Disclosures Research Funding investigator initiated - - PDF document

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Marcelle ¡I. ¡Cedars, ¡M.D. ¡ Professor ¡and ¡Director ¡ Division ¡of ¡Reproductive ¡Endocrinology ¡and ¡Infertility ¡

Disclosures ¡

— Research ¡Funding ¡– ¡investigator ¡initiated ¡

— Ferring ¡Pharmaceutical ¡

— Off-­‑label ¡drug ¡usage ¡

— letrozole ¡

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Learning ¡Objec2ves ¡

— At ¡the ¡completion ¡of ¡this ¡presentation, ¡the ¡

practitioner ¡should ¡be ¡able ¡to: ¡ ¡

— Counsel ¡women ¡regarding ¡impact ¡of ¡aging ¡on ¡

fertility ¡

— Use ¡evidence-­‑based ¡approaches ¡to ¡ovulation ¡

induction ¡

— Develop ¡a ¡cost-­‑effective ¡treatment ¡strategy ¡

Reproduc2ve ¡Aging ¡-­‑ ¡Quan2ty ¡

Conception Fetal Life 12 wks 20 wks PGCs ~1,000 PGC migration & proliferation 5-7 million Birth 1 million

• ocytes/follicles

Puberty Age ~12 Ovulation begins 500,000 oocytes Age ~37 Menopause Age ~51 Fertility declines ~25,000 ooyctes Ovulation ends <1,000 ooyctes

• ogonia enter

meiosis & differentiate Figure 1. The life history of a woman’s oocyte endowment, from conception to menopause.

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡The ¡life ¡history ¡of ¡a ¡woman’s ¡oocyte ¡endowment ¡

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Reproduc2ve ¡Aging: ¡

Quan2ty ¡vs. ¡Quality ¡

— Quantity: ¡ ¡decline ¡in ¡follicle ¡number ¡

ultimately ¡leads ¡to ¡menopause ¡

— Quality: ¡decreased ¡implantation ¡

potential ¡

— Increase ¡in ¡meiotic ¡non-­‑disjunction ¡

— “Production-­‑line” ¡theory ¡ — Accumulated ¡damage ¡ — Deficiencies ¡of ¡the ¡granulosa ¡cell ¡function ¡

Concurrent ¡Loss ¡of ¡Quan2ty ¡and ¡ Quality ¡

Broekmans FJ 2009 ¡

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Rosen MP, Fertil Steril 2010 ¡

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An2-­‑mullerian ¡Hormone ¡(AMH) ¡

— Member ¡of ¡the ¡TGFβ super-­‑family ¡of ¡growth ¡and ¡

differentiation ¡factors ¡

— Secreted ¡by ¡the ¡granulosa ¡cells ¡of ¡pre-­‑antral ¡and ¡

early ¡antral ¡follicles ¡

— Inhibitory ¡effect ¡on ¡recruitment ¡of ¡primordial ¡

follicles ¡

— Inhibitory ¡effect ¡on ¡follicular ¡sensitivity ¡to ¡FSH ¡

Follicular ¡development ¡and ¡the ¡ role ¡of ¡AMH ¡

Broer ¡SL, ¡Hum ¡Reprod ¡2013 ¡

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AMH ¡vs. ¡AFC ¡

AMH = 0.2305*AFC - 0.0363

5 10 15 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

AMH ¡(ng/mL) ¡ Total AFC

Modeling ¡AMH ¡

Kelsey TW, 2011 PLoS One ¡

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Importance ¡of ¡Rate ¡of ¡change ¡

Freeman EW, 2012 Fertil Steril ¡

Rate ¡of ¡loss ¡for ¡low ¡vs. ¡high ¡ baseline ¡count ¡

5 10 15 20 25 30 35 40 45 AFC 25 30 35 40 45 Age (years) Low AFC fitted Low AFC High AFC fitted High AFC

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Impact ¡of ¡contracep2ve ¡ ¡

Kallio S 2013 ¡

So ¡can ¡AMH ¡predict ¡future ¡ fer2lity? ¡

— Estimate ¡of ¡current ¡“ovarian ¡reserve” ¡

— Estimate ¡of ¡maximal ¡response ¡with ¡stimulation ¡ — Correlates ¡with ¡number ¡of ¡oocytes ¡remaining ¡

— Cannot ¡predict ¡rate ¡of ¡loss ¡moving ¡forward ¡ — Does ¡not ¡reflect ¡quality ¡– ¡likelihood ¡for ¡

pregnancy ¡

— Even ¡with ¡assisted ¡reproduction ¡

— Age ¡trumps ¡everything ¡

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Age: ¡ the ¡“other” ¡biomarker ¡

— Natural ¡fecundity ¡declines ¡with ¡increasing ¡age ¡

— National ¡Survey ¡of ¡Family ¡Growth ¡-­‑ ¡23% ¡reduction ¡in ¡

fecundability ¡among ¡women ¡ages ¡35-­‑40 ¡compared ¡to ¡women ¡ ages ¡20-­‑24 ¡years ¡of ¡age ¡(FR ¡0.77, ¡95% ¡CI ¡0.62-­‑0.97). ¡ — Chronologic ¡age ¡is ¡an ¡excellent ¡predictor ¡of ¡fertility ¡

among ¡infertile ¡women ¡undergoing ¡ART. ¡ ¡ ¡

— Centers ¡for ¡Disease ¡Control ¡(147,260 ¡fresh, ¡non-­‑donor ¡cycles) ¡ ¡ — success ¡rates ¡are ¡relatively ¡stable ¡until ¡age ¡34 ¡but ¡decline ¡

linearly ¡until ¡they ¡approach ¡0% ¡after ¡44 ¡years ¡of ¡age. ¡ ¡ — Meta-­‑analysis ¡(5705 ¡women ¡undergoing ¡ART) ¡ ¡

— for ¡every ¡one ¡year ¡increase ¡in ¡age ¡-­‑ ¡the ¡probability ¡of ¡

conceiving ¡in ¡an ¡ART ¡cycle ¡decreases ¡by ¡6% ¡(OR ¡0.94, ¡95% ¡ confidence ¡interval ¡(CI):0.89-­‑0.99). ¡ ¡

Assessing ¡ovarian ¡reserve ¡

— In ¡the ¡normal ¡cycling ¡reproductive ¡age ¡female ¡

— Age ¡of ¡maternal ¡menopause ¡ — Cycle ¡interval ¡ — Prior ¡surgery/endometriosis ¡ — STOP ¡smoking ¡

— High ¡risk ¡women ¡

— Consider ¡AMH ¡ — If ¡on ¡OCPs ¡– ¡must ¡stop ¡at ¡least ¡one ¡month ¡

— Who ¡should ¡preserve ¡oocytes? ¡

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O ¡

¡ ¡ ¡

¡ ¡ Oocyte ¡Cryopreservation ¡Time ¡Line ¡

1986 ¡First ¡ report ¡of ¡ live ¡birth ¡ from ¡cryo’d ¡ egg ¡ 2007 ¡ Experi-­‑ mental ¡ label ¡ given ¡ to ¡

• ocyte ¡

cryo-­‑ ¡ by ¡ ASRM ¡ 2010’s ¡ Evidence ¡of ¡ improved ¡ success ¡ rates ¡ ¡ Increased ¡ use ¡for ¡ cancer ¡and ¡ some ¡ elective ¡ cryo ¡ 2012: ¡50% ¡

• f ¡clinics ¡

report ¡

• ffering ¡

cryo ¡of ¡ eggs ¡ ¡ ¡ 2013 ¡ Experi-­‑ mental ¡ Label ¡ removed ¡ by ¡ASRM ¡

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¡

¡ ¡

Impact ¡of ¡Age: ¡Individual ¡patient ¡data ¡ Meta-­‑analysis ¡ ¡

Meta-­‑analysis ¡of ¡2,265 ¡cycles ¡from ¡ 1,805 ¡patients ¡freezing ¡surplus ¡

• ocytes ¡due ¡to ¡legal ¡or ¡ethical ¡

concerns ¡ ¡

Cil ¡et ¡al ¡Fertility ¡and ¡Sterility ¡2013 ¡

Why ¡success ¡rates ¡decline ¡with ¡ age ¡

— Intrinsic ¡decline ¡in ¡oocyte ¡health ¡with ¡aging ¡ — Risk ¡to ¡the ¡spindle ¡with ¡freezing ¡

— Oocytes ¡from ¡older ¡women ¡likely ¡at ¡greater ¡risk ¡

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Ques2ons ¡about ¡oocyte ¡ cryopreserva2on ¡

— Is ¡there ¡an ¡ideal ¡age ¡for ¡a ¡woman ¡to ¡freeze ¡her ¡

eggs? ¡ ¡

— Will ¡freezing ¡eggs ¡make ¡women ¡too ¡complacent? ¡ ¡

• ­‑-­‑ ¡Will ¡women ¡assume ¡they ¡have ¡a ¡“guaranteed ¡

baby” ¡in ¡the ¡freezer? ¡ ¡

• ­‑-­‑ ¡How ¡will ¡this ¡impact ¡women’s ¡decision ¡making ¡

about ¡life ¡choices? ¡ ¡

— Should ¡all ¡nulliparous ¡women ¡of ¡a ¡certain ¡age ¡be ¡

informed ¡about ¡this ¡technology ¡by ¡health ¡care ¡ professionals? ¡ ¡

How ¡do ¡we ¡counsel? ¡

— Success ¡rate ¡per ¡cycle? ¡ — Success ¡rate ¡per ¡transfer? ¡ — Success ¡rate ¡per ¡oocyte? ¡

— Fertile ¡patients ¡(s/p ¡BTL) ¡

— Kim ¡2010 ¡ — 15 ¡oocytes/live ¡birth ¡ — 11 ¡mature ¡oocytes/live ¡birth ¡

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Social ¡egg ¡freezing ¡

— Societal ¡trends ¡encourage ¡later ¡childbearing ¡ — Women ¡remain ¡relatively ¡unaware ¡of ¡reality ¡

• f ¡fertility ¡decline ¡

— Oocyte ¡Cryopreservation ¡with ¡vitrification ¡

has ¡shown ¡increasing ¡promise ¡as ¡a ¡means ¡of ¡ fertility ¡preservation ¡

— Ideal ¡age ¡for ¡oocyte ¡cryopreservation ¡is ¡by ¡

mid-­‑thirties ¡

— Much ¡remains ¡to ¡be ¡learned ¡about ¡how ¡this ¡

technology ¡should ¡be ¡used. ¡ ¡

Wall ¡Street ¡Journal ¡– ¡May ¡2012 ¡

Essay ¡ ¡ ¡

Why ¡I ¡Froze ¡My ¡Eggs ¡(And ¡You ¡Should, ¡Too) ¡ Amid ¡all ¡the ¡talk ¡of ¡'leaning ¡in' ¡and ¡'having ¡it ¡all,' ¡we've ¡ignored ¡the ¡most ¡powerful ¡ gender-­‑equalizer. ¡ By ¡Sarah ¡Elizabeth ¡Richards ¡ ¡ ¡

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Ovulation ¡Induction ¡

PCOS: ¡Overview ¡

§ Characterized ¡by ¡oligo-­‑ovulation, ¡hirsutism, ¡

polycystic ¡ovaries ¡

§ 5-­‑10% ¡Reproductive ¡age ¡females ¡ ¡ § Pathogenesis ¡unclear: ¡

• ­‑ ¡Androgen ¡
• ­‑ Insulin ¡
• ­‑ Pituitary ¡

— Familial ¡clustering: ¡genetic ¡etiology ¡? ¡

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Reproduc2ve ¡Medicine ¡ Network ¡

Legro ¡et ¡al. ¡NEJM ¡2007; ¡35:551-­‑66 ¡

• Multicenter ¡
• Double ¡blind ¡ ¡
• 626 ¡women ¡with ¡

PCOS ¡ ¡

Clomiphene ¡ Metformin ¡ ¡ Both

Randomized

Results ¡of ¡RMN ¡trial ¡-­‑ ¡PPCOS ¡

0% ¡ 10% ¡ 20% ¡ 30% ¡ 40% ¡ 50% ¡ 60% ¡ OVULATION ¡ Conception ¡ Livebirth ¡ Pregnancy ¡loss ¡ Metformin ¡ Clomid ¡ ¡ Both ¡ ¡ P<.001 ¡ P<.001 ¡ P<.001 ¡

Legro ¡et ¡al. ¡NEJM ¡2007; ¡35:551-­‑66 ¡

¡

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Pregnancy ¡in ¡Polycys2c ¡Ovary ¡Syndrome ¡II, ¡ a ¡Mul2-­‑center ¡Randomized ¡Clinical ¡Trail ¡ (PPCOS ¡II) ¡

— Primary ¡hypothesis: ¡Ovulation ¡induction ¡with ¡

letrozole ¡is ¡more ¡likely ¡to ¡result ¡in ¡live ¡birth ¡than ¡

• vulation ¡induction ¡with ¡clomiphene ¡citrate ¡(CC) ¡

RMN ¡trial: ¡Clomiphene ¡vs. ¡ Letrozole ¡

Legro ¡RS, ¡NEJM ¡2014 ¡ ¡

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AMH ¡in ¡PCOS ¡

— By ¡definition ¡(AMH ¡correlates ¡with ¡antral ¡follicle ¡

count-­‑ ¡AFC) ¡AMH ¡levels ¡are ¡high ¡in ¡women ¡with ¡ PCOS ¡ ¡

— Known ¡increased ¡risk ¡for ¡OHSS ¡with ¡stimulation ¡

BUT ¡

— Is ¡there ¡clinical ¡significance ¡to ¡this ¡value ¡for ¡mono-­‑

follicular ¡development ¡ ¡

Impact ¡on ¡AMH ¡on ¡response ¡to ¡

• vula2on ¡induc2on ¡ ¡

— Exogenous ¡FSH ¡

— Genro ¡VF, ¡Hum ¡Reprod ¡2010 ¡ — Koninger ¡A, ¡Hum ¡Reprod ¡2013 ¡ — Amer ¡SA, ¡Reprod ¡Bio ¡and ¡Endocrinol ¡2013 ¡

— Endogenous ¡FSH ¡(clomiphene ¡citrate) ¡

— Mahran ¡A, ¡J ¡Clin ¡Endocrinol ¡Metab ¡2013 ¡

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AMH ¡levels ¡

Ovulation ¡ Clomiphene ¡ citrate ¡ Letrozole ¡

1st ¡dose ¡ ¡ ¡ AMH ¡ 5.48 ¡(3.40, ¡9.00) ¡ 4.77 ¡(2.83, ¡7.51) ¡ 2nd ¡dose ¡ ¡ AMH ¡ 5.74 ¡(3.48, ¡9.30) ¡ 7.33 ¡(4.04, ¡11.43) ¡ 3rd ¡dose ¡ ¡ AMH ¡ 6.98 ¡(4.14, ¡9.36) ¡ 6.33 ¡(3.94, ¡10.08) ¡ Never ¡ ¡ AMH ¡ 6.96 ¡(4.47, ¡12.64) ¡ 8.08 ¡(4.08, ¡12.63) ¡

Failure ¡to ¡Conceive ¡

— Treat ¡as ¡“unexplained ¡infertility” ¡ — Confirm ¡tubal ¡patency ¡ — Confirm ¡normal ¡sperm ¡function ¡

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Failure ¡to ¡ovulate ¡

— Exogenous ¡gonadotropins ¡

— Normal ¡stimulation ¡-­‑ ¡risk ¡of ¡ovarian ¡hyperstimulation ¡

syndrome ¡(OHSS) ¡and ¡multiple ¡pregnancy ¡

— “low-­‑slow” ¡gonadotropin ¡ ¡ — Sequential ¡ ¡-­‑ ¡CC/letrozole-­‑ ¡gonadotropin ¡

— Ovarian ¡“drilling” ¡

— surgical ¡

— ART ¡

— Avoid ¡OHSS ¡by ¡newer ¡stimulation ¡protocols ¡(use ¡of ¡

agonist ¡for ¡endogenous ¡LH ¡surge) ¡

— Avoid ¡multiple ¡pregnancy ¡by ¡retrieval ¡and ¡eSET ¡

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Unexplained ¡infer2lity ¡

— Evidence ¡of ¡ovulation ¡

— Regular, ¡cyclic, ¡predictable ¡menses ¡

— Evidence ¡of ¡tubal ¡patency ¡

— HSG ¡ — Saline ¡hystero-­‑sonogram ¡with ¡tubal ¡flow ¡

— Evidence ¡of ¡adequate ¡sperm ¡contribution ¡

— Concentration ¡> ¡16M/mL ¡ — Motility ¡> ¡50% ¡ — TMC ¡> ¡20M ¡

Unexplained ¡infer2lity ¡

Treatment ¡op2ons ¡

— Increase ¡number ¡of ¡follicles ¡ — Improve ¡endocrine ¡environment ¡ — Clomiphene ¡citrate ¡(letrozole) ¡+IUI ¡ — Gonadotropins ¡+ ¡IUI ¡ ¡ — ART ¡

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Time ¡to ¡pregnancy ¡– ¡the ¡FASTT ¡

Reindollar ¡RH, ¡2010 ¡

Cost-­‑effec2veness ¡-­‑ ¡FASTT ¡

Reindollar ¡RH, ¡2010 ¡ ¡

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The ¡FORT-­‑T ¡(ages ¡38-­‑42) ¡

Goldman ¡MB, ¡2014 ¡

5/2/15 ¡ 23 ¡

Pre-­‑implanta2on ¡gene2c ¡screening ¡ (PGS) ¡– ¡prevalence ¡of ¡aneuploidy ¡by ¡age ¡

Franasiak ¡JM, ¡2014 ¡

Age ¡(years) ¡

Randomized ¡controlled ¡trial ¡-­‑ ¡PGS ¡

Scott ¡RT, ¡2013 ¡

5/2/15 ¡ 24 ¡

Cumula2ve ¡LBR ¡– ¡age ¡38-­‑42 ¡

assuming ¡up ¡to ¡2 ¡ETs ¡

— Cumulative ¡LBR ¡

— Accounting ¡for ¡no ¡embryos ¡to ¡transfer ¡(PGS ¡or ¡ ¡

Non-­‑PGS ¡group) ¡

— Accounting ¡for ¡no ¡euploid ¡embryos ¡(PGS ¡group) ¡

— PGS: ¡ ¡67% ¡ — Non-­‑PGS: ¡ ¡68% ¡

What ¡does ¡PGS ¡do? ¡

— Decreases ¡negative ¡pregnancy ¡test ¡ — Decreases ¡loss ¡rate ¡ — Shortens ¡time ¡to ¡conception ¡ — Cost ¡effectiveness ¡not ¡known ¡ — Potential ¡negative ¡impact ¡of ¡blast ¡culture ¡and/or ¡

biopsy ¡not ¡known ¡

— Limited ¡data ¡re: ¡error ¡rate ¡with ¡diagnostics ¡

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Summary ¡

— No ¡prospective ¡marker ¡of ¡FUTURE ¡fertility ¡

potential ¡

— Age ¡trumps ¡everything ¡ — Oocyte ¡cryopreservation ¡– ¡viable ¡but ¡expensive ¡

• ption ¡for ¡women ¡delaying ¡childbearing ¡

— PCOS ¡ ¡

— No ¡role ¡for ¡metformin ¡ — Start ¡with ¡letrozole ¡

Summary ¡

— Unexplained ¡infertility ¡

— CC ¡– ¡IUI ¡then ¡to ¡IVF ¡ — ? ¡Treatment ¡for ¡older ¡reproductive ¡age ¡

— Time ¡vs. ¡finances ¡

— ART ¡and ¡the ¡role ¡for ¡genetic ¡screening ¡

— For ¡all? ¡ — For ¡older ¡patients? ¡ ¡ — Need ¡for ¡trials ¡randomized ¡at ¡retrieval ¡taking ¡all ¡

patients ¡