric NPs

q In vitro biological activity against MCF-7 cells after 72 h

q Peptides: targeting of tumour cells

ü LTVSPWY: specifically target apoptosis resistant HER2-positive

carcinomas

ü AP-1 (RKRLDRN): strongly interacts with IL-4R receptor that is

• verexpressed in head and neck cancer cells and stimulated

expression of anti-apoptotic proteins, enhancing resistance of the cancer cells to apoptosis

Approximately 30% of breast cancers overexpress erbB2/HER2 tyrosine kinase receptor that contributes to the metastasic potential and resistance to many drugs of these cancer cells.

Ongoing – Active targeting

q Triphenyl phosphonium (TPP) : targeting of mitochondria of tumour cells ü TPP: delocalized lipophilic cation due to the presence of three phenyl rings (highly lipophilic) where the positively charge of phosphonium cation is delocalized. This facilitates the transport across mitochondrial lipid membranes ü The incorporation of specific functional groups allow the targeting of mitochondria and the release

• f the mitocan specifically in this cell organelle,

making the drug more active and specific

Ongoing – Active targeting

q IR-780 : theranostic agent Heptamethine NIR dye ü IR-780 is a heptamethine dye with excellent optical properties that selectively accumulates in mitochondria of cancer cells. ü This molecule will be used as a theranostic agent as actively targets the mitochondria of cancer cells and emits in the near- infrared region. ü Moreover IR-780 will be used in photothermal therapy by irradiation of an 808 nm laser.

Ongoing – Active targeting

21 ¡

THANKS TO MY RESEARCH GROUP ¡ T H A N K S F O R Y O U R A T T E N T I O N