Fibroid Management in 1. Review the work-up symptomaKc - - PDF document

15-­‑09-­‑12 ¡ 1 ¡

• Dr. ¡Ally ¡Murji ¡MD ¡MPH ¡FRCSC ¡

Assistant ¡Professor, ¡University ¡of ¡Toronto ¡ Minimally ¡Invasive ¡Gynecologic ¡Surgery ¡ Mount ¡Sinai ¡Hospital ¡

Fibroid ¡Management ¡in ¡ Midlife ¡

1 ¡

• 1. Review ¡the ¡work-­‑up ¡symptomaKc ¡

uterine ¡fibroids ¡in ¡midlife ¡

• 2. Discuss ¡the ¡opKons ¡for ¡medical ¡

management ¡of ¡fibroids ¡

2 ¡

Learning ¡Objec:ves ¡ Disclosure ¡

• I ¡have ¡received ¡a ¡grant(s) ¡or ¡an ¡honorarium ¡

from ¡a ¡commercial ¡organizaKon: ¡ ¡ ¡

– AbbVie ¡ – Actavis ¡ – Bayer ¡ – Hologic ¡

3 ¡

1.0 ¡ 0.8 ¡ 0.6 ¡ 0.4 ¡ 0.2 ¡ 0.0 ¡ 36 ¡ 38 ¡ 40 ¡ 42 ¡ 44 ¡ 46 ¡ 48 ¡

Age ¡(years) ¡

Black ¡ White ¡

Prevalence ¡of ¡clinically ¡relevant ¡ fibroids ¡

15-­‑09-­‑12 ¡ 2 ¡

Case ¡

48 ¡yo, ¡G2P2 ¡with ¡heavy ¡menstrual ¡ bleeding ¡ Q ¡24 ¡days, ¡flooding, ¡soaking ¡pads/ tampons ¡– ¡CAUSING ¡ANEMIA ¡ Bulk ¡symptoms ¡– ¡urinary ¡urgency ¡and ¡ pressure ¡symptoms ¡

5 ¡

These ¡have ¡been ¡shown ¡to ¡diminish ¡quality ¡of ¡life3 ¡

Range ¡of ¡Symptoms ¡Associated ¡with ¡Uterine ¡ Fibroids* ¡

• 1. ¡Tropeano ¡G, ¡et ¡al. ¡Hum ¡Reprod ¡Update ¡2008;14:259-­‑74 ¡ ¡
• 2. ¡Downes ¡E, ¡et ¡al. ¡Eur ¡J ¡Obstet ¡Gynecol ¡Reprod ¡Biol ¡2010;152:96-­‑102 ¡
• 3. ¡Viswanathan ¡M, ¡et ¡al. ¡Evid ¡Rep ¡Technol ¡Assess ¡(Full ¡Rep) ¡2007;154:1-­‑122 ¡

*Not ¡all ¡fibroids ¡are ¡symptomaKc ¡

Nearly ¡half ¡of ¡women ¡with ¡fibroids ¡have ¡significant ¡and ¡oMen ¡ disabling ¡symptoms1 ¡ Symptoma:c ¡fibroids* ¡can ¡ be ¡linked ¡to:3 ¡

BLEEDING BULK FERTILITY

REGULAR ¡ Cyclical ¡Predictable ¡ IRREGULAR ¡ Unpredictable ¡ ¡

Heavy ¡ Intermenstrual ¡ Bleeding ¡ AUB-­‑Lsm ¡ AUB-­‑M ¡

AUB ¡Bleeding ¡Padern ¡

Period ¡Timing? ¡ AUB ¡&/or ¡ Unpredictable ¡AUB ¡ ¡ Complaint? ¡ EKologies ¡ most ¡ commonly ¡ associated ¡

Get ¡the ¡story ¡straight… ¡

Indica:ons ¡for ¡Ebx ¡

• ­‑ Age ¡> ¡40 ¡
• ­‑ RF ¡for ¡Endometrial ¡CA ¡
• ­‑ Failure ¡of ¡medical ¡treatment ¡
• ­‑ Significant ¡inter-­‑menstrual ¡bleeding ¡
• ­‑ Consider ¡when ¡infrequent ¡menses ¡suggesKve ¡
• f ¡anovulaKon ¡

Submucosal ¡ Other ¡

Polyp ¡ Adenomyosis ¡ Leiomyoma ¡

Malignancy ¡& ¡Hyperplasia ¡

Coagulopathy ¡

Ovulatory ¡DysfuncKon ¡

Endometrial ¡ Iatrogenic ¡ Not ¡Yet ¡Classified ¡

• Obesity ¡(BMI>30) ¡
• Nulliparity ¡
• PCOS ¡
• Diabetes ¡
• HNPCC ¡

15-­‑09-­‑12 ¡ 3 ¡

48 ¡yo ¡with ¡regular ¡heavy ¡bleeding ¡

Exam: ¡Uterus ¡is ¡16 ¡weeks ¡size ¡ Endometrial ¡biopsy: ¡proliferaKve ¡ endometrium ¡

9 ¡

“Doctor… ¡could ¡these ¡ fibroids ¡be ¡cancerous?” ¡

10 ¡

www.change.org ¡ www.youtube.com ¡ ¡

¡ A) Between ¡1/300 ¡– ¡1/500 ¡ B) Between ¡1/500 ¡– ¡1/1000 ¡ C) Less ¡than ¡1/1000 ¡

What ¡is ¡the ¡risk ¡of ¡occult ¡ sarcoma ¡in ¡symptoma:c ¡ fibroids? ¡

15-­‑09-­‑12 ¡ 4 ¡

Cancer ¡risk ¡at ¡fibroid ¡surgery ¡

Age ¡

Myomectomy ¡ Myo ¡/ ¡Hyst ¡

Any ¡Cancer ¡ Sarcoma ¡ < ¡40 ¡ 1/2000 ¡ 1/769 ¡ 40 ¡-­‑ ¡49 ¡ 1/667 ¡ 50 ¡-­‑ ¡59 ¡ 1/161 ¡ 1/172 ¡ ≥ ¡60 ¡ 1/29 ¡(3.5%) ¡ 1/65 ¡(1.5%) ¡

Feb ¡2015 ¡

Value ¡of ¡Endometrial ¡Sampling ¡

• RetrospecKve ¡review ¡over ¡10 ¡years ¡
• Three ¡Cancer ¡Centers ¡in ¡Ontario ¡
• 302 ¡uterine ¡sarcoma ¡(216 ¡LMS ¡/ ¡86 ¡ESS) ¡

48 ¡yo ¡with ¡HMB ¡+ ¡Bulk ¡+ ¡Neg ¡Bx ¡

15 ¡

video ¡

15-­‑09-­‑12 ¡ 5 ¡

48 ¡yo ¡with ¡HMB ¡+ ¡Bulk ¡+ ¡Neg ¡Bx ¡

17 ¡

Summary ¡of ¡Medical ¡Op:ons ¡

Approach ¡ Symptoms ¡ Fibroid shrinkage ¡ Oral contraceptives ¡ HMB ¡ NO ¡ Levonorgestrel- releasing IUD ¡ HMB ¡ NO ¡ Danazol ¡ HMB ¡ NO ¡ Tranexamic acid ¡ HMB ¡ NO ¡ GnRH-A ¡ HMB + Bulk ¡ YES ¡ Ulipristal Acetate ¡ HMB + Bulk ¡ YES ¡

48 ¡yo ¡with ¡HMB ¡+ ¡Bulk ¡+ ¡Neg ¡Bx ¡

19 ¡

SPRM GnRH-a

• ≥ ¡45 ¡years ¡with ¡symptomaKc ¡fibroids ¡
• ComparaKve ¡cohort: ¡GnRH-­‑a ¡x ¡6mo ¡vs ¡Hyst ¡
• Medical ¡management ¡at ¡2 ¡years ¡

– ¡12% ¡failed ¡and ¡required ¡surgery; ¡88% ¡avoided ¡surgery ¡ – ¡22% ¡required ¡addiKonal ¡GnRH-­‑a ¡courses ¡ – ¡18% ¡required ¡addiKonal ¡therapies ¡

• Did ¡not ¡examine ¡QoL ¡in ¡the ¡two ¡groups ¡

Jan ¡2014 ¡

15-­‑09-­‑12 ¡ 6 ¡

21 ¡

GnRH ¡Agonist ¡+ ¡Add ¡Back ¡ ¡ For ¡how ¡long? ¡

SPRM ¡

• How ¡they ¡work? ¡

– Progesterone ¡hypothesis ¡ – Ez ¡induces ¡Pg ¡receptor ¡expression ¡

• Compounds that bind to PRs
• Tissue-specific modulation
• Modulate transcription in a positive or

negative manner

22 ¡

Pituitary ¡ Fibroids ¡

Ulipristal ¡Acetate ¡

Horak ¡P, ¡et ¡al. ¡Int ¡J ¡Endocrinol ¡2012;2012:436174 ¡ Donnez ¡J, ¡et ¡al. ¡N ¡Engl ¡J ¡Med ¡2012;366:409-­‑20 ¡ Donnez ¡J, ¡et ¡al. ¡N ¡Engl ¡J ¡Med ¡2012;366:421-­‑32 ¡

Endometrium ¡

Ulipristal ¡Acetate: ¡ ¡ ¡ Mechanism ¡of ¡AcKon ¡

Shrinks ¡ Stops ¡Bleeding ¡ Amenorrhea ¡ ¡

Donnez ¡J, ¡et ¡al. ¡N ¡Engl ¡J ¡Med ¡2012;366:409-­‑20 ¡ Donnez ¡J, ¡et ¡al. ¡N ¡Engl ¡J ¡Med ¡2012;366:421-­‑32 ¡

PEARL I PEARL II

FibristalTM (ulipristal acetate) is indicated for the treatment of moderate to severe signs and symptoms of uterine fibroids in adult women of reproductive age who are eligible for surgery. The duration of treatment is limited to 3 months.

Health Canada 2013

15-­‑09-­‑12 ¡ 7 ¡

PEARL ¡III ¡

June ¡2014 ¡

Pearl ¡III ¡and ¡Extension: ¡Open-­‑Label ¡ ¡ On-­‑Off ¡Intermiment ¡Use ¡of ¡UPA ¡10 ¡mg ¡

UPA ¡10mg: ¡4 ¡sequen:al ¡courses ¡of ¡12 ¡weeks ¡ ¡

Each ¡course ¡followed ¡by ¡10 ¡days ¡of ¡double-­‑blind ¡NETA ¡vs ¡placebo ¡ PEARL ¡III ¡+ ¡EXTENSION ¡DURATION: ¡ ¡ ¡ ¡̴22 ¡MONTHS ¡

NETA, ¡norethindrone ¡acetate; ¡ ¡ UPA, ¡ulipristal ¡acetate ¡ ¡ UPA ¡10 ¡mg ¡ UPA ¡10 ¡mg ¡ UPA ¡10 ¡mg ¡ UPA ¡10 ¡mg ¡

PEARL ¡III ¡Extension ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡PEARL ¡III ¡ ¡ NETA ¡or ¡placebo ¡(double-­‑blind) ¡ Menses ¡

12 ¡weeks ¡ 12 ¡weeks ¡ 12 ¡weeks ¡ 12 ¡weeks ¡

Donnez ¡et ¡al, ¡FerKlity ¡and ¡Sterility, ¡2014 ¡ ¡

209 patients 132 patients 107 patients

Pearl ¡III ¡and ¡Extension: ¡Open-­‑Label ¡ ¡ On-­‑Off ¡Intermiment ¡Use ¡of ¡UPA ¡10 ¡mg ¡

UPA ¡10mg: ¡4 ¡sequen:al ¡courses ¡of ¡12 ¡weeks ¡ ¡

Each ¡course ¡followed ¡by ¡10 ¡days ¡of ¡double-­‑blind ¡NETA ¡vs ¡placebo ¡ PEARL ¡III ¡+ ¡EXTENSION ¡DURATION: ¡ ¡ ¡ ¡̴22 ¡MONTHS ¡

NETA, ¡norethindrone ¡acetate; ¡ ¡ UPA, ¡ulipristal ¡acetate ¡ ¡ UPA ¡10 ¡mg ¡ UPA ¡10 ¡mg ¡ UPA ¡10 ¡mg ¡ UPA ¡10 ¡mg ¡

PEARL ¡III ¡Extension ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡PEARL ¡III ¡ ¡ NETA ¡or ¡placebo ¡(double-­‑blind) ¡ Menses ¡

12 ¡weeks ¡ 12 ¡weeks ¡ 12 ¡weeks ¡ 12 ¡weeks ¡

Donnez ¡et ¡al, ¡FerKlity ¡and ¡Sterility, ¡2014 ¡ ¡

209 patients 132 patients 107 patients

15-­‑09-­‑12 ¡ 8 ¡

Baseline ¡Characteris:cs ¡

Age ¡ 41 ¡years ¡ White ¡race ¡ 92% ¡ BMI ¡ ¡ 25 ¡kg/m2 ¡ PBAC ¡score ¡ 234 ¡ Symptom ¡Severity ¡UFS-­‑QoL ¡ 49 ¡

PEARL ¡III, ¡2014 ¡

Primary ¡Outcome: ¡% ¡amenorrhea ¡arer ¡each ¡dose ¡

Propor:on ¡of ¡pa:ents ¡in ¡amenorrhea ¡at ¡the ¡end ¡

• f ¡each ¡course

¡

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

1st UPA course n=132 2nd UPA course n=131 3rd UPA course n=119 4th UPA Course n=107

UPA, ¡ulipristal ¡acetate ¡ ¡

Primary ¡ efficacy ¡ endpoint ¡

Propor:on ¡of ¡Pa:ents ¡in ¡amenorrhea ¡ ¡ 79.5% ¡ 89.7% ¡

*Amenorrhea ¡was ¡defined ¡as ¡the ¡first ¡day ¡for ¡which ¡there ¡was ¡no ¡bleeding ¡for ¡longer ¡than ¡35 ¡days ¡ Error ¡bars ¡are ¡95% ¡CI ¡ ¡

88.2% ¡ 88.5% ¡

Donnez ¡et ¡al, ¡FerKlity ¡and ¡Sterility, ¡2014 ¡ ¡

Propor:on ¡of ¡subjects ¡(%) ¡ (n ¡= ¡132) ¡

Time ¡(days) ¡

4th ¡course ¡ 3rd ¡course ¡ 2nd ¡course ¡ 1st ¡course ¡

0 ¡ 20 ¡ 40 ¡ 60 ¡ 80 ¡ 100 ¡ 0 ¡ 10 ¡ 20 ¡ 30 ¡ 40 ¡ 50 ¡ 60 ¡ 70 ¡ 80 ¡ 90 ¡ 100 ¡

Time ¡to ¡Amenorrhea

¡

Donnez ¡J, ¡et ¡al. ¡FerDl ¡Steril ¡2014 ¡March ¡12 ¡[Epub ¡ahead ¡of ¡print] ¡

AMer ¡the ¡1st ¡course ¡of ¡UPA ¡10 ¡mg, ¡the ¡effect ¡is ¡faster ¡and ¡remains ¡the ¡same ¡each ¡ :me ¡whether ¡it ¡is ¡the ¡2nd, ¡3rd ¡or ¡4th ¡course ¡of ¡UPA ¡10 ¡mg ¡ ¡

UPA, ¡ulipristal ¡acetate ¡ ¡

Subjects in amenorrhea at the end of each UPA Course

Rapid control

• f bleeding

Median = 5 d 5 cm 4.4 cm 30%

15-­‑09-­‑12 ¡ 9 ¡

How ¡distressed ¡were ¡you ¡by: ¡

• Heavy ¡bleeding ¡
• Blood ¡clots ¡
• DuraKon ¡of ¡period ¡
• Pelvic ¡Kghtness ¡or ¡pressure ¡
• Frequent ¡urinaKon ¡ ¡
• Night ¡Kme ¡urinaKon ¡
• FaKgue ¡ ¡

Quality ¡of ¡Life ¡– ¡Symptom ¡Severity ¡

0 ¡ 10 ¡ 20 ¡ 30 ¡ 40 ¡ 50 ¡ 60 ¡

Baseline ¡ Course ¡1 ¡ Course ¡2 ¡ Course ¡3 ¡ Course ¡4 ¡

Symptom ¡Severity ¡Quality ¡of ¡LIfe ¡

HEALTHY ¡

PEARL ¡III: ¡Endometrium ¡Histology ¡

PAEC (confirmed by at least 2 out of 3 pathologists)

PAEC was observed in less than 30% of patients after one menstrual bleed The frequency of PAEC did not increase after repeated UPA courses Return to baseline levels after 3 months post-treatment Patients having PAEC (%) Total Screening

10.5%

After 1st UPA treatment course

28.7%

After 4th UPA treatment course

25.3% (n=22)

3 months after Course 4

3

Donnez ¡et ¡al, ¡FerKlity ¡and ¡Sterility, ¡2014 ¡ ¡

Limita:ons ¡of ¡PEARL ¡III ¡

• 10 ¡mg ¡dose ¡
• 3 ¡month ¡duraKon ¡
• Few ¡ethnic ¡African ¡American ¡(5-­‑9%) ¡
• BMI ¡25 ¡
• Fibroid ¡size ¡restricted ¡to ¡maximum ¡10cm ¡
• 1/3 ¡of ¡paKents ¡did ¡not ¡enroll ¡in ¡Extension ¡

Phase ¡

– Not ¡sure ¡how ¡they ¡would ¡have ¡responded ¡

• OFF ¡LABEL ¡USE ¡

15-­‑09-­‑12 ¡ 10 ¡

UPA ¡ UPA ¡ UPA ¡ UPA ¡

PEARL ¡IV ¡Extension ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡PEARL ¡IV ¡ ¡ Menses ¡

12 ¡weeks ¡ 12 ¡weeks ¡ 12 ¡weeks ¡ 12 ¡weeks ¡

UPA ¡5 ¡and ¡10 ¡mg ¡double ¡blind ¡

PART I PART II

Donnez ¡et ¡al, ¡FerKlity ¡and ¡Sterility, ¡2014, ¡Dec. ¡24, ¡In ¡Press ¡ ¡

451 patients 411 patients

Feb 2015

61.9 72.7 UPA 5 mg (N=197) UPA 10 mg (N=187)

10 20 30 40 50 60 70 80 N, Number of subjects with non-missing amenorrhoea assessments for treatment courses 1 and 2 UPA, ulipristal acetate

Proportion of patients in amenorrhoea* at the end of treatment course 1 and 2 Primary efficacy endpoint

*Amenorrhoea was defined as no more than one day of spotting within a 35-day interval

EFFICACY: ¡AMENORRHEA ¡

(FULL ¡ANALYSIS ¡SET) ¡

10.8% p = 0.03

Patients (%)

PEARL IV

Donnez ¡et ¡al, ¡FerKlity ¡and ¡Sterility, ¡2014, ¡Dec. ¡24, ¡In ¡Press ¡ ¡

50.0 12.5 31.3 12.5 50.0 15.6 31.3 15.6 Baseline End of Treatment course 1 Start of Treatment course 2 End of Treatment course 2 10 20 30 40 50 60 70

UPA 5 mg UPA 10 mg

PEARL II

PEARL IV

Symptom severity score domains:

• 1. Bleeding
• 2. Abdominal pressure
• 3. Urination frequency
• 4. Fatigue

Table 14.2.25.1

Median symptom severity score Level reported in UFS-QoL validation study in patients with symptomatic fibroids 44 23 Fewer symptoms

N=202 N=197 N=182 N=173 N=154 N=164 N=165 N=161 UPA 5 mg: UPA 10 mg: Spies ¡JB, ¡et ¡al. ¡Obstet ¡Gynecol ¡2002;99:290–300 ¡ Donnez ¡et ¡al, ¡FerKlity ¡and ¡Sterility, ¡2014, ¡Dec. ¡24, ¡In ¡Press ¡ ¡

QUALITY OF LIFE – SYMPTOM SEVERITY

48 ¡yo ¡with ¡HMB ¡+ ¡Bulk ¡+ ¡Neg ¡Bx ¡

SPRM GnRH-a

• $
• Volume reduction
• Long-term data
• Exact regimen
• PAEC
• Oral
• Well tolerated
• Rapid control of bleeding
• Sustained effect
• Excellent volume

response

• Long term data & use
• $
• Add-back
• Flare symptoms
• Rapid return of

symptoms

15-­‑09-­‑12 ¡ 11 ¡

• 1. Appropriate ¡work-­‑up ¡of ¡AUB ¡to ¡rule ¡out ¡

carcinoma ¡other ¡eKologies ¡

• 2. Risks ¡of ¡sarcoma ¡in ¡symptomaKc ¡

fibroids ¡

• 3. Treat ¡symptoms ¡– ¡Bleeding, ¡BULK, ¡

ferKlity ¡

• 4. Long ¡term ¡treatment ¡should ¡is ¡the ¡new ¡

paradigm ¡especially ¡in ¡perimenopause ¡

¡

42 ¡

Conclusions ¡