New and Emerging Drugs for Lipid Disorders John Kane, - - PDF document

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3/19/16 New and Emerging Drugs for Lipid Disorders John Kane, MD, PhD Conflict of Interest Research grant from Alexion, Inc. 1 3/19/16

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3/19/16 ¡ 1 ¡

New ¡and ¡Emerging ¡Drugs ¡for ¡ Lipid ¡Disorders ¡

John ¡Kane, ¡MD, ¡PhD ¡

Conflict ¡of ¡Interest ¡

  • Research ¡grant ¡from ¡Alexion, ¡Inc. ¡
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Metabolism ¡of ¡VLDL ¡and ¡LDL ¡

Liver ¡ ¡ Parenchymal ¡Cell ¡

Receptor ¡ B

  • ­‑

1 ¡ TG ¡ B

  • ­‑

1 ¡ TG ¡ CE ¡ B-­‑100 ¡ CE ¡ Capillary ¡ ¡ wall ¡ Lipoprotein ¡ ¡ Lipase ¡ Peripheral ¡ Cell ¡ Remnant ¡ LDL ¡ VLDL ¡ C ¡ C ¡ Golgi ¡ ¡ apparatus ¡ Receptor ¡ Lysosome ¡ Lysosome ¡ C ¡ C ¡

New ¡Agent ¡for ¡HoFH ¡

  • MTTP ¡inhibitor ¡(Lomitapide; ¡REM ¡status) ¡
  • MTTP ¡is ¡located ¡on ¡the ¡endoplasmic ¡reXculum ¡
  • f ¡hepatocytes ¡and ¡enterocytes ¡

¡ ¡Mediates ¡transfer ¡of ¡CE ¡and ¡TG ¡to ¡apo ¡B ¡ ¡ ¡Needed ¡for ¡formaXon ¡of ¡VLDL ¡and ¡chylos ¡

  • Diarrhea ¡and ¡hepaXc ¡steatosis ¡– ¡dose ¡related ¡

side ¡effects ¡

  • Average ¡50% ¡reducXon ¡in ¡LDL-­‑C ¡
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New ¡Agent ¡for ¡HoFH ¡

  • Apo ¡B-­‑100 ¡mRNA ¡anXsense ¡oligonucleoXde ¡

– Mipomersin ¡(REM ¡status) ¡

  • Blocks ¡translaXon ¡of ¡gene ¡product, ¡impairing ¡

lipoprotein ¡assembly ¡and ¡reducing ¡levels ¡of ¡ VLDL, ¡IDL, ¡LDL ¡(about ¡30%), ¡and ¡Lp(a) ¡

  • Subcutaneous ¡injecXon ¡site ¡reacXons ¡and ¡flu-­‑

like ¡symptoms. ¡10% ¡have ¡a ¡reversible ¡increase ¡ in ¡hepaXc ¡steatosis ¡

Apo ¡C-­‑III ¡ANTISENCE ¡

  • APO ¡C-­‑III ¡inhibits ¡LPL ¡
  • Possible ¡role ¡in ¡gram ¡negaXve ¡sepsis ¡
  • LOF ¡mutaXons ¡reduce ¡triglycerides ¡
  • OligonucleoXde ¡therapy ¡lowered ¡

triglycerides ¡in ¡a ¡phase ¡3 ¡trial ¡

¡ Gaudet ¡D, ¡et ¡al. ¡NEJM ¡2015; ¡373: ¡438-­‑47 ¡

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PCSK9 ¡Inhibitor ¡ ¡

  • Proprotein ¡convertase ¡subXlisin/kexin ¡9 ¡is ¡

secreted ¡by ¡hepatocytes; ¡chaperones ¡the ¡LDL ¡ receptor ¡from ¡the ¡cell ¡surface ¡into ¡the ¡cell ¡for ¡ lysosomal ¡degradaXon ¡

  • Loss ¡of ¡funcXon ¡mutaXons ¡result ¡in ¡very ¡low ¡

LDL-­‑C ¡(15 ¡to ¡40 ¡mg/dL) ¡& ¡very ¡low ¡risk ¡of ¡CVD ¡

  • Humanized ¡monoclonal ¡anXbody ¡inhibits ¡

effect ¡on ¡LDL ¡receptor; ¡useful ¡in ¡staXn ¡ intolerance ¡or ¡if ¡LDL-­‑C ¡goal ¡not ¡achieved ¡

Recycling ¡of ¡LDLRs ¡Enables ¡Efficient ¡ Clearance ¡of ¡LDL-­‑C ¡ParXcles ¡

LDL-­‑C ¡= ¡low-­‑density ¡lipoprotein ¡cholesterol ¡

  • 1. ¡Steinberg ¡D, ¡et ¡al. ¡Proc ¡Natl ¡Acad ¡Sci. ¡2009;106:9546-­‑9547. ¡2. ¡Goldstein ¡JL, ¡et ¡al. ¡Arterioscler ¡Thromb ¡Vasc ¡Biol. ¡

2009;29:431-­‑438. ¡3. ¡Brown ¡MS, ¡et ¡al. ¡Proc ¡Natl ¡Acad ¡Sci. ¡1979;76:3330-­‑3337. ¡ Increased ¡LDLR ¡surface ¡concentra5on ¡ Lysosomal ¡degrada5on ¡ LDLR ¡recycling ¡

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PCSK9 ¡= ¡proprotein ¡convertase ¡subXlisin/kexin ¡type ¡9 ¡

  • 1. ¡Qian ¡YW, ¡et ¡al. ¡J ¡Lipid ¡Res. ¡2007;48:1488-­‑1498. ¡2. ¡Horton ¡JD, ¡et ¡al. ¡J ¡Lipid ¡Res. ¡2009;50:S172-­‑S177. ¡
  • 3. ¡Brown ¡MS, ¡et ¡al. ¡Proc ¡Natl ¡Acad ¡Sci. ¡1979;76:3330-­‑3337. ¡4. ¡Steinberg ¡D, ¡et ¡al. ¡Proc ¡Natl ¡Acad ¡Sci. ¡2009;106:9546-­‑9547. ¡5. ¡

Goldstein ¡JL, ¡et ¡al. ¡Arterioscler ¡Thromb ¡Vasc ¡Biol. ¡2009;29:431-­‑438. ¡6. ¡Zhang ¡DW, ¡et ¡al. ¡J ¡Biol ¡Chem. ¡2007;282:18602-­‑18612. ¡ ¡ ¡

PCSK9 ¡Regulates ¡the ¡Surface ¡Expression ¡of ¡ ¡ LDLRs ¡by ¡Targe5ng ¡for ¡Lysosomal ¡Degrada5on ¡

LDLR/PCSK9 ¡ ¡ routed ¡to ¡lysosome ¡ Lysosomal ¡degrada5on ¡ PCSK9 ¡secre5on ¡

Decreased ¡LDLR ¡surface ¡concentra5on ¡

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AMP ¡Kinase ¡AcXvator ¡

¡

  • Senses ¡energy ¡status ¡via ¡adenosine ¡monoPO4 ¡levels ¡
  • Decreases ¡famy ¡acid ¡synthesis ¡[FCH, ¡NASH, ¡obesity] ¡
  • Decreases ¡triglyceride ¡synthesis ¡[FCH, ¡hyperTG] ¡
  • Increases ¡oxidaXon ¡of ¡famy ¡acids ¡[FCH, ¡NASH, ¡insulin ¡

resistance] ¡

  • Increases ¡glucose ¡oxidaXon ¡in ¡muscle ¡via ¡Glut4 ¡

[insulin ¡resistance] ¡

  • Decreases ¡cholesterol ¡synthesis ¡[Hyperbeta] ¡
  • SXmulates ¡mitochondrial ¡replicaXon ¡[DM, ¡obesity] ¡
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¡ Agents ¡in ¡Development ¡That ¡Reduce ¡ Triglycerides ¡

¡

¡

¡

  • SCAP ¡(SREBP ¡cleavage ¡acXvaXng ¡protein) ¡

inhibitors ¡ – SCAP ¡cleaves ¡SREBP ¡precursor; ¡SREBP2 ¡ iniXates ¡cholesterol ¡biosynthesis; ¡SREBP1C ¡ – ¡FA ¡biosynthesis ¡

  • FXR ¡(farnesoid ¡X ¡receptor) ¡ligand ¡

– acts ¡like ¡a ¡bile ¡acid, ¡causing ¡feedback ¡ inhibiXon ¡of ¡bile ¡acid ¡synthesis ¡and ¡ decreasing ¡secreXon ¡of ¡VLDL ¡ ¡ ¡

Agents ¡in ¡Development ¡That ¡Reduce ¡ Triglycerides ¡ ¡

  • FGF21 ¡(fibroblast ¡growth ¡factor ¡21) ¡

– improves ¡insulin ¡sensiXvity ¡& ¡beta ¡cell ¡ funcXon, ¡reduces ¡TG ¡

  • ANGPTL3 ¡(angiopoieXn-­‑like ¡protein ¡3) ¡

inhibitor ¡ – reduces ¡TG ¡and ¡LDL; ¡increases ¡half ¡life ¡

  • f ¡LPL ¡
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LAL ¡DEFICIENCY ¡

  • Inability ¡to ¡hydrolyse ¡cholesterol ¡esters ¡in ¡liver ¡
  • Elevated ¡LDL-­‑C, ¡low ¡HDL-­‑C ¡
  • Hepatomegaly, ¡liver ¡failure ¡
  • ASHD ¡
  • Recombinant ¡LAL ¡effecXve ¡in ¡phase ¡3 ¡trial ¡

¡ Burton ¡BK, ¡et ¡al. ¡NEJM ¡2015; ¡373: ¡1010-­‑20 ¡

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ANGIOPOIETIN-­‑LIKE ¡PROTEINS ¡

  • Eight ¡member ¡family ¡
  • AngiopoieXn-­‑like ¡3, ¡4, ¡and ¡8 ¡inhibit ¡LPL ¡
  • AngiopoieXn-­‑like ¡4 ¡directs ¡triglyceride ¡famy ¡

acids ¡to ¡brown ¡adipose ¡Xssue ¡

  • AngiopoieXn-­‑like ¡8 ¡induces ¡proliferaXon ¡of ¡

pancreaXc ¡beta ¡cells ¡

  • Many ¡effects ¡on ¡cell ¡proliferaXon, ¡cancer, ¡

arterioscleroXc ¡vascular ¡disease ¡(MI) ¡

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Large ¡ spherical ¡ ¡ (alpha) ¡HDL ¡ Preβ ¡-­‑1 ¡HDL ¡ A-I A-I A-I A-I Free ¡ Cholesterol ¡ CETP ¡ Chylos ¡ VLDL ¡ IDL ¡ LDL ¡ De ¡novo ¡synthesis ¡of ¡apo ¡A-­‑I ¡ Liver ¡ Removal ¡and ¡degrada5on ¡ LCAT ¡ ABCA1 ¡ Transporter ¡ Peripheral ¡Cell ¡ PLTP ¡ liver ¡and ¡intes5ne ¡ SR-­‑BI ¡

PreBeta-1 HDL Metabolism ¡

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High ¡levels ¡of ¡prebeta-­‑1 ¡HDL ¡are ¡associated ¡with ¡increased ¡ risk ¡of ¡CHD ¡and ¡MI ¡

CHD Myocardial ¡infarc5on

OR ¡(95% ¡CI) p OR ¡(95% ¡CI) p UNADJUSTED

Pre ¡ ¡β ¡1 ¡HDL ¡TerXles

<4.171 1.00 ¡(reference) ¡

  • ­‑ ¡-­‑ ¡-­‑ ¡

1.00 ¡(ref) ¡

  • ­‑ ¡-­‑ ¡-­‑ ¡

4.171-­‑8.838 1.41(1.06-­‑1.88) ¡ 0.020 ¡ 1.25(0.85-­‑1.84) ¡ 0.249 ¡ >8.838 1.58(1.19-­‑2.11) ¡ 0.002 ¡ 1.74(1.21-­‑2.51) ¡ 0.003 ¡ Likelihood-­‑raXo ¡test 21.4 ¡ <0.001 ¡ 18.4 ¡ <0.001 ¡ ADJUSTED

Pre ¡ ¡β ¡1 ¡HDL ¡TerXles

<4.171 1.00(reference) ¡

  • ­‑ ¡-­‑ ¡-­‑ ¡ ¡

1.00(ref) ¡

  • ­‑ ¡-­‑ ¡-­‑ ¡ ¡

4.171-­‑8.838 1.35(0.92-­‑1.96) ¡ 0.124 ¡ 1.17(0.75-­‑1.83) ¡ 0.483 ¡ >8.838 1.64(1.1-­‑2.44) ¡ 0.015 ¡ 1.91(1.22-­‑3.00) ¡ 0.005 ¡ Likelihood-­‑raXo ¡test 12.8 ¡ 0.002 ¡ 19.4 ¡ <0.001 ¡

TerXles ¡of ¡preβ-­‑1 ¡HDL ¡as ¡% ¡of ¡total ¡apoA-­‑I ¡ ¡in ¡plasma ¡ OR ¡adjusted ¡for ¡: ¡age, ¡gender, ¡BMI, ¡race, ¡HTN, ¡smoking ¡status, ¡DM2, ¡HDL-­‑C, ¡LDL ¡-­‑C, ¡TG, ¡lipid-­‑lowering ¡ medicaXons ¡ Guey ¡L ¡et ¡al. ¡Am ¡J ¡Cardiol ¡2011 ¡Aug ¡1;108:360-­‑6 ¡