Cancer Genome Analysis 02-715 Advanced Topics in Computa8onal - PowerPoint PPT Presentation

Cancer Genome Analysis 02-­‑715 ¡Advanced ¡Topics ¡in ¡Computa8onal ¡ Genomics ¡

Cancer Progression

Tumors • Cancer ¡cells ¡ – Reproduce ¡in ¡defiance ¡of ¡the ¡normal ¡restraints ¡on ¡cell ¡growth ¡and ¡ division ¡ – Invade ¡and ¡colonize ¡territories ¡normally ¡reserved ¡for ¡other ¡cells ¡ • Types ¡of ¡cancers ¡ – Carcinomas: ¡cancers ¡arising ¡from ¡epithelial ¡cells ¡ – Sarcomas: ¡cancers ¡arising ¡from ¡connec8ve ¡8ssue ¡or ¡muscle ¡cells ¡ – Leukemias ¡and ¡lymphomas: ¡cancers ¡derived ¡from ¡white ¡blood ¡cells ¡ and ¡their ¡precursors ¡

Development of Cancer Cells • Agents ¡that ¡trigger ¡carcinogenesis ¡ – Chemical ¡carcinogens ¡(causes ¡local ¡DNA ¡altera8ons) ¡ – Radia8on ¡such ¡as ¡x-­‑rays ¡(causes ¡chromosome ¡breaks ¡and ¡ transloca8ons), ¡UV ¡light ¡(causes ¡DNA ¡base ¡altera8ons) ¡ – Viruses: ¡Hepa88s-­‑B, ¡Hepa88s-­‑C ¡virus ¡for ¡liver ¡cancer ¡

Carcinogenesis • Stages ¡of ¡progression ¡in ¡the ¡development ¡of ¡cancer ¡of ¡the ¡ epithelium ¡of ¡the ¡uterine ¡cervix. ¡

Metastasis

Pathways of Tumorigenesis

Cancer-Causing Genes • Oncogenes ¡ – Muta8ons ¡that ¡confer ¡gain ¡of ¡func8ons ¡to ¡oncogenes ¡can ¡promote ¡ cancer ¡ – Muta8ons ¡with ¡growth-­‑promo8ng ¡effects ¡on ¡the ¡cell ¡ – OXen ¡heterozygous ¡ • Tumor ¡suppressor ¡genes ¡ – Muta8ons ¡that ¡confer ¡loss ¡of ¡func8on ¡can ¡contribute ¡to ¡cancer ¡ – Typically ¡homozygous ¡ • DNA ¡maintenance ¡genes ¡ – Indirect ¡effects ¡on ¡cancer ¡development ¡by ¡not ¡repairing ¡DNA ¡or ¡ correc8ng ¡muta8ons ¡

Mutations in Tumor Suppressor Genes

Mutations in Oncogenes

Replication of DNA Damages

Driver and Passenger Mutations • Driver ¡muta8ons ¡ – Causally ¡implicated ¡in ¡oncogenesis ¡ – Gives ¡growth ¡advantage ¡to ¡cancer ¡cells ¡ ¡ – posi8vely ¡selected ¡in ¡the ¡microenvironment ¡of ¡the ¡8ssue ¡ – E.g., ¡muta8ons ¡that ¡de-­‑ac8vate ¡tumor ¡suppressor ¡genes ¡ • Passenger ¡muta8ons ¡ – Soma8c ¡muta8ons ¡with ¡no ¡func8onal ¡consequences ¡ – Does ¡not ¡give ¡growth ¡advantage ¡to ¡cancer ¡cells ¡

Identifying Driver Mutations • Typically ¡involves ¡sequencing ¡tumor ¡DNA ¡and ¡the ¡matched ¡ normal ¡DNA ¡ • Comparison ¡with ¡reference ¡genome ¡and ¡other ¡known ¡DNA ¡ polymorphisms ¡to ¡filter ¡out ¡benign ¡muta8ons ¡ • Signatures ¡of ¡driver ¡muta8ons ¡ – Frequently ¡observed ¡muta8ons ¡across ¡tumors ¡are ¡likely ¡to ¡be ¡driver ¡ muta8ons. ¡But, ¡what ¡about ¡tumor ¡heterogeneity? ¡ – Muta8ons ¡that ¡cluster ¡in ¡subset ¡of ¡genes ¡(e.g., ¡oncogenes). ¡Passenger ¡ muta8ons ¡are ¡more ¡randomly ¡distributed ¡across ¡genomes ¡

Challenges • Soma8c ¡muta8ons ¡in ¡both ¡genomes ¡(SNP, ¡CNVs, ¡indels, ¡ chromosomal ¡rearrangement ¡etc.) ¡and ¡epigenomes ¡can ¡be ¡ posi8vely ¡selected ¡(drivers) ¡ • Different ¡cancer ¡types ¡have ¡different ¡rates ¡of ¡muta8ons. ¡ Mutator ¡phenotype ¡may ¡or ¡may ¡not ¡be ¡present. ¡ • Infrequently ¡occurring ¡ ¡driver ¡muta8ons ¡are ¡hard ¡to ¡iden8fy. ¡

Challenges • Computa8onal ¡challenges ¡unique ¡to ¡cancer ¡genome ¡analysis ¡ – Sequence ¡alignment ¡and ¡assembly ¡can ¡be ¡significantly ¡more ¡ challenging ¡because ¡of ¡highly ¡rearranged ¡chromosomes ¡and ¡high ¡ varia8on ¡across ¡cancer ¡genomes ¡ – Soma8c ¡muta8on ¡calling ¡is ¡more ¡challenging ¡ ¡ • the ¡impurity ¡of ¡the ¡sample ¡ ¡ – Normal ¡genomes ¡have ¡allele ¡copies ¡of ¡0, ¡1, ¡or ¡2 ¡ – Cancer ¡genomes ¡can ¡have ¡allele ¡copies ¡of ¡frac8ons ¡of ¡0, ¡1, ¡or ¡2 ¡ • Most ¡soma8c ¡muta8ons ¡are ¡rare ¡

Breast Cancer Genomes and Subtypes Comprehensive ¡molecular ¡portraits ¡of ¡human ¡breast ¡ tumours. ¡Nature ¡490, ¡61–70. ¡2012. ¡

Sorting Intolerant to From Tolerant (SIFT) • A ¡tool ¡that ¡uses ¡sequence ¡homology ¡to ¡predict ¡whether ¡an ¡amino ¡ acid ¡subs8tu8on ¡affects ¡protein ¡func8on ¡ • Assuming ¡that ¡important ¡amino ¡acids ¡are ¡conserved ¡in ¡the ¡protein ¡ family, ¡changes ¡at ¡well-­‑conserved ¡posi8ons ¡tend ¡to ¡be ¡predicted ¡as ¡ deleterious. ¡ ¡ • Given ¡a ¡protein ¡sequence, ¡ ¡ – choose ¡related ¡proteins ¡ ¡ – obtains ¡an ¡alignment ¡of ¡these ¡proteins ¡with ¡the ¡query ¡ – Based ¡on ¡the ¡amino ¡acids ¡appearing ¡at ¡each ¡posi8on ¡in ¡the ¡alignment, ¡ calculate ¡the ¡probability ¡that ¡an ¡amino ¡acid ¡at ¡a ¡posi8on ¡is ¡tolerated ¡ condi8onal ¡on ¡the ¡most ¡frequent ¡amino ¡acid ¡being ¡tolerated. ¡ ¡ • Classifies ¡a ¡subs8tu8on ¡into ¡tolerated ¡or ¡deleterious ¡ones ¡ SIFT: ¡predic8ng ¡amino ¡acid ¡changes ¡that ¡affect ¡protein ¡func8on. ¡ ¡ Nucl. ¡Acids ¡Res. ¡(2003) ¡31 ¡(13): ¡3812-­‑3814. ¡

PolyPhen • SoXware ¡for ¡predic8ng ¡damaging ¡effects ¡of ¡missense ¡muta8ons. ¡ – Predic8on ¡based ¡on ¡ ¡ • Eight ¡sequence ¡based ¡features ¡ • Three ¡structure-­‑based ¡features ¡ – Naïve-­‑Bayes ¡classifier ¡ – Train ¡dataset ¡1 ¡ • Posi8ve ¡examples: ¡3,155 ¡damaging ¡alleles ¡annotated ¡in ¡the ¡UniProt ¡ database ¡as ¡causing ¡human ¡Mendelian ¡diseases ¡and ¡affec8ng ¡protein ¡ stability ¡or ¡func8on ¡ • Nega8ve ¡examples: ¡6,321 ¡differences ¡between ¡human ¡proteins ¡and ¡ their ¡closely ¡related ¡mammalian ¡homologs ¡ – Train ¡dataset ¡2 ¡ • Posi8ve ¡examples: ¡13,032 ¡human ¡disease-­‑causing ¡muta8ons ¡from ¡ UniProt ¡ ¡ • Nega8ve ¡examples: ¡8,946 ¡human ¡nonsynonymous ¡SNPs ¡without ¡ annotated ¡involvement ¡in ¡disease. ¡ A ¡method ¡and ¡server ¡for ¡predic8ng ¡damaging ¡missense ¡ muta8ons. ¡Nature ¡Methods ¡7, ¡248 ¡-­‑ ¡249 ¡(2010) ¡

PolyPhen Features • Black: ¡candidates, ¡blue: ¡selected ¡

PolyPhen • predic8ng ¡cancer ¡driver/passenger ¡muta8ons ¡with ¡PolyPhen ¡

Summary • Understanding ¡the ¡gene8cs ¡of ¡cancer ¡ – Both ¡germline ¡polymorphisms ¡and ¡soma8c ¡muta8ons ¡can ¡contribute ¡ to ¡trigger ¡tumorigenesis ¡ – Determine ¡driver ¡and ¡passenger ¡muta8ons ¡ • OXen ¡frequently ¡occurring ¡muta8ons ¡are ¡declared ¡as ¡driver ¡ muta8ons ¡ • SIFT ¡and ¡PolyPhen ¡for ¡evalua8ng ¡the ¡func8onal ¡effects ¡of ¡ muta8ons ¡