Folatos é a designação atribuída a um conjunto de vitâmeros * que incluem na sua estrutura o ácido pteroico (ou tetrahidropteroico) ligado a um resíduo de glutamato ou a uma cadeia (<10) de resíduos de glutamato ligados entre si por ligações amida envolvendo o carboxilo em C5 ( folil-poliglutamatos ). O vitâmero que é usado como suplemento dietético é quimicamente mais estável e é (impropriamente) designado por “ ácido fólico” . Tem apenas um resíduo de glutamato e o resíduo de ácido pteroico está mais oxidado que nos folatos dos alimentos naturais. Folatos, ácido pteroico Os folatos presentes nos alimentos naturais (espinafres, bróculos, cogumelos, fígado, etc.) contêm vários (geralmente 5 a 8) resíduos de glutamato e, em vez de ácido pteroico contém o vitamina B12 e ácido tetrahidropteroico (este resíduo contém mais 4 hidrogénios que o ácido pteroico) No organismo dos mamíferos as formas vitamina B6 que existem dentro das células e são metabolicamente ativas são (1) reduzidas (tetrahidrofolatos; H4-folatos) e (2) são folil-poliglutamatos. ácido tetrahidropteroico ligado a uma cadeia As formas monoglutamadas (folil- de poliglutamato monoglutamatos) atravessam membranas e existem no plasma . ruifonte@med.up.pt *Vitâmeros são compostos distintos que, administrados a um ser vivo, têm a mesma atividade vitamínica; 2 Departamento de Bioquímica da Faculdade de Medicina do Porto podem, na maioria dos casos, substituir-se uns aos outros. No plasma sanguíneo , a forma predominante é o N 5 -metil-H4-folato (monoglutamato) que não A absorção dos folatos naturais implica a hidrólise prévia da cadeia de poliglutamato que ocorre por ação de hidrólases da bordadura em escova. Os folil-monoglutamatos formados são é substrato da sintétase de folil-poliglutamato. O N 5 -metil-H4-folato (monoglutamato) que entra maioritariamente absorvidos para o interior dos enterócitos por transporte ativo dependente do para as células do organismo (1º) sofre desmetilação por ação da síntase da metionina seguida protão. de (2º) adição de glutamatos. A adição de glutamatos torna os folatos melhores substratos das Folil-poliglutamatos N 5 -metil-H4-folato (poliglutamato) enzimas com que interagem. n H 2 O n H 2 O n glutamato 2) adição de unidades monocarbonadas n ATP n ADP + n Pi H4-folato H4-folato n glutamato n moléculas monoglutamato metionina de glutamato N 5 N 10 N 5 N 10 sintétase de folil-poliglutamato H4-folato N 5 -metil-H4-folato 1) redução do ácido fólico Folil-monoglutamatos H H monoglutamato H H (monoglutamato) poliglutamado pelo NADPH homocisteína N 5 N 10 síntase da (formação de H4-folatos) H metionina CH 3 H4-folato (vit B12) monoglutamato Folil-monoglutamatos Folil-poliglutamatos N 5 N 10 n glutamato H + n ADP + n Pi H CH 3 n ATP sintétase de folil-poliglutamato Quando há défice de vit. B12 H4-folato ↓ A síntase da metionina é a mono e poli… dá-se a “armadilha dos metionina única enzima capaz de N 5 N 10 folatos”. Nos enterócitos, a primeira reação é a adição de resíduos de glutamato (sintétase de folil- converter o N 5 -metil-H4- H H poliglutamato) e a consequente formação de folil-poliglutamatos. “Todo” o folato do organismo folato (quer a forma homocisteína As formas oxidadas são reduzidas pela ação da redútase do dihidrofolato. fica na forma de N 5 -metil-H4- monoglutamato quer a Depois ocorre a adição de unidades monocarbonadas que levam à formação de compostos como o folato e deixa de cumprir os poliglutamato) e tem como H4-folato N 5 -metil-H4-folato. vit B12 seus papeis metabólicos. mono e poli… ↑ grupo prostético a Após hidrólise da cadeia de glutamatos o N5-metil-H4-folato (monoglutamato) sai (no polo basal dos N 5 N 10 Funcionalmente há um défice 3 4 cobalamina (B 12 ). enterócitos) para a veia porta por transporte mediado. de folatos . H CH 3
Dentro das células existem múltiplas formas de O H4-folato é aceitador de unidades monocarbonadas no decurso dos metabolismos da serina, folatos (praticamente todas poliglutamatos ) glicina e colina formando N 5 ,N 10 -metileno-H4-folato. H4-folato que se distinguem entre si pelo tipo de unidade H4-folato H4-folato serina N 5 N 10 monocarbonada ligada ao azoto N 5 , ao azoto N 5 N 10 N 5 N 10 N 10 ou a ambos. As mais abundantes são o N 5 - H H H H N 5 N 10 Hidroximetiltransférase da serina Enzima de clivagem CH 3 metil-H4-folato, o N 10 -formil-H4-folato e o H4- da glicina NADP+ folato . A serina gera glicina e a glicina H4-folato NADPH H4-folato glicina sofre desaminação N 5 N 10 NAD + H4-folato N 5 -metil-H4-folato; n.o. do C= -2 oxidativa. Ambas as NADH N 5 N 10 H H CO 2 + NH 3 N 5 N 10 reações levam à formação H CH 3 de N 5 ,N 10 -metileno-H4- CH 2 sarcosina As diferentes formas podem H4-folato NADP + redútase do folato. converter-se umas nas outras, mas N 5 N 10 metileno-H4-folato NADPH NADP + ou (1) a redução do N 5 ,N 10 -metileno- NAD + H H H4-folato a N 5 -metil-H4-folato e H4-folato N 5 ,N 10 -metileno-H4-folato; dimetil-glicina NADPH ou (2) a desaminação do N 5 -formimino- N 5 N 10 NADH n.o. do C= 0 H4-folato a N 5 ,N 10 -metenilo-H4- metionina H4-folato CH 2 H4-folato betaína-homocisteína folato N 5 N 10 NADP + ou NAD + metil-transférase homocisteína N 5 N 10 são fisiologicamente irreversíveis. H 2 O desidrogénase do NADPH ou NADH CH betaína H H H4-folato metileno-H4-folato Um dos três grupos metilo N 5 N 10 NADH presentes na colina participa H 2 O 2 H4-folato HC=O H4-folato n.o. do C = H4-folato H 2 O + na regeneração de NH 4 NAD + N 5 N 10 O 2 N 5 N 10 +2 N 5 N 10 metionina; os outros dois ciclohidrólase desamínase CH H levam à formação de glicina e H HC=NH HC=O colina 5 6 N 5 ,N 10 -metileno-H4-folato. N 5 -formimino-H4-folato N 10 -formil-H4-folato N 5 ,N 10 -metenilo-H4-folato O H4-folato também é aceitador de unidades monocarbonadas no decurso do metabolismo da O N10-formil-H4 folato é o dador de unidades histidina e também participa na conversão do formato formado na síntese de colesterol e no monocarbonadas a intermediários da via metabólica catabolismo do metanol e do triptofano. de síntese de novo das purinas. Os carbonos 2 e 8 do anel purina PRPP lanosterol triptofano metanol histidina provém do N 10 - 5-fosforibosilamina formil-H4-folato. + NH 4 GAR H4-folato urocanato (glicinamida-fosforibosilo) cinurenina N 5 N 10 colesterol metanal H4-folato H 2 O CH 3 N 5 N 10 H4-folato NADP+ H 2 O HC=O N 5 N 10 NADPH FIGLU H H FGAR H4-folato (formilglicinamidina-fosforibosilo) Formiminotransférase N 5 N 10 H4-folato do glutamato CH 2 formato AICAR N 5 N 10 H4-folato (amino-imidazol-carboxamida-fosforibosilo) NADP + ou H H Sintétase do NAD + glutamato N 5 N 10 N 10 -formil-H4-folato H4-folato ATP NADPH ou H H N 5 N 10 H4-folato NADH ADP + Pi N 5 N 10 H4-folato HC=O H4-folato H4-folato H 2 O NH 4 + H H N 5 N 10 N 5 N 10 N 5 N 10 ciclohidrólase FAICAR desamínase CH IMP HC=NH (formamido-imidazol-carboxamida- HC=O 7 8 fosforibosilo) N 5 -formimino-H4-folato N 10 -formil-H4-folato N 5 ,N 10 -metenilo-H4-folato
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