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Presenter: ¡Josh ¡Andre ¡

Background ¡ Background ¡

• Oxida<on ¡States: ¡

– Ranges ¡from ¡Cr2-­‑ ¡to ¡Cr6+ ¡ – Cr3+: ¡trivalent ¡state ¡most ¡relevant ¡form ¡for ¡ humans ¡

– Most ¡stable ¡form ¡of ¡the ¡metal ¡ – Binds ¡to ¡compounds ¡comprised ¡of ¡N, ¡O, ¡S ¡ – Hexacoordinate/octahedral ¡complexes ¡(e.g. ¡GTF) ¡

Sources ¡

• Animal: ¡organ ¡meats, ¡fish, ¡poultry, ¡cheese ¡
• Plant: ¡

– Fruits: ¡apples, ¡bananas, ¡oranges ¡ – Vegetables: ¡green ¡peppers, ¡green ¡beans, ¡spinach ¡ – Spices: ¡cinnamon, ¡cloves, ¡bay ¡leaves, ¡turmeric ¡ – Other: ¡dark ¡chocolate, ¡mushrooms, ¡tea, ¡beer, ¡wine ¡ – Chromium ¡content ¡dependent ¡on ¡soil ¡composi<on ¡ and ¡extent ¡of ¡processing ¡ ¡

• (ex. ¡Whole ¡wheat ¡bread ¡> ¡white ¡bread) ¡

¡

Sources ¡

• Brewer’s ¡yeast: ¡contains ¡Glucose ¡Tolerance ¡

Factor ¡(GTF) ¡

– Chromium ¡+ ¡nico<nic ¡acid ¡+ ¡amino ¡acid ¡organic ¡ complex ¡ – BeZer ¡absorbed ¡compared ¡to ¡inorganic ¡Cr3+ ¡

Diges<on ¡

• LiZle ¡informa<on ¡available ¡
• Acidic ¡environment ¡releases ¡from ¡food ¡and ¡makes ¡

soluble ¡

H30+ ¡

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Absorp<on ¡

• Absorp<on: ¡exact ¡mechanism ¡unknown ¡

– Absorbed ¡in ¡jejunum ¡ – Simple ¡diffusion ¡or ¡carrier ¡protein ¡ – .4-­‑2.5% ¡of ¡intake ¡is ¡absorbed ¡ ¡

• majority ¡excreted ¡in ¡feces ¡

Absorp<on ¡

– Enhancers: ¡

• Amino ¡acid ¡ligands ¡(Phe, ¡Met, ¡His) ¡

– é ¡solubility ¡ – é ¡ac<ve ¡transport ¡into ¡enterocyte ¡

• Oxalate ¡(rat ¡model) ¡
• Lipophilic ¡compounds ¡(e.g. ¡picolinate) ¡

– More ¡in ¡Supplements ¡Sec<on ¡

• Vitamin ¡C ¡

Absorp<on ¡

– Inhibitors: ¡

• Phytates ¡(grains, ¡legumes) ¡
• Basic ¡environment ¡

– Causes ¡hydroxyla<on ¡reac<ons ¡= ¡precipita<on ¡of ¡Cr3+ ¡ – Increases ¡excre<on ¡

Transport ¡

• Transferrin: ¡carried ¡as ¡Cr3+ ¡

– competes ¡with ¡Fe3+ ¡for ¡binding ¡sites ¡ – Concentrated ¡in ¡the ¡liver, ¡spleen, ¡and ¡bone ¡

Excre<on ¡

• Urinary ¡output ¡

– 95% ¡of ¡excreted ¡Cr3+ ¡(~.2 ¡-­‑ ¡.4 ¡μg/day) ¡ – Increases ¡with ¡high ¡simple ¡sugar ¡diet ¡(300%) ¡

• Epithelial ¡

– Some ¡loss ¡from ¡sloughing ¡of ¡skin ¡cells ¡

• Feces ¡

– Only ¡unabsorbed ¡chromium ¡

• No ¡loss ¡via ¡biliary ¡route ¡

Func<ons ¡

• Increases ¡the ¡ac<on ¡of ¡insulin: ¡ ¡

– Glucose ¡Tolerance ¡Factor ¡(GTF): ¡

• Believed ¡to ¡increase ¡binding ¡ac<vity ¡of ¡insulin ¡
• Not ¡extensively ¡studied, ¡but ¡was ¡the ¡historically ¡

accepted ¡mode ¡of ¡ac<on ¡

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Func<on ¡

• Chromodulin: ¡
• Cofactor ¡to ¡increase ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡insulin ¡ac<on ¡

• May ¡also ¡influence ¡glucose ¡ ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡and ¡lipid ¡metabolism ¡

¡

Func<on ¡

• Enzyme ¡Cofactor ¡

– Rela<vely ¡non-­‑reac<ve ¡= ¡not ¡metal ¡catalyst ¡ – Structural ¡role ¡

• Helps ¡maintain ¡proper ¡orienta<on ¡of ¡ligands ¡for ¡

reac<on ¡

DRI ¡ Deficiency: ¡Rare ¡

– Reported ¡in ¡pa<ents ¡on ¡long-­‑term ¡TPN ¡with ¡ minimal ¡Cr3+ ¡ – Signs/Symptoms: ¡

• Decreased ¡glucose ¡tolerance ¡(main ¡symptom) ¡

– Insulin ¡resistance ¡(hyperinsulinemia) ¡ – Glucose ¡in ¡urine ¡ – Reversed ¡with ¡250 ¡μg/day ¡for ¡2 ¡weeks ¡

• Weight ¡loss ¡
• Neuropathy ¡
• High ¡free ¡faZy ¡acid ¡levels ¡

Upper ¡Limit ¡

• Not ¡established ¡for ¡Cr3+ ¡
• Chromium ¡picolinate: ¡oral ¡supplement ¡
• Produced ¡chromosomal ¡damage ¡in ¡animal ¡model ¡
• 600-­‑2,400 ¡μg ¡associated ¡with ¡kidney ¡and ¡liver ¡damage ¡

– Cr6+: ¡byproduct ¡of ¡manufacturing ¡

• Easily ¡absorbed ¡via ¡GI, ¡inhala<on, ¡some ¡through ¡skin ¡
• Toxic: ¡carcinogen, ¡mutagen, ¡clastogen ¡

Supplements ¡

• Chromium ¡picolinate: ¡most ¡popular ¡form ¡

(used ¡in ¡study) ¡

– Lipophilic ¡ – More ¡readily ¡absorbed ¡(rat ¡model) ¡

• Others: ¡chromium ¡chloride, ¡chromium ¡

nico<nate, ¡chromium ¡his<dine ¡

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Research ¡Ar<cle ¡

“Improved ¡cogni<ve-­‑cerebral ¡func<on ¡in ¡older ¡ adults ¡with ¡chromium ¡supplementa<on” ¡ ¡ (Nutri<onal ¡Neuroscience, ¡2010) ¡

Background ¡

• Insulin ¡levels ¡and ¡cogni<ve ¡func<on ¡of ¡older ¡

adults ¡

– Central ¡(neural) ¡hypoinsulinemia ¡ – Peripheral ¡(non-­‑neural ¡region) ¡hyperinsulinemia ¡ – Insulin ¡therapy ¡in ¡Alzheimer’s/ ¡Mild ¡Cogni<ve ¡ Impairment ¡pa<ents ¡

• Cr3+ ¡supplementa<on: ¡

– Will ¡increasing ¡insulin’s ¡effect ¡enhance ¡cogni<ve ¡ func<oning ¡of ¡older ¡adults? ¡

Assessing ¡Cogni<ve/ ¡Psychiatric ¡ Characteris<cs ¡

• Clinical ¡Demen<a ¡Ra<ng ¡(CDR): ¡

– 6 ¡“Domains” ¡to ¡assess: ¡

• memory, ¡orienta<on, ¡problem ¡solving, ¡community ¡

affairs, ¡home ¡ac<vi<es, ¡and ¡personal ¡care ¡

– scored ¡via ¡5-­‑point ¡scale ¡used ¡to ¡determine ¡ cogni<ve ¡impairment ¡

• CDR-­‑0 ¡to ¡CDR-­‑3 ¡(see ¡handout) ¡

Assessing ¡Cogni<ve/ ¡Psychiatric ¡ Characteris<cs ¡

• California ¡Verbal ¡Learning ¡Test ¡(CVLT): ¡

– immediate ¡recall/learning ¡ ¡ – short-­‑term ¡recall ¡ – long-­‑term ¡recall ¡ ¡ – recogni<on ¡memory ¡

– Intrusion ¡Error ¡

¡

Assessing ¡Cogni<ve/ ¡Psychiatric ¡ Characters<cs ¡

• Geriatric ¡Depression ¡Scale ¡(GDS): ¡

– 30-­‑item ¡ques<onnaire ¡to ¡measure ¡depressive ¡ symptoms ¡ ¡

hAps://www.southstaffsandshropshealthcareE.nhs.uk/SSSHFT_DCP/ DCP-­‑49163/leaflets/TheGeriatricDepressionScale.pdf ¡

¡

Assessing ¡Cogni<ve/ ¡Psychiatric ¡ Characters<cs ¡

• fMRI ¡+ ¡n-­‑back ¡working ¡memory ¡paradigm: ¡ ¡

– Circles ¡in ¡diamond ¡shape ¡with ¡numbers ¡that ¡ appear ¡in ¡one ¡circle ¡ – Recall ¡posi<on: ¡

• 0-­‑back ¡(loca<on ¡of ¡present ¡number) ¡
• 1-­‑back ¡(loca<on ¡of ¡previous ¡number) ¡
• 2-­‑back ¡test ¡(loca<on ¡of ¡number ¡two ¡trials ¡back) ¡

hZp://www.cogstate.com/go/clinicaltrials/our-­‑tasks/one-­‑back-­‑task ¡

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Assessing ¡Metabolic ¡Parameters ¡

• Urine: ¡ ¡

– chromium/crea<nine ¡ra<o ¡ ¡

• (é ¡ra<o ¡= ¡é ¡chromium ¡levels) ¡
• Serum: ¡

– Fas<ng ¡glucose ¡(mg/dL) ¡ – Fas<ng ¡insulin ¡(μU/mL) ¡

Assessing ¡Metabolic ¡Parameters ¡

• Homeostasis ¡Model ¡Assessment ¡of ¡Insulin ¡

Resistance ¡(HOMA2 ¡IR): ¡ ¡

– Measurement ¡of ¡insulin ¡resistance ¡ – HOMA2-­‑IR ¡(units) ¡= ¡insulin(mU) ¡x ¡glucose(mmol/L)/22.5 ¡ – Compare ¡fas<ng ¡glucose ¡and ¡insulin ¡levels ¡to ¡a ¡ model ¡of ¡expected ¡levels ¡

Purpose ¡

• Preliminary ¡inves<ga<on ¡of ¡the ¡effects ¡of ¡

chromium ¡supplementa<on ¡on ¡memory ¡and ¡ brain ¡func<on ¡and ¡brain ¡ac<va<on ¡in ¡older ¡ adults ¡with ¡early ¡memory ¡decline ¡ ¡

Par<cipants ¡

• 26 ¡older ¡adults ¡(12 ¡men, ¡14 ¡women) ¡

¡

• Inclusion ¡Criteria ¡
• CDR ¡demonstra<ng ¡Very ¡Mild ¡Cogni<ve ¡Impairment ¡

(CDR-­‑.5) ¡

• Exclusion ¡Criteria ¡
• Diabetes, ¡liver/kidney ¡disease, ¡substance ¡abuse, ¡psych. ¡

disorder, ¡neurological ¡condi<on ¡

• CDR ¡indica<ng ¡N ¡memory ¡func<on ¡or ¡mild/ ¡moderate/ ¡

severe ¡demen<a ¡

Design ¡

• Double-­‑Blind ¡Randomized ¡Controlled ¡Trial ¡(RCT) ¡

Variables ¡

• Independent ¡Variable: ¡

– Chromium ¡supplementa<on ¡

• 1,000 ¡μg ¡Cr3+ ¡(chromium ¡picolinate) ¡

– Placebo ¡

• Dependent ¡Variables: ¡

– Metabolic ¡Measures: ¡chromium/crea<nine ¡ra<o, ¡fas<ng ¡ glucose, ¡fas<ng ¡insulin ¡ – Cogni<ve ¡Measures: ¡CVLT, ¡GDS, ¡brain ¡region ¡ac<va<on ¡(fMRI) ¡

• Confounders ¡variables: ¡

– Age, ¡educa<on ¡ – Others: ¡family ¡history ¡of ¡demen<a/Alzheimer’s, ¡PAL, ¡dietary/ ¡ lifestyle ¡factors, ¡smoking, ¡caffeine ¡intake ¡

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Pre-­‑interven<on ¡Assessment ¡ Pre-­‑interven<on ¡Assessment ¡

• fMRI ¡+ ¡n-­‑back ¡working ¡memory ¡paradigm: ¡ ¡

– 9 ¡par<cipants ¡from ¡interven<on ¡group ¡ – 4 ¡par<cipants ¡from ¡control ¡group ¡ – Reported ¡interven<on ¡and ¡control ¡par<cipants ¡did ¡ not ¡significantly ¡differ ¡

Interven<on ¡

• 12 ¡weeks ¡of ¡supplementa<on ¡

– Compliance: ¡

• Pill ¡count ¡at ¡6-­‑week ¡midpoint ¡

Post-­‑Interven<on ¡Assessment ¡

• Metabolic ¡measures ¡ ¡
• Cogni<ve ¡measures ¡ ¡
• fMRI ¡+ ¡n-­‑back ¡test ¡

¡

26 ¡par<cipants ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ (12 ¡men, ¡14 ¡women) ¡ Control ¡(placebo) ¡ n=11 ¡ Pre-­‑Interven<on ¡ Assessment ¡ Interven<on ¡ ¡

(1000 ¡mcg ¡CR3+/day) ¡ n=15 ¡

Post-­‑interven<on ¡ assessment ¡

12 ¡weeks ¡

Sta<s<cal ¡Methods ¡

• Memory ¡and ¡Depression ¡Measures ¡

– ANCOVA: ¡

• Baseline ¡as ¡covariate ¡to ¡control ¡for ¡pre-­‑interven<on ¡differences ¡
• Metabolic ¡Measures ¡

– Not ¡stated ¡ – Use ¡same ¡F-­‑sta<s<c ¡as ¡memory ¡and ¡depression, ¡ANCOVA? ¡

• fMRI ¡

– Regression ¡analysis ¡

• Predictors: ¡group ¡(Cr3+/control), ¡visit ¡(baseline/control), ¡condi<on ¡

(0-­‑back ¡or ¡1-­‑back ¡test ¡[2-­‑back ¡not ¡included]) ¡

• Did ¡not ¡provide ¡any ¡models ¡for ¡output ¡

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Results: ¡Metabolic ¡Measures ¡

– Chromium/crea<nine ¡significantly ¡greater ¡ in ¡treatment ¡group ¡ ¡

• (p=.002) ¡

– Fas<ng ¡glucose ¡no ¡significant ¡difference ¡ ¡

• (p=.42) ¡

– Fas<ng ¡insulin ¡no ¡significant ¡difference ¡ ¡

• (p=.42) ¡

Results: ¡Depression ¡Scores ¡

• GDS ¡showed ¡no ¡significant ¡difference ¡at ¡end ¡
• f ¡treatment ¡ ¡

– (p=.22) ¡

12 ¡weeks ¡

Results: ¡Memory/ ¡Cogni<ve ¡

– CVLT ¡

• Immediate ¡recall/learning ¡no ¡significant ¡difference ¡ ¡

– (p=.72) ¡

• Short-­‑term ¡recall ¡no ¡significant ¡difference ¡ ¡

– (p=72) ¡

• Long-­‑term ¡recall ¡no ¡significant ¡difference ¡ ¡

– (p=.78) ¡

• Recogni<on ¡memory ¡no ¡significant ¡difference ¡ ¡

– (p=.77) ¡

¡

Results: ¡Memory/ ¡Cogni<ve ¡ Results: ¡fMRI ¡+ ¡n-­‑back ¡test ¡ Results: ¡fMRI ¡+ ¡n-­‑back ¡test ¡

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Conclusion/Prac<cal ¡Implica<ons ¡

• Chromium ¡supplementa<on ¡in ¡older ¡adults ¡

may ¡improve ¡memory ¡func<on ¡and ¡increase ¡ brain ¡ac<vity ¡in ¡regions ¡related ¡to ¡memory. ¡

Strengths ¡

• Narrowly ¡defined ¡popula<on ¡ ¡

– (early ¡memory ¡decline) ¡

• Numerous ¡measurements ¡of ¡cogni<ve ¡

func<on/health ¡

– CVLT, ¡GDS, ¡CDR ¡

• Combined ¡func<onal ¡tests ¡with ¡fMRI ¡
• RCT, ¡double-­‑blind ¡

Weaknesses ¡

• Sample ¡size ¡(preliminary ¡inves<ga<on) ¡
• Sta<s<cal ¡analyses ¡not ¡clear ¡

– Descrip<ons ¡placed ¡sporadically ¡throughout ¡ar<cle ¡ – No ¡tests ¡men<oned ¡for ¡metabolic ¡measures ¡ – Table ¡2 ¡not ¡clearly ¡explained ¡ – Men<oned ¡regression ¡model ¡but ¡no ¡output ¡provided ¡

• Age ¡and ¡educa<on ¡level ¡only ¡control ¡variables ¡
• Gender ¡make ¡up ¡of ¡interven<on/control ¡not ¡stated ¡
• Improved ¡cogni<ve ¡func<on ¡but ¡no ¡change ¡in ¡glucose/

insulin ¡levels ¡

Follow-­‑Up ¡Study ¡

• Design ¡

– Randomized ¡Controlled ¡Trial ¡

• Deficiency ¡of ¡trace ¡minerals ¡not ¡common ¡
• Not ¡prac<cal ¡to ¡execute ¡observa<onal ¡study ¡
• Purpose ¡

– To ¡determine ¡the ¡therapeu<c ¡effects ¡of ¡chromium ¡ supplementa<on ¡in ¡type ¡II ¡diabe<c ¡pa<ents ¡ ¡

Follow-­‑Up ¡Study ¡

• Subjects: ¡200 ¡par<cipants ¡

– Non-­‑insulin ¡dependent ¡type ¡2 ¡diabe<c ¡mellitus ¡ pa<ents ¡ – Men ¡and ¡women ¡ – Age: ¡18-­‑60 ¡years ¡

Follow-­‑Up ¡Study ¡

• Variables ¡

– Independent ¡Variable: ¡

• Interven<on: ¡oral ¡hypoglycemic ¡agent ¡and ¡500 ¡μg ¡

chromium ¡picolinate/ ¡day ¡

• Control: ¡oral ¡hypoglycemic ¡agent ¡only ¡

– Dependent ¡Variables: ¡

• Serum ¡fas<ng ¡insulin ¡
• Serum ¡fas<ng ¡glucose ¡

– Control ¡Variables: ¡

• Age, ¡physical ¡ac<vity ¡level, ¡diet ¡

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Follow-­‑Up ¡Study ¡

• Method ¡

– Pre-­‑interven<on ¡

• Blood ¡samples ¡of ¡fas<ng ¡glucose ¡and ¡fas<ng ¡insulin ¡

levels ¡

• Food ¡frequency ¡ques<onnaire ¡ ¡
• Physical ¡ac<vity ¡ques<onnaire ¡

– 6-­‑week ¡interven<on ¡ – Post-­‑interven<on ¡

• Repeat ¡blood ¡samples ¡

Follow-­‑Up ¡Study ¡

• Sta<s<cal ¡Method ¡

– Mul<variate ¡Analysis ¡of ¡Covariance ¡(MANCOVA) ¡

• IV: ¡interven<on ¡or ¡control ¡
• DV: ¡insulin ¡and ¡glucose ¡levels ¡
• Covariates: ¡

– Pre-­‑interven<on ¡differences ¡in ¡glucose ¡and ¡insulin ¡ – Age ¡

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