Adverse developmental Programming: role of nutrition in cause and - - PowerPoint PPT Presentation

Adverse developmental Programming: role of nutrition in cause and treatment

Dr Steve Hodgkinson, Liggins Institute, University of Auckland

What determines our health potential?

Liggins Education Network for Science Bringing Schools and Scientists Together

Introduction

• there is no doubt that much of the rise in
• besity and related metabolic disorders

can be attributed to lifestyle factors such as the excess consumption of energy-dense foods and the decline in physical activity

• impact of nutrition transitions e.g. rural to

urban migration and exposure to Western-style diets

• however the relative contribution of early life

events to the development of obesity and related metabolic disorders is also now beginning to be recognised and has become a major research focus.

• The phenomenon is known as ‘developmental

programming’

“That ¡ environmental ¡ s0muli ¡early ¡in ¡ ¡ life ¡can ¡change ¡ ¡ the ¡stable ¡ expression ¡ ¡

• f ¡genes ¡

affec0ng ¡ phenotype ¡ ¡ and ¡that ¡this ¡ phenomenon ¡has ¡ important ¡ implica0ons ¡for ¡ nutri0on” ¡

The ¡principle ¡of ¡developmental ¡programming ¡ ¡

Concep4on ¡ (genotype) ¡ Birth ¡ Environmental ¡ Effects ¡ (Principally ¡as ¡early ¡nutri0on) ¡ Normal ¡ ¡ Phenotype ¡ Altered ¡ Phenotypes ¡ Altera0ons ¡to ¡stable ¡ ¡ expression ¡of ¡key ¡ ¡ metabolic ¡genes ¡ ¡

Nutri4on ¡

Programming ¡Factors ¡

Stress ¡ Placental ¡ ¡ Func4on ¡ Maternal ¡ ¡ Health ¡ Lifestyle ¡

Disease ¡outcomes ¡

Gene ¡/ ¡environment ¡interac4ons: ¡ ¡ ¡ Routes ¡and ¡outcomes: ¡

Developmental ¡mismatch: ¡How ¡does ¡it ¡

• ccur? ¡
• Changed ¡environment ¡through ¡life ¡course ¡

– Nutri4on, ¡migra4on, ¡other ¡(eg ¡pollu4on) ¡

• Aberrant ¡predic4on ¡of ¡future ¡environment ¡from ¡early ¡

environment ¡ – Maternal ¡constraint ¡ – Maternal ¡disease ¡ – Placental ¡dysfunc4on ¡ – Inappropriate ¡infant ¡feeding ¡

• A ¡life ¡course ¡to ¡health ¡or ¡disease ¡depends ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡on ¡the ¡fit ¡of ¡our ¡early ¡programming ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡with ¡the ¡actual ¡world ¡we ¡encounter ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡aMer ¡we ¡are ¡born ¡

 Chemical ¡modifica4on ¡of ¡DNA/chroma4n ¡

¡-­‑ ¡Methyla4on ¡ ¡-­‑ ¡Histone ¡acetyla4on ¡

 Changes ¡gene ¡expression ¡by ¡changing ¡the ¡ability ¡of ¡

the ¡gene ¡to ¡be ¡ac4vated ¡and ¡to ¡be ¡translated ¡

 Is ¡influenced ¡by ¡environmental ¡factors ¡

DNA Methylation

iCytosine is methylated to 5-methyl cytosine – the 5th base i90% of methylated cytosine is found as a dinucleotide CpG iCpGs are not randonly distributed throughout the genome but are clustered at the 5’ ends of genes in CpG islands (1-2% of genome) CpG islands

Exon 1 Exon 2

Promoter ¡ ¡Region ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Translated ¡regions ¡ Gene ¡

Adverse ¡developmental ¡programming: ¡ ¡More ¡ than ¡just ¡a ¡western ¡problem ¡

• Children ¡from ¡the ¡developing ¡world ¡may ¡be ¡‘programmed’ ¡for ¡

a ¡life ¡of ¡nutri4onal ¡depriva4on ¡owing ¡to ¡under ¡nutri4on ¡of ¡ their ¡mothers ¡during ¡pregnancy ¡

• Instead ¡increasingly ¡they ¡live ¡in ¡rela4vely ¡affluent ¡

‘westernised’ ¡socie4es ¡where ¡high ¡calorific, ¡high ¡fat ¡food ¡is ¡ readily ¡available ¡and ¡cheap ¡ ¡

• In ¡this ¡environment ¡they ¡are ¡predisposed ¡to ¡obesity, ¡type ¡2 ¡

diabetes ¡and ¡associated ¡metabolic ¡diseases ¡

• It ¡is ¡projected ¡there ¡will ¡be ¡~200M ¡type ¡2 ¡diabe4cs ¡in ¡asia ¡

alone ¡by ¡2020 ¡

Programming ¡of ¡Obesity: ¡ Evidence ¡from ¡animal ¡studies ¡

Maternal ¡under ¡nutri4on ¡ biological ¡model ¡in ¡rats ¡ ¡

Concep4on ¡ (genotype) ¡

Metabolic ¡ ¡ Phenotype ¡ Birth ¡

Environmental ¡Challenge: ¡ ¡ ¡ 30% ¡under ¡nutri4on ¡ ¡ during ¡pregnancy ¡

Fetal ¡Programming ¡of ¡a ¡ Appe0te, ¡Obesity ¡& ¡ ¡ Sedentary ¡behaviour: ¡The ¡ ¡ Couch ¡Potato ¡ ¡

• Syndrome. ¡ ¡Vickers ¡et ¡al ¡

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Nutrition matters……

• mother had a poor diet
• he had a good diet after

weaning…

• but still…….
• ‘He is what his mother ate!’
• problem is compounded by

poor post natal diet

Insulin Resistance and Hypertension

# ¡ad-­‑lib ¡offspring ¡versus ¡UN, ¡* ¡effect ¡of ¡diet ¡p ¡< ¡0.05 ¡

*# #

2 4 6 8 10 12

*

INSULIN ¡

Systolic blood pressure (mm Hg) Insulin (ng/ml)

100 110 120 130 140 150 160 BLOOD ¡PRESSURE ¡

* # *# MALES ¡

¡ ¡ ¡ ¡AD ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡AD ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡UN ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡UN ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡AD ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡AD ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡UN ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡UN ¡ ¡Control ¡ ¡ ¡Hyper. ¡ ¡Control ¡ ¡ ¡ ¡Hyper ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Control ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Hyper. ¡ ¡ ¡Control ¡ ¡ ¡ ¡Hyper ¡ ¡

Adiposity

• ­‑ ¡offspring develop increased fat mass irrespective of

postnatal diet and become leptin resistant in adulthood Total Fat % DEXA Plasma Leptin Maternal Undernutrition

Hepatic Steatosis (Fatty Liver)

¡ ¡ ¡AD ¡control ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡UN ¡Control ¡

Stain: oil red ‘O’

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5000 ¡ 5500 ¡ 6000 ¡ 6500 ¡ 7000 ¡ 7500 ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Chow ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡High ¡Fat ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Chow ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡High ¡Fat ¡ Control ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Undernourished ¡

Distance ¡(cm) ¡

0 ¡

0.15 ¡ 0.20 ¡ 0.25 ¡ 0.30 ¡ 0.35 ¡ 0.40 ¡ 0 ¡

¡ ¡ ¡Kcal ¡/ ¡g ¡body ¡weight ¡/ ¡day ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Chow ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡High ¡Fat ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Chow ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡High ¡Fat ¡ ¡ ¡ ¡Control ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Undernourished ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Ac4vity ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Food ¡Intake ¡

Vickers ¡et ¡al, ¡Am ¡J ¡Physiol, ¡2003 ¡

Programming of sedentary behaviour

¡ ¡ ¡ ¡Voluntary Locomotor Activity

p<0.05 ¡for ¡effect ¡of ¡materna ¡Day ¡145l ¡ diet ¡and ¡post-­‑weaning ¡diet ¡

Programming of food choice and exercise behavior

• both maternal undernutrition

and overnutrition have been shown to lead to a preference for fatty foods and reduced physical activity in later life

• this has been replicated in

both animal and clinical cohorts

Control ¡ UN ¡

Maternal Nutrition and Learning in

• ffspring
• maternal undernutrition leads to significant

learning impairment

Histopathological outcome observed in the adult hippocampus, mid-hippocampal sections Bregma –2.9 mm, cresyl violet staining. Morphological assessment indicates that the area occupied by the CA1 pyramidal layer is smaller in offspring of undernourished dams compared to offspring of ad libitum fed dams.

Brain Development

Breier ¡and ¡Gorba ¡2006 ¡

Time in open-arms of elevated plus-maze

p<0.005 ¡for ¡effect ¡of ¡programming ¡

• Less time spent in open

arms is a reliable measure

• f anxiety

Maternal ¡UN ¡feeding ¡

¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Males ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Females ¡

• ­‑ ¡maternal ¡UN ¡feeding ¡results ¡in ¡early ¡onset ¡puberty ¡in ¡

¡ ¡offspring, ¡even ¡when ¡fed ¡a ¡healthy ¡diet ¡post ¡natally ¡ Age ¡at ¡puberty: ¡p<0.0001 ¡for ¡effect ¡of ¡maternal ¡diet ¡

Programming and Lifespan

Born small = reduced longevity

Can ¡we ¡measure ¡epigene4c ¡programming ¡ at ¡birth ¡before ¡the ¡phenotype ¡develops? ¡

Sequenom mass array EpiTyper platform

• a mass spectrometry based technology

for high-throughput promoter methylation analysis

DNA Methylation

iCytosine is methylated to 5-methyl cytosine – the 5th base i90% of methylated cytosine is found as a dinucleotide CpG iCpGs are not randonly distributed throughout the genome but are clustered at the 5’ ends of genes in CpG islands (1-2% of genome) CpG islands

Exon 1 Exon 2

Gen123 ¡Amplicon ¡1: ¡Sample ¡7 ¡CpG ¡10 ¡ ¡ ¡

100 ¡% ¡

Gen123 ¡Amplicon ¡1: ¡Sample ¡16 ¡CpG ¡10 ¡ ¡ ¡

40 ¡% ¡

Phenotype ¡Predic4on: ¡Valida4ng ¡ predic4ve ¡tests ¡

Correla0on ¡of ¡the ¡methyla0on ¡status ¡of ¡gene ¡123 ¡in ¡ human ¡cord ¡0ssue ¡collected ¡at ¡birth ¡with ¡lean ¡mass ¡at ¡9 ¡ years ¡ ¡

• ­‑0.5 ¡

0.0 ¡ 0.5 ¡ 1.0 ¡ 1.5 ¡ 2.0 ¡ 16 ¡ 18 ¡ 20 ¡ 22 ¡ 24 ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Umbilical ¡cord ¡Gene ¡123 ¡ ¡

• ­‑ ¡

Child’s ¡total ¡lean ¡mass ¡

(kg) ¡at ¡age ¡9 ¡years ¡

measured ¡by ¡DXA ¡

R ¡= ¡0.7 ¡ P ¡= ¡0.004 ¡

But is it possible to reverse adverse programming after birth ¡? ¡

Liggins ¡Educa0on ¡Network ¡for ¡Science ¡ Bringing ¡Schools ¡and ¡Scien9sts ¡Together ¡

Preven0ng ¡catch-­‑up ¡growth ¡prevents ¡programmed ¡postnatal ¡obesity ¡? ¡

¡Vickers ¡et ¡al, ¡unpublished ¡data ¡

Catch-up growth

Low birth weight followed by rapid postnatal weight gain is associated with long-term risks for central obesity and insulin resistance

Vickers et al 2006

Lep0n ¡2.5ug/d ¡SC; ¡P3 ¡-­‑ ¡10 ¡ Tes0ng ¡

CONTROL

Mat UN, saline Mat UN, leptin

Leptin reverses adult (170 d) phenotype

PPAR-α methylation

• ­‑ ¡ ¡changes in PPAR-α methylation status was directionally

dependent upon prior maternal nutritional status

females, adult liver ¡

Gluckman ¡et ¡al, ¡PNAS, ¡2007 ¡

¡ ¡ ¡ ¡Methyla0on ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Expression ¡

• folate supplementation to

low protein dams normalises the epigenetic modifications and changes in gene expression observed in offspring

• this is due to changes in methyl

donor availability

• whether this translates to a

normalisation of the adult

• bese phenotype is not yet

known

Epigenetics

Lillycrop et al, J Nutr. 2005;135(6):1382-6.

Other ¡factors ¡that ¡may ¡be ¡of ¡value ¡in ¡ nutri4onal ¡re ¡programming ¡

• Maternal ¡breast ¡feeding ¡
• Post ¡natal ¡GH ¡
• Post ¡natal ¡insulin ¡and ¡IGF ¡1 ¡
• Dietary ¡omega ¡3 ¡fajy ¡acids ¡
• Maternal ¡choline ¡
• Other ¡

– We ¡have ¡a ¡panel ¡of ¡candidates ¡and ¡are ¡looking ¡for ¡ more ¡

So ¡nutri4onal ¡reprogramming ¡is ¡possible ¡in ¡principle: ¡ ¡ ¡ Why ¡is ¡this ¡even ¡important? ¡ ¡ ¡

Popula4on ¡ ¡

Because ¡the ¡prevalence ¡of ¡adverse ¡programming ¡ ¡ in ¡the ¡general ¡popula4on ¡is ¡so ¡high. ¡ ¡ ¡

Pathological ¡extremes: ¡ the ¡domain ¡of ¡nutrigenomics ¡ ¡ Es4mated ¡rela4ve ¡ ¡ propor4on ¡of ¡the ¡ ¡ popula4on ¡that ¡have ¡ ¡ adverse ¡programming ¡of ¡a ¡ ¡ sort ¡that ¡will ¡affect ¡their ¡ ¡ life ¡course ¡ ¡(~50%) ¡

• IUGR ¡infants ¡
• Post ¡term ¡infants ¡
• Parity ¡
• IVF ¡
• Maternal ¡over ¡and ¡under ¡

nutri4on ¡

• Maternal ¡stress ¡
• Maternal ¡substance ¡abuse ¡
• Environmental ¡toxins ¡

Programming ¡factors ¡

Main ¡ ¡ stream ¡ Programming ¡has ¡important ¡implicaBons ¡ For ¡the ¡design ¡of ¡future ¡foods ¡and ¡nutriBon ¡ because ¡so ¡many ¡could ¡benefit. ¡ ¡

5 10 15 20 25 30 35 40 45 < 5.5 6.5 7.5 8.5 9.5 > 9.5

An example from the human situation: Relationship between birth size and longer-term consequences

NIDDM and IGT (%) Birth weight (lbs)

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Godfrey ¡(1998) ¡Eur ¡J ¡Obst ¡Gyn ¡78: ¡141-­‑50. ¡

This is not a function

• f low birth weight

but reflects the fetal environment !

What ¡is ¡a ¡normal ¡baby? ¡ What ¡nutri4on ¡is ¡most ¡ ¡ Appropriate ¡for ¡these ¡babies? ¡

Summary ¡

• Overview ¡of ¡developmental ¡

programming, ¡plas4city ¡and ¡epigene4cs ¡

• Showed ¡that ¡adverse ¡developmental ¡

impacts ¡a ¡rela4vely ¡large ¡propor4on ¡of ¡ society ¡ ¡

• Demonstrated ¡our ¡on ¡going ¡work ¡with ¡

animal ¡models ¡in ¡understanding ¡the ¡ phenomenon ¡of ¡developmental ¡ programming ¡

• Demonstrated ¡that ¡we ¡now ¡have ¡proof ¡of ¡

concept ¡that ¡it ¡is ¡possible ¡to ¡measure ¡ adverse ¡programming ¡epigene4cally ¡

• And ¡that ¡it ¡is ¡now ¡possible ¡in ¡principle ¡to ¡

correct ¡adverse ¡programming ¡through ¡ nutri4onal ¡means ¡

• This ¡is ¡a ¡major ¡opportunity ¡for ¡the ¡

func4onal ¡foods ¡industry ¡globally ¡

Liggins ¡Research ¡Capabili4es: ¡ ¡Traversing ¡ Theory ¡to ¡Applica4on ¡

Health ¡& ¡Well ¡being ¡Outcomes ¡

Theore0cal ¡& ¡ mathema0cal ¡ biology ¡ In ¡vitro ¡ models ¡ ¡ Gene ¡ ¡ Profiling ¡ & ¡ proteomics ¡ In ¡vivo ¡ ¡ models ¡ Epigene0c ¡ mechanisms ¡ Bioac0ves ¡& ¡ ¡ nutri0on ¡ ¡ research ¡ Clinical ¡ ¡ trialling ¡

Collabora4on ¡

• We ¡can ¡offer ¡exper4se ¡and ¡access ¡to ¡our ¡research ¡plaoorms ¡
• Looking ¡to ¡access ¡new ¡capability ¡through ¡collabora4on ¡

– Biomarkers ¡of ¡metabolic ¡disease ¡ – Novel ¡cytokines ¡and ¡tools ¡for ¡determining ¡the ¡role ¡of ¡ inflammatory ¡processes ¡in ¡transi4on ¡to ¡disease ¡in ¡programmed ¡ animals ¡(humans) ¡ – ¡Advanced ¡proteomics ¡and ¡genome ¡gene ¡expression ¡array ¡ technologies ¡ – In ¡vitro ¡screening ¡models ¡of ¡metabolic ¡disease ¡(Muscle, ¡fat, ¡ liver) ¡ – Natural ¡product ¡and ¡synthe4c ¡compound ¡libraries ¡ – Epidemiological ¡cohorts ¡

Acknowledgements ¡

Mark Vickers Wayne Cutfield Peter Gluckman Deborah Sloboda