Copy Number Variations and Association Mapping 02-715 Advanced - - PowerPoint PPT Presentation

Copy Number Variations and Association Mapping

02-­‑715 ¡Advanced ¡Topics ¡in ¡Computa8onal ¡ Genomics ¡

SNP and CNV Genotyping

• SNP ¡genotyping ¡assumes ¡two ¡copy ¡numbers ¡at ¡each ¡locus ¡

(i.e., ¡no ¡CNVs) ¡

• CNV ¡genotyping ¡assumes ¡no ¡SNPs ¡in ¡the ¡region ¡
• However, ¡SNP ¡and ¡CNV ¡coexist ¡throughout ¡the ¡genome ¡
• Ignoring ¡either ¡SNP ¡or ¡CNV ¡will ¡result ¡in ¡genotyping ¡error ¡

– E.g., ¡genotypes ¡like ¡AAB, ¡A ¡

CNVs with CGH and Oligonucleotide Platforms

Associations to CNV Measurements

BirdSuite

• A ¡joint ¡es8ma8on ¡of ¡SNP ¡calls ¡and ¡CNV ¡calls ¡by ¡combining ¡

SNP ¡and ¡CNV ¡probe ¡informa8on ¡

– Discover ¡CNV ¡genotypes ¡for ¡known ¡CNVs ¡(previously ¡catalogued ¡CNVs) ¡ – Discovery ¡of ¡novel ¡and ¡rare ¡CNVs ¡

• Associa8on ¡analysis ¡that ¡incorporate ¡both ¡SNP ¡and ¡CNV ¡

informa8on ¡

BirdSuite

• Canary: ¡assigns ¡copy ¡number ¡for ¡known ¡common ¡CNPs ¡ ¡
• BirdSeed: ¡assigns ¡genotypes ¡for ¡SNPs ¡
• BirdEye: ¡detects ¡novel ¡and ¡rare ¡CNVs ¡ ¡
• Fawk: ¡integrates ¡SNPs, ¡CNPs ¡and ¡CNVs ¡

Birdsuite

Detecting CNPs

• Probe ¡intensi8es ¡for ¡CNPs ¡across ¡mul8ple ¡individuals ¡

Detecting CNPs

• Correlated ¡CNP ¡probe ¡intensi8es ¡across ¡neighboring ¡genome ¡

regions ¡

Detecting CNPs

• One-­‑dimensional ¡

mixture ¡model ¡

– Mean: ¡intensity ¡loca8on ¡

• f ¡the ¡CNP ¡

– Variance ¡around ¡each ¡ copy ¡number ¡ – EM ¡algorithm ¡to ¡ es8mate ¡the ¡parameters ¡

Detecting CNPs

• Mixture ¡models ¡in ¡different ¡popula8ons ¡

Anomalous ¡CNPs ¡for ¡YRI ¡

Birdseed: Genotyping SNPs

• SNP ¡probe ¡intensi8es ¡across ¡samples ¡at ¡a ¡locus ¡

Birdseed: Genotyping SNPs

• Combining ¡SNP ¡and ¡CNP ¡

probe ¡data ¡

• Two-­‑dimensional ¡

mixture ¡model ¡for ¡two-­‑ copy ¡genotypes ¡

Birdseed: Genotyping SNPs

• Mixture ¡component ¡for ¡minor ¡allele ¡homozygous ¡sites ¡may ¡be ¡

hard ¡to ¡detect ¡if ¡minor ¡allele ¡frequency ¡is ¡low ¡

Birdseed: Genotyping SNPs

• Impu8ng ¡mixture ¡components ¡for ¡SNP ¡genotypes ¡of ¡other ¡

CNPs ¡ ¡

Birdseye: Detecting De Novo CNVs

• Combine ¡informa8on ¡from ¡Canary ¡and ¡Birdseed ¡

CNV ¡probes ¡ SNP ¡probes ¡

Birdseye: Detecting De Novo CNVs

• Combine ¡informa8on ¡from ¡Canary ¡and ¡Birdseed ¡

Evaluation

• There ¡is ¡no ¡ground-­‑truth ¡available. ¡However, ¡consistency ¡in ¡

Mendelian ¡inheritance ¡in ¡HapMap ¡trio ¡samples ¡can ¡be ¡used ¡ for ¡evalua8on. ¡

Evaluation

• Birdsuite ¡vs. ¡Birdseed: ¡the ¡rate ¡of ¡mendelian ¡inconsistency ¡

(MI) ¡in ¡SNPs ¡that ¡overlap ¡a ¡known ¡CNP ¡for ¡91 ¡children ¡ ¡

Association Analysis with SNPs and CNVs

• At ¡each ¡locus, ¡we ¡have ¡both ¡SNP ¡and ¡CNV ¡informa8on ¡and ¡

want ¡to ¡incorporate ¡both ¡SNP ¡and ¡CNV ¡in ¡associa8on ¡test ¡ (e.g., ¡AAB ¡versus ¡ABB) ¡

– A ¡locus ¡may ¡be ¡haploinsufficient ¡when ¡the ¡remaining ¡copy ¡carries ¡low-­‑ expression ¡alleles, ¡while ¡the ¡locus ¡may ¡have ¡no ¡associa8ons ¡to ¡ phenotype ¡when ¡the ¡remaining ¡copy ¡carries ¡high-­‑expression ¡alleles. ¡

Association Analysis with SNPs and CNVs

• Assuming ¡A, ¡B ¡represent ¡two ¡SNP ¡alleles, ¡we ¡fit ¡a ¡regression ¡

model ¡

• A+B: ¡total ¡copy ¡numbers ¡
• A-­‑B: ¡SNP ¡genotypes ¡
• b1: ¡CNV ¡effect ¡
• b2: ¡SNP ¡effect ¡

Association Analysis with SNPs and CNVs

• Assuming ¡A, ¡B ¡represent ¡two ¡SNP ¡alleles, ¡we ¡fit ¡a ¡regression ¡

model ¡

– When ¡there ¡is ¡no ¡copy ¡number ¡varia8ons ¡at ¡the ¡locus, ¡the ¡model ¡ reduces ¡the ¡regression ¡model ¡with ¡only ¡SNP ¡effects ¡ – When ¡there ¡is ¡no ¡SNP ¡genotype ¡varia8on ¡at ¡the ¡locus, ¡the ¡model ¡ reduces ¡the ¡regression ¡on ¡only ¡CNVs ¡

Simulation Study

• Scenarios ¡to ¡be ¡considered ¡

– Dele8on: ¡genotypes ¡{A, ¡B, ¡-­‑} ¡at ¡candidate ¡locus ¡ – Duplica8on: ¡genotypes ¡{A, ¡B, ¡BB} ¡at ¡candidate ¡locus ¡ – Fix ¡the ¡frequency ¡of ¡B ¡alleles ¡and ¡duplica8on/dele8on ¡events ¡

• Different ¡associa8on ¡tests ¡

Association Analysis with SNPs and CNVs

• Simula8on ¡study ¡results ¡

SNP and CNV Associations

• CNVs ¡have ¡been ¡found ¡implicated ¡in ¡rare ¡genomic ¡disorcers ¡
• CNVs ¡have ¡been ¡implicated ¡in ¡only ¡a ¡few ¡percent ¡of ¡the ¡2000 ¡or ¡

more ¡mendelian ¡diseases ¡

• Complex ¡diseases ¡might ¡be ¡more ¡suscep8ble ¡to ¡‘sod’ ¡forms ¡of ¡

varia8on ¡(varia8on ¡in ¡noncoding ¡sequences ¡and ¡copy ¡number ¡ varia8ons) ¡ ¡

• In ¡an ¡eQTL ¡study, ¡SNPs ¡and ¡CNVs ¡were ¡associated ¡with ¡83% ¡and ¡

18% ¡of ¡the ¡gene ¡expression ¡traits ¡

– Poten8ally ¡greater ¡roles ¡of ¡SNPs ¡ – Possible ¡underes8ma8on ¡of ¡CNV ¡effects ¡-­‑ ¡need ¡a ¡more ¡extensive ¡ catalogue ¡of ¡CNVs ¡

Association Studies with CNVs

• Gender ¡ar8fact ¡for ¡dispersed ¡duplica8ons: ¡males/females ¡are ¡

not ¡equally ¡represented ¡in ¡case ¡and ¡control ¡groups ¡

CNV Detection

• More ¡precise ¡and ¡

localized ¡CNVs ¡are ¡ easier ¡to ¡detect ¡(e.g., ¡ than ¡CNVs ¡in ¡tumors) ¡

• Con8nuous ¡vs. ¡discrete ¡

CNV ¡measurements ¡

– Measurement ¡noise ¡ – Uncertainty ¡arising ¡when ¡ aggrega8ng ¡informa8on ¡ across ¡genomes ¡