Fa Farma maci e nuovi farma maci nel carcinoma ma - PowerPoint PPT Presentation

Fa Farma maci ¡ ¡e ¡ ¡nuovi ¡ ¡farma maci ¡ ¡nel ¡ ¡carcinoma ma ¡ ¡della ¡ ¡ prostata: ¡ ¡me meccanismi mi ¡ ¡di ¡ ¡azione, ¡ ¡integrazione ¡ ¡nel ¡ ¡ tra7ame mento ¡ ¡ed ¡ ¡efffe9 ¡ ¡collaterali ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ Do7. ¡Luca ¡Triggiani ¡ Spedali ¡Civili ¡di ¡Brescia ¡ Università ¡degli ¡Studi ¡di ¡Brescia ¡

DICHIARAZIONE Relatore: LUCA TRIGGIANI Come da nuova regolamentazione della Commissione Nazionale per la Formazione Continua del Ministero della Salute, è richiesta la trasparenza delle fonti di finanziamento e dei rapporti con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario. • Posizione di dipendente in aziende con interessi commerciali in campo sanitario: NIENTE DA DICHIARARE • Consulenza ad aziende con interessi commerciali in campo sanitario: NIENTE DA DICHIARARE • Fondi per la ricerca da aziende con interessi commerciali in campo sanitario: NIENTE DA DICHIARARE • Partecipazione ad Advisory Board: NIENTE DA DICHIARARE • Titolarietà di brevetti in compartecipazione ad aziende con interessi commerciali in campo sanitario: NIENTE DA DICHIARARE • Partecipazioni azionarie in aziende con interessi commerciali in campo sanitario: NIENTE DA DICHIARARE

The ¡advance ¡PCa ¡Landscape ¡in ¡2016 ¡ ¡ ¡ el Doce Do cetaxel AR ¡Targhet AR ¡T PSA RX PAIN SRE prog prog arget 2°Line ¡A 2°Line ¡AR ¡T R ¡Tar Ca Cabazitazel el M+H +HSPCa ¡ ¡ Bone ¡T Bon e ¡Targeted ed AD ADT ¡ ¡ RX PAIN PSA prog. SRE prog. M0-M1 CRPC HS HS ¡Loc ¡Localiz alized ed ¡PCa ¡ ¡PCa ¡ ±7-15 years (1-2) ADT AD ¡ ¡ Lo Local ¡ al ¡ Tr Treatment ¡ ¡ ¡ ¡

The ¡advance ¡PCa ¡Landscape ¡in…future… ¡ ¡ ¡ el Doce Do cetaxel AR ¡Targhet AR ¡T PSA RX PAIN SRE prog prog New ¡Th Ne ¡Ther erapy! y! arget 2°Line ¡AR ¡T 2°Line ¡A R ¡Tar Cabazitazel Ca el M+H +HSPCa ¡ ¡ Bone ¡T Bon e ¡Targeted ed AD ADT ¡ ¡ Lo Local ¡ al ¡ RX PAIN PSA prog. SRE Treatment ¡ Tr ¡ ¡ ¡ prog. M0-M1 CRPC HS HS ¡Loc ¡Localiz alized ed ¡PCa ¡ ¡PCa ¡ ±7-15 years (1-2) ADT AD ¡ ¡ Lo Local ¡ al ¡ Tr Treatment ¡ ¡ ¡ ¡

Impact ¡of ¡new ¡drugs ¡in ¡the ¡median ¡OS ¡of ¡pts ¡ with ¡mCRPC ¡ PERIODO ¡2009-­‑2012: ¡69 ¡Paz ¡ ABIRATERONE, ¡ ENZALUTAMIDE, ¡ CABAZITAXEL ¡ MEDIAN ¡OS ¡32.5 ¡MESI ¡ PERIODO ¡2006-­‑2009: ¡66 ¡Paz ¡ DOCETAXEL-­‑MITOX ¡ MEDIAN ¡OS ¡10.6 ¡MESI ¡ Hall, ¡Poster ¡417 ¡ECCO ¡2013 ¡

CRPC: ¡AR ¡remains ¡a ¡driver ¡ AR ¡splice ¡variants 2 ¡ AR ¡overexpression 2 ¡ AR ¡mutants 2 ¡ PI3K/AKT/ERK/mTOR ¡ Androgen ¡produc@on ¡by ¡ adrenal ¡glands ¡ ¡ and ¡prostate ¡tumor 2 ¡ AR ¡ PI3K/AKT/ERK/mTOR ¡ T/DHT ¡ NUCLEUS ¡ Signalling ¡ Upregula@on ¡of ¡AR ¡cofactors 1,2 ¡ cross-­‑talk 1,2 ¡ 1. Heinlein CA & Chang C. Endocr Rev, 2004; 25: 276-308; 2 . Hu R et al. Expert Rev Endocrinol Metab, 2010; 5: 753-64 DHT: dihydrotestosterone; ERK: extracellular signal-regulated kinase; mTOR: mammalian target of rapamycin; PI3K: phosphatidylinositol-3 kinase; T: testosterone

AR ¡AmplificaYon/Overexpression ¡ ¡ A ¡number ¡of ¡reports ¡have ¡shown ¡increased ¡ expression ¡of ¡AR ¡in ¡human ¡mCRPC ¡Yssues ¡based ¡on: ¡ gene circulating tumor cell Immunohistochemistriy expression The American Journal of Pathology 2004 164, 217-227 . Cancer Cell 2010, 18, 11–22 Clin. Cancer Res. 2009, 15, 2091–2097 .

Not ¡ ¡All ¡ ¡the ¡ ¡PaYents ¡ ¡Respond ¡ ¡to ¡ ¡New ¡ ¡Hormo monal ¡ ¡Agent ¡ ¡ mide ) ¡ ¡ ¡ ¡ (Ab Abirater eron one, ¡ ¡Enzalutami Abiraterone ¡ ¡ Enzalutamide ¡ (Prevail) ¡ (COU-­‑AA-­‑302) ¡ 35% ¡of ¡paYents ¡had ¡PD ¡as ¡best ¡ 25% ¡of ¡paYents ¡had ¡PD ¡as ¡best ¡ response ¡a ¡3 ¡mos ¡with ¡Abiraterone. ¡ response ¡a ¡3 ¡mos ¡with ¡Enzalutamide. ¡ 2. Scher HI, et al. N Engl J Med 2012;367:1187-97 1. ¡De ¡Bono ¡JS, ¡et ¡al. ¡N ¡Engl ¡J ¡Med. ¡2011; ¡364(21): ¡1995–2005 ¡

 SEQUENCING ¡CURRENT ¡THERAPIES ¡IN ¡THE ¡TREATMENT ¡OF ¡ METASTATIC ¡PROSTATE ¡CANCER: ¡Should ¡all ¡mCRPC ¡paYents ¡ receive ¡all ¡available ¡treatments ¡? ¡  DOCETAXEL ¡+ ¡ADT ¡UPFRONT ¡IN ¡METASTATIC ¡HORMONE ¡ SENSITIVE ¡PROSTATE ¡CANCER ¡  NEWS ¡

 SEQUENCING ¡CURRENT ¡THERAPIES ¡IN ¡THE ¡TREATMENT ¡OF ¡ METASTATIC ¡PROSTATE ¡CANCER: ¡Should ¡all ¡mCRPC ¡paYents ¡ receive ¡all ¡available ¡treatments ¡? ¡  DOCETAXEL ¡+ ¡ADT ¡UPFRONT ¡IN ¡METASTATIC ¡HORMONE ¡ SENSITIVE ¡PROSTATE ¡CANCER ¡  NEWS ¡

How ¡to ¡choose ¡the ¡treatment ¡for ¡mCRPC ¡ currently? ¡What ¡is ¡the ¡best ¡sequence? ¡ -­‑ No ¡head-­‑to-­‑head ¡studies ¡ ¡ -­‑ No ¡prospecYve ¡sequencing ¡trials ¡ ¡ -­‑ No ¡predicYve ¡markers ¡ ¡ -­‑ Difficult ¡response ¡assessment ¡for ¡bone ¡mets ¡ -­‑ Likely ¡cross-­‑resistance ¡among ¡drugs ¡ ¡ CLINICAL ¡TRIALS ¡RESULTS ¡ ¡

1°line ¡mCRPC ¡ Radiological/clinical progression Toxicity Biomarkers

Docetaxel: ¡TAX ¡327 ¡ Tannock ¡et ¡al, ¡N ¡Engl ¡J ¡Med ¡2004; ¡351: ¡1502-­‑1512 ¡

Comparison ¡between ¡302 ¡& ¡PREVAIL ¡ COU-AA-302 PREVAIL Number of pts ¡ 1088 ¡ 1717 ¡ Conditions ¡ - Progressive chemo-naïve - Progressive chemo-naïve mCRPC mCRPC - Asymptomatic/ mildly symptom Visceral mets ¡ - Asymptomatic/ mildly symptom - - No visceral mets ¡ Treatment ¡ - AA+Prednisone - Enzalutamide (steroid is allowed) Prednisone ¡ Placebo (steroid is allowed ) ¡ - - Primary endpoint ¡ - rPFS - rPFS - OS ¡ OS ¡ - Secondary endpoint ¡ - Time to opiate use Time to - Time to initiation of chemotherapy initiation of chemotherapy - -Time to 1 st SRE - Time to ECOG-PS deterioration - TTPP ¡ Design ¡ Multicentre, randomized, double- Multicentre, randomized, double-blind, placebo blind, placebo controlled ¡ controlled Locations ¡ 151 sites in 12 countries (USA, EU, 207 sites in 22 countries (USA, EU, Australia, Australia, Canada ) ¡ Canada, Asia)

1°line ¡mCRPC ¡  Docetaxel  AR therapy Radiological/clinical Visceral ¡MTS ¡+ ¡ ¡ Visceral ¡MTS ¡– ¡ progression Symptoma@c ¡ Asymptoma@c/ ¡mildly ¡symptoma@c ¡ ¡ Biomarkers Toxicity

Comparison ¡between ¡302 ¡& ¡PREVAIL ¡ COU-AA-302 PREVAIL Number of pts ¡ 1088 ¡ 1717 ¡ Conditions ¡ - Progressive chemo-naïve - Progressive chemo-naïve mCRPC mCRPC - Asymptomatic/ mildly symptom Visceral mets ¡ - Asymptomatic/ mildly symptom - - No visceral mets ¡ Treatment ¡ - AA+Prednisone - Enzalutamide (steroid is allowed) Prednisone ¡ Placebo (steroid is allowed ) ¡ - - Primary endpoint ¡ - rPFS - rPFS - OS ¡ OS ¡ - Secondary endpoint ¡ - Time to opiate use Time to - Time to initiation of chemotherapy initiation of chemotherapy - -Time to 1 st SRE - Time to ECOG-PS deterioration - TTPP ¡ Design ¡ Multicentre, randomized, double- Multicentre, randomized, double-blind, placebo blind, placebo controlled ¡ controlled Locations ¡ 151 sites in 12 countries (USA, EU, 207 sites in 22 countries (USA, EU, Australia, Australia, Canada ) ¡ Canada, Asia)

Comparison ¡between ¡302 ¡& ¡PREVAIL ¡ ¡ ¡ HR (95% CI; P-value ¡ Improvement in OS months median Abiraterone/P vs. placebo/P (COU-AA-302) 0.81 4.4 ¡ (0.70-0.93; P < 001) ¡ Enzalutamide vs. placebo (PREVAIL) ¡ 0.77 4 ¡ (0.67- 0.8; P = 0.0002) ¡ Ryan ¡et ¡al. ¡Lancet ¡Oncol. ¡2015 ¡Feb;16(2):152-­‑60; ¡ ¡ Beer ¡TM, ¡NEJM. ¡2014 ¡Jul ¡31;371(5):424-­‑33; ¡ ¡

Comparison ¡between ¡302 ¡& ¡PREVAIL: ¡ ¡ Secondary ¡Endpoint ¡ ¡ ¡ COU-AA-302 Ryan CJ, et al. N Engl J Med 2013;368:138–48. Basch E, et al. Lancet Oncol. 2013 Nov;14(12):1193-9. PREVAIL Beer TM, NEJM. 2014 Jul 31;371(5):424-33;

Meta-­‑analysis ¡ • Inclusion ¡ of ¡ 4 ¡ RCTs ¡ repor@ng ¡ side ¡ effects ¡ in ¡ mCRPC ¡ pts ¡ treated ¡ with ¡ ABI ¡or ¡ENZA ¡ ASCO 2016: Moreira RB. J Clin Oncol 2016;34(Suppl 2S):19(abs.73)

Conclusion: ¡In ¡this ¡meta-­‑analysis, ¡ABI ¡was ¡ associated ¡ with ¡ an ¡ cardiac ¡ events, ¡ while ¡ ENZA ¡was ¡associated ¡with ¡fa@gue . ¡ ASCO 2016: Moreira RB. J Clin Oncol 2016;34(Suppl 2S):19(abs.73)

Abiraterone ¡real ¡world ¡data ¡post ¡Docetaxel ¡ Caffo et al., BJU Int 2014 . ¡