Personalized Genomics of Cancer 02-223 Personalized - PowerPoint PPT Presentation

Personalized ¡Genomics ¡of ¡Cancer ¡ ¡ 02-­‑223 ¡Personalized ¡Medicine: ¡ Understanding ¡Your ¡Own ¡Genome ¡ Fall ¡2014 ¡ Acknowledgement: ¡Dr. ¡Russell ¡Schwarts ¡for ¡slides ¡

“Old” ¡View ¡of ¡Cancers ¡

Old ¡View ¡of ¡Treatment ¡ • Target ¡geneMc ¡features ¡of ¡cancer ¡cells ¡ – Rapid ¡proliferaMon ¡ – High ¡suscepMbility ¡to ¡DNA ¡damage ¡ • Not ¡generally ¡very ¡selecMve ¡ – Most ¡cells ¡need ¡to ¡divide ¡some ¡of ¡the ¡Mme; ¡some ¡ important ¡ones ¡need ¡to ¡divide ¡rapidly ¡ – All ¡cells ¡suscepMble ¡to ¡DNA ¡damage ¡to ¡some ¡ degree ¡

Why ¡is ¡Cancer ¡Hard ¡to ¡Treat? ¡ Courtesy ¡KEGG ¡PATHWAY ¡database: ¡ hYp://www.genome.ad.jp/kegg/pathway/hsa/hsa05223.html ¡

Changing ¡Views ¡of ¡Cancer ¡ • Genomic ¡technologies ¡have ¡dramaMcally ¡ changed ¡what ¡quesMons ¡we ¡can ¡ask ¡ – Availability ¡of ¡a ¡whole ¡reference ¡genome ¡ – Ability ¡to ¡rapidly ¡measure ¡DNA/RNA ¡content ¡ – Growing ¡feasibility ¡of ¡rapidly ¡resequencing ¡whole ¡ genome ¡ • The ¡capabiliMes ¡let ¡us ¡systemaMcally ¡ask ¡what ¡ is ¡changed ¡in ¡tumors ¡relaMve ¡to ¡healthy ¡cells ¡

Tumor ¡Subtypes ¡ From: ¡van’t ¡Veer ¡et ¡al., ¡“Gene ¡expression ¡profiling ¡predicts ¡clinical ¡outcome ¡of ¡breast ¡cancer.” ¡ Nature ¡ ¡415:530-­‑536, ¡2001. ¡

Gene ¡Signatures ¡of ¡Subtypes ¡ From ¡van’t ¡Veer ¡et ¡al., ¡“Gene ¡expression ¡profiling ¡predicts ¡clinical ¡outcome ¡of ¡breast ¡cancer.” ¡ Nature ¡ ¡415:530-­‑536, ¡2001. ¡

Subtypes ¡and ¡ Prognosis ¡ From ¡van’t ¡Veer ¡et ¡al., ¡“Gene ¡expression ¡profiling ¡predicts ¡clinical ¡outcome ¡of ¡breast ¡cancer.” ¡ Nature ¡ ¡415:530-­‑536, ¡2001. ¡

Genomic ¡ DiagnosMcs ¡ From: ¡van ¡de ¡Vivjer ¡et ¡al. ¡“A ¡Gene-­‑ Expression ¡Signature ¡as ¡a ¡Predictor ¡ of ¡Survival ¡in ¡Breast ¡Cancer.” ¡New ¡ England ¡Journal ¡of ¡Medicine. ¡ 347:1999-­‑2009, ¡2002. ¡ ¡

Genomic ¡Signatures ¡are ¡Now ¡Part ¡of ¡ Cancer ¡Diagnosis ¡and ¡Treatment ¡ • Many ¡expression ¡signatures ¡now ¡available ¡for ¡ different ¡tumor ¡types ¡ • Ohen ¡available ¡as ¡standard ¡assays ¡for ¡cancer ¡ paMents ¡(e.g., ¡Oncotype ¡DX ¡signature ¡for ¡ breast ¡cancers) ¡ • Can ¡help ¡guide ¡prognosis ¡and ¡treatment ¡of ¡ cancers ¡

Why ¡Do ¡Cancers ¡Sort ¡Into ¡Subtypes? ¡ From: ¡Hanahan ¡and ¡Weinberg, ¡“Hallmarks ¡of ¡Cancer: ¡The ¡Next ¡GeneraMon.” ¡Cell ¡144(5):646-­‑674, ¡ 2011. ¡

Why ¡Do ¡Cancers ¡Sort ¡Into ¡Subtypes? ¡ From: ¡Hanahan ¡and ¡Weinberg, ¡“Hallmarks ¡of ¡Cancer: ¡The ¡Next ¡GeneraMon.” ¡Cell ¡144(5):646-­‑674, ¡ 2011. ¡

InteracMon ¡Networks ¡Revisited ¡ From: ¡Hanahan ¡and ¡Weinberg, ¡“Hallmarks ¡of ¡Cancer: ¡The ¡Next ¡GeneraMon.” ¡Cell ¡144(5):646-­‑674, ¡ 2011. ¡

Expression ¡Subtype ¡Reflects ¡the ¡GeneMc ¡ Basis ¡of ¡the ¡Tumor ¡ From ¡van’t ¡Veer ¡et ¡al., ¡ “Gene ¡expression ¡ profiling ¡predicts ¡clinical ¡ outcome ¡of ¡breast ¡ cancer.” ¡Nature ¡ ¡ 415:530-­‑536, ¡2001. ¡

Expression ¡Subtype ¡Reflects ¡the ¡GeneMc ¡ Basis ¡of ¡the ¡Tumor ¡ From ¡van’t ¡Veer ¡et ¡al., ¡ “Gene ¡expression ¡ profiling ¡predicts ¡clinical ¡ outcome ¡of ¡breast ¡ cancer.” ¡Nature ¡ ¡ 415:530-­‑536, ¡2001. ¡

Tumor ¡Progression ¡Pathways ¡

Understanding ¡Cancer ¡GeneMcs ¡Help ¡ Us ¡Develop ¡New ¡Therapies ¡ From: ¡Hanahan ¡and ¡Weinberg, ¡“Hallmarks ¡of ¡Cancer: ¡The ¡Next ¡GeneraMon.” ¡Cell ¡144(5):646-­‑674, ¡ 2011. ¡

Examples ¡of ¡Targeted ¡TherapeuMcs ¡for ¡Cancer ¡ Therapeutic Brand Name Application traztuzumab Herceptin Her-2 positive breast cancer imatinib mesylate Gleevec chronic myelinoid leukemia, gastrointestinal stromal tumors bevacizumab Avastin metastatic colorectal cancer, non- small cell lung cancer, Her-2 negative breast cancer cetuximab Erbitux colorectal cancer gefitinib Iressa non-small-cell lung cancer erlotinib Tarceva non-small-cell lung cancer, pancreatic cancer

From ¡Targeted ¡Therapy ¡to ¡Personalized ¡ Therapy ¡ • Many ¡paMents ¡do ¡not ¡fit ¡neatly ¡into ¡a ¡subtype ¡ and ¡there ¡are ¡many ¡variaMons ¡within ¡each ¡one ¡ • Drugs ¡that ¡help ¡for ¡a ¡subtype ¡in ¡general ¡do ¡not ¡ help ¡every ¡paMent ¡in ¡that ¡subtype ¡ • Many ¡subtypes ¡probably ¡not ¡yet ¡recognized ¡or ¡ too ¡rare ¡to ¡be ¡selecMvely ¡targeted ¡ • Every ¡tumor ¡is, ¡to ¡some ¡degree, ¡unique ¡at ¡the ¡ geneMc ¡level ¡

An ¡Anecdote: ¡Lukas ¡Wartman ¡ Diagnosed ¡with ¡lymphoblasMc ¡leukemia; ¡aher ¡failing ¡to ¡respond ¡ to ¡standard ¡treatment, ¡prognosis ¡was ¡hopeless. ¡ ¡ Reported ¡in ¡Kolata, ¡“In ¡Treatment ¡for ¡Leukemia, ¡Glimpses ¡of ¡the ¡Future.” ¡New ¡York ¡Times, ¡July ¡7, ¡ 2012. ¡ ¡ ¡

An ¡Anecdote: ¡Lukas ¡Wartman ¡ Diagnosed ¡with ¡lymphoblasMc ¡leukemia; ¡aher ¡failing ¡to ¡respond ¡ to ¡standard ¡treatment, ¡prognosis ¡was ¡hopeless. ¡ ¡ Dr. ¡Wartman ¡happened ¡to ¡be ¡a ¡leukemia ¡researcher; ¡a ¡team ¡of ¡colleagues ¡ decided ¡to ¡use ¡him ¡as ¡a ¡case ¡study ¡for ¡personalized ¡cancer ¡treatment. ¡ Reported ¡in ¡Kolata, ¡“In ¡Treatment ¡for ¡Leukemia, ¡Glimpses ¡of ¡the ¡Future.” ¡New ¡York ¡Times, ¡July ¡7, ¡ 2012. ¡ ¡ ¡

An ¡Anecdote: ¡Lukas ¡Wartman ¡ Diagnosed ¡with ¡lymphoblasMc ¡leukemia; ¡aher ¡failing ¡to ¡respond ¡ to ¡standard ¡treatment, ¡prognosis ¡was ¡hopeless. ¡ ¡ Dr. ¡Wartman ¡happened ¡to ¡be ¡a ¡leukemia ¡researcher; ¡a ¡team ¡of ¡colleagues ¡ decided ¡to ¡use ¡him ¡as ¡a ¡case ¡study ¡for ¡personalized ¡cancer ¡treatment. ¡ Genome/transcriptome ¡completely ¡sequenced ¡and ¡assembled ¡in ¡tumor ¡and ¡ normal ¡cells; ¡computaMonally ¡analyzed ¡to ¡find ¡the ¡specific ¡cause ¡of ¡his ¡cancer. ¡ Reported ¡in ¡Kolata, ¡“In ¡Treatment ¡for ¡Leukemia, ¡Glimpses ¡of ¡the ¡Future.” ¡New ¡York ¡Times, ¡July ¡7, ¡ 2012. ¡ ¡ ¡

An ¡Anecdote: ¡Lukas ¡Wartman ¡ Diagnosed ¡with ¡lymphoblasMc ¡leukemia; ¡aher ¡failing ¡to ¡respond ¡ to ¡standard ¡treatment, ¡prognosis ¡was ¡hopeless. ¡ ¡ Dr. ¡Wartman ¡happened ¡to ¡be ¡a ¡leukemia ¡researcher; ¡a ¡team ¡of ¡colleagues ¡ decided ¡to ¡use ¡him ¡as ¡a ¡case ¡study ¡for ¡personalized ¡cancer ¡treatment. ¡ Genome/transcriptome ¡completely ¡sequenced ¡and ¡assembled ¡in ¡tumor ¡and ¡ normal ¡cells; ¡computaMonally ¡analyzed ¡to ¡find ¡the ¡specific ¡cause ¡of ¡his ¡cancer. ¡ He ¡turned ¡out ¡to ¡have ¡a ¡strongly ¡overexpressed ¡gene: ¡FLT3. ¡ ¡FLT3 ¡was ¡not ¡a ¡ known ¡cause ¡of ¡leukemia, ¡but ¡it ¡was ¡a ¡known ¡cause ¡of ¡kidney ¡cancer. ¡ Reported ¡in ¡Kolata, ¡“In ¡Treatment ¡for ¡Leukemia, ¡Glimpses ¡of ¡the ¡Future.” ¡New ¡York ¡Times, ¡July ¡7, ¡ 2012. ¡ ¡ ¡