Personal Genomes and Ethical Issues 02-223 How to Analyze Your - - PowerPoint PPT Presentation

Personal Genomes and Ethical Issues

02-­‑223 ¡How ¡to ¡Analyze ¡Your ¡Own ¡Genome ¡

Declining Cost of Genome Sequencing

• The ¡genome ¡sequencing ¡is ¡expected ¡to ¡happen ¡rouAnely ¡in ¡

the ¡near ¡future ¡ ¡

The ¡era ¡of ¡big ¡data: ¡the ¡genome ¡data ¡are ¡already ¡being ¡collected ¡in ¡a ¡ large ¡scale ¡and ¡being ¡mined ¡for ¡scienAfic ¡discovery ¡to ¡drive ¡more ¡ accurate ¡descripAve ¡and ¡predicAve ¡models ¡that ¡inform ¡decision ¡ making ¡for ¡the ¡best ¡diagnosis ¡and ¡treatment ¡choice ¡for ¡a ¡given ¡paAent. ¡ ¡

Schadt, ¡MSB, ¡2012 ¡

Would ¡you ¡post ¡your ¡genome ¡on ¡the ¡web? ¡

Genomes and Privacy

• DNA ¡sequence ¡data ¡contain ¡informaAon ¡that ¡can ¡be ¡used ¡to ¡

uniquely ¡idenAfy ¡an ¡individual ¡(i.e., ¡genome ¡sequences ¡are ¡ like ¡fingerprints) ¡

• Balancing ¡the ¡need ¡for ¡scienAfic ¡study ¡and ¡privacy ¡

Genomes and Privacy

• Privacy ¡concerns ¡

– Genome ¡sequence ¡data ¡and ¡other ¡related ¡types ¡of ¡data ¡(gene ¡ expressions, ¡clinical ¡records, ¡epigeneAc ¡data, ¡etc.) ¡are ¡collected ¡for ¡a ¡ large ¡number ¡of ¡paAents ¡for ¡medical ¡research ¡ – Most ¡types ¡of ¡data ¡are ¡freely ¡available ¡through ¡internet ¡except ¡for ¡ genotype ¡data ¡ ¡

• NCBI ¡GEO ¡database ¡for ¡gene ¡expression ¡data ¡
• The ¡cancer ¡genome ¡atlas ¡data ¡portals ¡

– Genotype ¡data ¡are ¡available ¡to ¡scienAsts ¡through ¡restricted ¡access ¡ – ProtecAng ¡parAcipants’ ¡privacy ¡through ¡informed ¡consent ¡ ¡ ¡

The Cancer Genome Atlas (TCGA) Data

hWps://tcga-­‑data.nci.nih.gov/tcga/tcgaHome2.jsp ¡

The Cancer Genome Atlas (TCGA) Data

hWps://tcga-­‑data.nci.nih.gov/tcga/tcgaCancerDetails.jsp? diseaseType=LAML&diseaseName=Acute%20Myeloid%20Leukemia ¡

Access Control for TCGA Data

• Open ¡access ¡data ¡Aer ¡

– De-­‑idenAfied ¡clinical ¡and ¡demographic ¡data ¡ – Gene ¡expression ¡data ¡ – Copy-­‑number ¡alteraAons ¡in ¡regions ¡of ¡the ¡genome ¡ – EpigeneAc ¡data ¡ – Summaries ¡of ¡data, ¡such ¡as ¡genotype ¡frequencies, ¡compiled ¡across ¡ individuals ¡

• Controlled-­‑access ¡data ¡Aer ¡

– Individual ¡germline ¡variant ¡data ¡ – DNA ¡sequence ¡data ¡ – One ¡should ¡apply ¡for ¡an ¡access ¡to ¡the ¡data ¡through ¡NIH ¡(database ¡of ¡ genotypes ¡and ¡phenotypes) ¡

Informed Consent for Scientific Research

• Standard ¡pracAce ¡for ¡enrolling ¡human ¡subjects ¡in ¡a ¡research ¡

study ¡ ¡

– fully ¡informing ¡potenAal ¡parAcipants ¡on ¡all ¡aspects ¡of ¡a ¡study ¡including ¡ the ¡aims ¡of ¡the ¡study, ¡risks, ¡benefits, ¡costs, ¡and ¡protecAon ¡of ¡personal ¡ privacy ¡ – The ¡origins ¡of ¡modern ¡day ¡informed ¡consent ¡for ¡medical ¡research ¡can ¡ be ¡traced ¡to ¡the ¡Nuremberg ¡Code ¡in ¡1947 ¡in ¡an ¡effort ¡to ¡protect ¡ parAcipants ¡in ¡research ¡studies ¡(Homan, ¡1991). ¡ ¡

Nuremberg Code

• Research ¡ethics ¡principles ¡for ¡human ¡experimentaAon ¡ ¡
• Established ¡ader ¡the ¡Nuremberg ¡Trials ¡at ¡the ¡end ¡of ¡the ¡

Second ¡World ¡War ¡

hWp://www.hhs.gov/ohrp/archive/nurcode.html ¡

Nuremberg Code

• On ¡August ¡19, ¡1947, ¡the ¡judges ¡of ¡the ¡American ¡military ¡tribunal ¡in ¡the ¡case ¡of ¡the ¡

USA ¡vs. ¡Karl ¡Brandt ¡et. ¡al. ¡delivered ¡their ¡verdict. ¡Before ¡announcing ¡the ¡guilt ¡or ¡ innocence ¡of ¡each ¡defendant, ¡they ¡confronted ¡the ¡difficult ¡quesAon ¡of ¡medical ¡ experimentaAon ¡on ¡human ¡beings. ¡Several ¡German ¡doctors ¡had ¡argued ¡in ¡their ¡

• wn ¡defense ¡that ¡their ¡experiments ¡differed ¡liWle ¡from ¡previous ¡American ¡or ¡

German ¡ones. ¡Furthermore ¡they ¡showed ¡that ¡no ¡internaAonal ¡law ¡or ¡informal ¡ statement ¡differenAated ¡between ¡legal ¡and ¡illegal ¡human ¡experimentaAon. ¡This ¡ argument ¡worried ¡Drs. ¡Andrew ¡Ivy ¡and ¡Leo ¡Alexander, ¡American ¡doctors ¡who ¡had ¡ worked ¡with ¡the ¡prosecuAon ¡during ¡the ¡trial. ¡On ¡April ¡17, ¡1947, ¡Dr. ¡Alexander ¡ submiWed ¡a ¡memorandum ¡to ¡the ¡United ¡States ¡Counsel ¡for ¡War ¡Crimes ¡which ¡

• utlined ¡six ¡points ¡defining ¡legiAmate ¡research. ¡The ¡verdict ¡of ¡August ¡19 ¡reiterated ¡

almost ¡all ¡of ¡these ¡points ¡in ¡a ¡secAon ¡enAtled ¡"Permissible ¡Medical ¡Experiments" ¡ and ¡revised ¡the ¡original ¡six ¡points ¡into ¡ten. ¡Subsequently, ¡the ¡ten ¡points ¡became ¡ known ¡as ¡the ¡"Nuremberg ¡Code." ¡Although ¡the ¡code ¡addressed ¡the ¡defense ¡ arguments ¡in ¡general, ¡remarkably ¡none ¡of ¡the ¡specific ¡findings ¡against ¡Brandt ¡and ¡ his ¡codefendants ¡menAoned ¡the ¡code. ¡Thus ¡the ¡legal ¡force ¡of ¡the ¡document ¡was ¡ not ¡well ¡established. ¡The ¡uncertain ¡use ¡of ¡the ¡code ¡conAnued ¡in ¡the ¡half ¡century ¡ following ¡the ¡trial ¡when ¡it ¡informed ¡numerous ¡internaAonal ¡ethics ¡statements ¡but ¡ failed ¡to ¡find ¡a ¡place ¡in ¡either ¡the ¡American ¡or ¡German ¡naAonal ¡law ¡codes. ¡ Nevertheless, ¡it ¡remains ¡a ¡landmark ¡document ¡on ¡medical ¡ethics ¡and ¡one ¡of ¡the ¡ most ¡lasAng ¡products ¡of ¡the ¡"Doctors ¡Trial." ¡

hWp://www.ushmm.org/informaAon/exhibiAons/online-­‑features/special-­‑focus/doctors-­‑trial/ nuremberg-­‑code ¡

Institutional Review Board (IRB)

• A ¡commiWee ¡that ¡has ¡been ¡formally ¡designated ¡to ¡approve, ¡

monitor, ¡and ¡review ¡biomedical ¡and ¡behavioral ¡research ¡ involving ¡humans ¡

• Title ¡45 ¡Code ¡of ¡Federal ¡RegulaAons ¡Part ¡46 ¡

– hWp://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/45cfr46.html ¡

Current Generation Informed Consents

• Single ¡study ¡focused ¡
• Top-­‑down ¡unidirecAonal ¡researcher-­‑parAcipant ¡(research ¡subject) ¡
• relaAonship. ¡ ¡ ¡
• ProtecAng ¡the ¡parAcipant ¡is ¡considered ¡among ¡the ¡chief ¡aims ¡
• Data ¡generaAon ¡on ¡study ¡parAcipants ¡usually ¡an ¡integral ¡part ¡of ¡the ¡

consent ¡

• Data ¡ownership ¡and ¡terms ¡of ¡use ¡driven ¡by ¡the ¡invesAgator ¡and/or ¡hosAng ¡

insAtuAon ¡

• Study ¡parAcipants ¡are ¡counseled ¡to ¡ensure ¡they ¡understand ¡all ¡aspects ¡of ¡

the ¡study, ¡although ¡no ¡evidence ¡of ¡understanding ¡is ¡sought ¡or ¡required ¡

• In ¡most ¡cases, ¡anonymity, ¡privacy, ¡and ¡confidenAality ¡are ¡guaranteed ¡as ¡a ¡

key ¡condiAon ¡for ¡a ¡parAcipant’s ¡consent ¡

• Big ¡data, ¡more ¡open ¡data ¡sharing ¡mentality ¡demand ¡a ¡new ¡genera<on ¡of ¡

informed ¡consents ¡

Genomes and Privacy

• How ¡much ¡should ¡we ¡be ¡concerned ¡about ¡the ¡privacy ¡issues ¡

regarding ¡personal ¡genome ¡data? ¡

• Non-­‑geneAc ¡data ¡can ¡be ¡used ¡to ¡predict ¡the ¡genotypes ¡of ¡

individuals ¡(Bayesian ¡method ¡to ¡predict ¡individual ¡SNP ¡genotypes ¡from ¡gene ¡

expression ¡data, ¡Schadt ¡et ¡al. ¡Nature ¡GeneAcs, ¡2012) ¡

– Uses ¡gene ¡expressions ¡as ¡non-­‑geneAc ¡data ¡and ¡predicts ¡the ¡genotypes ¡ based ¡on ¡the ¡gene ¡expressions ¡

Predicting Genotypes with Non-Genetic Data (Schadt et al., 2012)

• Study ¡design ¡

– Learn ¡a ¡predicAve ¡model ¡for ¡predicAng ¡genotypes ¡given ¡gene ¡expression ¡ data ¡from ¡training ¡set ¡ ¡ – Use ¡the ¡learned ¡predicAve ¡model ¡to ¡test ¡whether ¡genotype ¡can ¡be ¡ predicted ¡correctly ¡given ¡gene ¡expression ¡from ¡test ¡set ¡

• Two ¡datasets ¡from ¡non-­‑overlapping ¡groups ¡of ¡individuals ¡

– the ¡human ¡liver ¡cohort ¡(HLC): ¡liver ¡gene ¡expression ¡and ¡genotype ¡data ¡for ¡ 378 ¡European-­‑ ¡American ¡individuals ¡ ¡ – Roux-­‑en-­‑Y ¡gastric ¡bypass ¡cohort ¡(RYGB): ¡genotype ¡data ¡and ¡expression ¡ data ¡for ¡liver ¡and ¡adipose ¡Assue ¡from ¡580 ¡European-­‑American ¡subjects ¡ undergoing ¡Roux-­‑en-­‑Y ¡gastric ¡bypass ¡(RYGB) ¡

• Learn ¡model ¡from ¡HLC ¡data ¡(training ¡set) ¡and ¡predict ¡RYGB ¡

genotypes ¡given ¡RYGB ¡expressions ¡(test ¡set) ¡

Predicting Genotypes from Gene Expressions

• Led ¡semicircle: ¡observed ¡

genotypes ¡

• Right ¡semicircle: ¡predicted ¡

genotype ¡

• Blue ¡line: ¡correctly ¡matched ¡

individuals ¡

• White ¡line: ¡incorrectly ¡

matched ¡individuals ¡

• Overall, ¡we ¡can ¡

resolve ¡99% ¡ ¡ ¡of ¡the ¡ idenAAes ¡of ¡ individuals ¡

Personal Genome Project

(www.personalgenomes.org)

• Volunteers ¡from ¡the ¡general ¡public ¡

working ¡together ¡with ¡researchers ¡to ¡ advance ¡personal ¡genomics ¡

• Aims ¡to ¡sequence ¡genomes ¡of ¡100,000 ¡

individuals ¡from ¡the ¡general ¡public ¡

• Volunteers ¡should ¡be ¡willing ¡to ¡make ¡their ¡

geneAc ¡and ¡trait ¡informaAon ¡publicly ¡ available ¡ ¡

The Evolving Informed Consent for Scientific Research I

• Open ¡consents ¡for ¡public ¡resources ¡-­‑ ¡the ¡Personal ¡Genome ¡

Project ¡(PGP) ¡Consent ¡(Church, ¡2005; ¡Lunshof ¡et ¡al, ¡2008) ¡

• Differs ¡from ¡classic ¡informed ¡consent ¡in ¡the ¡following ¡ways ¡

– Data ¡ownership ¡and ¡terms ¡of ¡use ¡of ¡data ¡no ¡longer ¡driven ¡by ¡study ¡ ¡ invesAgator ¡ – Data ¡are ¡published ¡to ¡the ¡web ¡and ¡made ¡available ¡without ¡restricAon ¡ – Single-­‑study ¡focused, ¡but ¡has ¡broad ¡and ¡open-­‑ended ¡scope ¡(data ¡ sharing ¡as ¡an ¡aim) ¡ – ParAcipants ¡agree ¡to ¡reciprocal ¡interacAon ¡with ¡researchers ¡ – ParAcipants ¡must ¡pass ¡an ¡exam ¡to ¡ensure ¡they ¡possess ¡basic ¡geneAc ¡ literacy, ¡are ¡informed ¡about ¡the ¡public ¡nature ¡of ¡the ¡study, ¡understand ¡ the ¡possibility ¡of ¡re-­‑idenAficaAon, ¡and ¡that ¡some ¡risks ¡are ¡unknown ¡ and ¡unpredictable. ¡

The Evolving Informed Consent for Scientific Research II

• Interoperable ¡and ¡Open ¡Consents ¡-­‑ ¡The ¡Portable ¡Legal ¡Consent ¡

(PLC) ¡(hWp://weconsent.us/) ¡

• Based ¡upon ¡the ¡PGP ¡consent, ¡but ¡altered ¡in ¡the ¡following ¡important ¡

ways ¡

– The ¡PLC ¡can ¡be ¡used ¡across ¡any ¡number ¡of ¡studies ¡ – If ¡variaAons ¡of ¡the ¡same ¡PLC ¡form ¡guarantee ¡the ¡same ¡freedoms ¡and ¡ ¡ creates ¡no ¡more ¡than ¡the ¡same ¡obligaAons, ¡then ¡it ¡can ¡be ¡cerAfied ¡as ¡ interoperable ¡across ¡the ¡PLC ¡network ¡ – Fully ¡digital, ¡requires ¡no ¡input ¡from ¡a ¡physician ¡or ¡other ¡health/ ¡research ¡ professional ¡ – Requires ¡users ¡sign ¡terms ¡of ¡a ¡contract ¡to ¡ensure ¡compliance ¡with ¡data ¡ use ¡terms ¡ – Intended ¡for ¡data ¡already ¡generated ¡to ¡enable ¡open ¡access ¡of ¡data ¡across ¡ many ¡studies ¡

Other Issues in Scientific Research

• Open ¡personal ¡data ¡environment ¡
• A ¡greater ¡parAcipaAon ¡of ¡informed ¡paAents ¡
• ProtecAng ¡individuals ¡from ¡discriminaAon ¡

– GeneAc ¡InformaAon ¡NondiscriminaAon ¡Act ¡(2008) ¡

• Law ¡protecAng ¡individuals ¡from ¡discriminaAon ¡based ¡on ¡their ¡

geneAc ¡informaAon ¡for ¡health ¡insurance ¡and ¡employment ¡

Other Social/Ethical Issues in Personal Genomes

• Consumer ¡genomics ¡services ¡

– 23andme, ¡deCODE ¡geneAcs, ¡Navigenics ¡ – Personal ¡genomic ¡services ¡are ¡offered ¡in ¡the ¡private ¡sectors ¡more ¡ widely ¡than ¡by ¡clinicians ¡ – Commercial ¡genomic ¡services ¡may ¡displace ¡clinicians ¡as ¡the ¡primary ¡ provider ¡of ¡health-­‑related ¡geneAc ¡informaAon ¡ ¡ – Individuals ¡may ¡assume ¡more ¡responsibility ¡for ¡health-­‑promoAng ¡ behavior ¡

Other Social/Ethical Issues in Personal Genomes

• P4 ¡medicine ¡(hWp://p4mi.org) ¡

– PredicAve, ¡prevenAve, ¡personalized, ¡and ¡parAcipatory ¡medicine ¡ – Apply ¡systems ¡biology ¡to ¡personalized ¡disease ¡prevenAon ¡and ¡ maintenance ¡of ¡health ¡

Summary

• Ethical/Social/Legal ¡issues ¡in ¡personal ¡genomes ¡

– ProtecAng ¡privacy ¡in ¡terms ¡of ¡geneAc ¡informaAon ¡while ¡enabling ¡ scienAfic ¡research ¡ – ProtecAng ¡individuals ¡from ¡discriminaAon ¡based ¡on ¡geneAc ¡ informaAon ¡ – Empowering ¡individuals ¡by ¡keeping ¡them ¡informed ¡of ¡the ¡various ¡ issues ¡involved ¡in ¡personal ¡genomes ¡