Adverse developmental Programming: role of nutrition in cause and - PowerPoint PPT Presentation

Adverse developmental Programming: role of nutrition in cause and treatment Dr Steve Hodgkinson, Liggins Institute, University of Auckland

What determines our health potential? Liggins Education Network for Science Bringing Schools and Scientists Together

Introduction - there is no doubt that much of the rise in obesity and related metabolic disorders can be attributed to lifestyle factors such as the excess consumption of energy-dense foods and the decline in physical activity - impact of nutrition transitions e.g. rural to urban migration and exposure to Western-style diets - however the relative contribution of early life events to the development of obesity and related metabolic disorders is also now beginning to be recognised and has become a major research focus. - The phenomenon is known as ‘developmental programming’

The ¡principle ¡of ¡developmental ¡programming ¡ ¡ “That ¡ environmental ¡ s0muli ¡early ¡in ¡ ¡ life ¡can ¡change ¡ ¡ the ¡stable ¡ expression ¡ ¡ of ¡genes ¡ affec0ng ¡ phenotype ¡ ¡ and ¡that ¡this ¡ phenomenon ¡has ¡ important ¡ implica0ons ¡for ¡ nutri0on” ¡

Altered ¡ Phenotypes ¡ Altera0ons ¡to ¡stable ¡ ¡ expression ¡of ¡key ¡ ¡ metabolic ¡genes ¡ ¡ Normal ¡ ¡ Birth ¡ Concep4on ¡ Phenotype ¡ (genotype) ¡ Environmental ¡ Effects ¡ (Principally ¡as ¡early ¡nutri0on) ¡

Gene ¡/ ¡environment ¡interac4ons: ¡ ¡ ¡ Routes ¡and ¡outcomes: ¡ Disease ¡outcomes ¡ Programming ¡Factors ¡ Maternal ¡ ¡ Health ¡ Placental ¡ ¡ Func4on ¡ Stress ¡ Lifestyle ¡ Nutri4on ¡

Developmental ¡mismatch: ¡How ¡does ¡it ¡ occur? ¡ • Changed ¡environment ¡through ¡life ¡course ¡ – Nutri4on, ¡migra4on, ¡other ¡(eg ¡pollu4on) ¡ • Aberrant ¡predic4on ¡of ¡future ¡environment ¡from ¡early ¡ environment ¡ – Maternal ¡constraint ¡ – Maternal ¡disease ¡ – Placental ¡dysfunc4on ¡ – Inappropriate ¡infant ¡feeding ¡ • A ¡life ¡course ¡to ¡health ¡or ¡disease ¡depends ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡on ¡the ¡fit ¡of ¡our ¡early ¡programming ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡with ¡the ¡actual ¡world ¡we ¡encounter ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡aMer ¡we ¡are ¡born ¡

 Chemical ¡modifica4on ¡of ¡DNA/chroma4n ¡ ¡-­‑ ¡Methyla4on ¡ ¡-­‑ ¡Histone ¡acetyla4on ¡  Changes ¡gene ¡expression ¡by ¡changing ¡the ¡ability ¡of ¡ the ¡gene ¡to ¡be ¡ac4vated ¡and ¡to ¡be ¡translated ¡  Is ¡influenced ¡by ¡environmental ¡factors ¡

DNA Methylation i Cytosine is methylated to 5-methyl cytosine – the 5 th base i 90% of methylated cytosine is found as a dinucleotide CpG i CpGs are not randonly distributed throughout the genome but are clustered at the 5’ ends of genes in CpG islands (1-2% of genome) Gene ¡ Promoter ¡ ¡Region ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Translated ¡regions ¡ Exon 1 Exon 2 CpG islands

Adverse ¡developmental ¡programming: ¡ ¡More ¡ than ¡just ¡a ¡western ¡problem ¡ • Children ¡from ¡the ¡developing ¡world ¡may ¡be ¡‘programmed’ ¡for ¡ a ¡life ¡of ¡nutri4onal ¡depriva4on ¡owing ¡to ¡under ¡nutri4on ¡of ¡ their ¡mothers ¡during ¡pregnancy ¡ • Instead ¡increasingly ¡they ¡live ¡in ¡rela4vely ¡affluent ¡ ‘westernised’ ¡socie4es ¡where ¡high ¡calorific, ¡high ¡fat ¡food ¡is ¡ readily ¡available ¡and ¡cheap ¡ ¡ • In ¡this ¡environment ¡they ¡are ¡predisposed ¡to ¡obesity, ¡type ¡2 ¡ diabetes ¡and ¡associated ¡metabolic ¡diseases ¡ • It ¡is ¡projected ¡there ¡will ¡be ¡~200M ¡type ¡2 ¡diabe4cs ¡in ¡asia ¡ alone ¡by ¡2020 ¡

Programming ¡of ¡Obesity: ¡ Evidence ¡from ¡animal ¡studies ¡

Maternal ¡under ¡nutri4on ¡ biological ¡model ¡in ¡rats ¡ ¡ Concep4on ¡ Metabolic ¡ ¡ Birth ¡ (genotype) ¡ Phenotype ¡ Environmental ¡Challenge: ¡ ¡ ¡ 30% ¡under ¡nutri4on ¡ ¡ during ¡pregnancy ¡

Fetal ¡Programming ¡of ¡a ¡ Appe0te, ¡Obesity ¡& ¡ ¡ Sedentary ¡behaviour: ¡The ¡ ¡ Couch ¡Potato ¡ ¡ Syndrome. ¡ ¡Vickers ¡ et ¡al ¡

Nutrition matters…… - mother had a poor diet - he had a good diet after weaning… - but still……. - ‘He is what his mother ate!’ -problem is compounded by poor post natal diet Liggins Education Network for Science Bringing Schools and Scientists Together

Insulin Resistance and Hypertension MALES ¡ 160 BLOOD ¡PRESSURE ¡ INSULIN ¡ *# *# 12 Systolic blood pressure (mm Hg) 150 10 # # 140 8 Insulin (ng/ml) * * 130 6 120 4 110 2 0 100 ¡ ¡ ¡ ¡AD ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡AD ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡UN ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡UN ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡AD ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡AD ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡UN ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡UN ¡ ¡Control ¡ ¡ ¡Hyper. ¡ ¡Control ¡ ¡ ¡ ¡Hyper ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Control ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Hyper. ¡ ¡ ¡Control ¡ ¡ ¡ ¡Hyper ¡ ¡ # ¡ad-­‑lib ¡offspring ¡versus ¡UN, ¡* ¡effect ¡of ¡diet ¡p ¡< ¡0.05 ¡

Adiposity Maternal Undernutrition Total Fat % DEXA Plasma Leptin -­‑ ¡ offspring develop increased fat mass irrespective o f postnatal diet and become leptin resistant in adulthood

Hepatic Steatosis (Fatty Liver) ¡ ¡ ¡ AD ¡control ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡UN ¡Control ¡ Stain: oil red ‘O’ Liggins Education Network for Science Bringing Schools and Scientists Together

Programming of sedentary behaviour ¡ ¡ ¡ ¡ Voluntary Locomotor Activity ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Ac4vity ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Food ¡Intake ¡ 0.40 ¡ 7500 ¡ ¡ ¡ ¡Kcal ¡/ ¡g ¡body ¡weight ¡/ ¡day ¡ 0.35 ¡ 7000 ¡ 0.30 ¡ Distance ¡(cm) ¡ 6500 ¡ 0.25 ¡ 6000 ¡ 0.20 ¡ 5500 ¡ 0.15 ¡ 5000 ¡ 0 ¡ 0 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Chow ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡High ¡Fat ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Chow ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡High ¡Fat ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Chow ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡High ¡Fat ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Chow ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡High ¡Fat ¡ ¡ ¡ ¡Control ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Undernourished ¡ Control ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Undernourished ¡ p<0.05 ¡for ¡effect ¡of ¡materna ¡Day ¡145l ¡ diet ¡and ¡post-­‑weaning ¡diet ¡ Vickers ¡et ¡al, ¡Am ¡J ¡Physiol, ¡2003 ¡

Programming of food choice and exercise behavior - both maternal undernutrition and overnutrition have been shown to lead to a preference for fatty foods and reduced physical activity in later life - this has been replicated in both animal and clinical cohorts

Maternal Nutrition and Learning in offspring Control ¡ UN ¡ - maternal undernutrition leads to significant learning impairment

Brain Development Histopathological outcome observed in the adult hippocampus, mid-hippocampal sections Bregma –2.9 mm, cresyl violet staining. Morphological assessment indicates that the area occupied by the CA1 pyramidal layer is smaller in offspring of undernourished dams compared to offspring of ad libitum fed dams. Breier ¡and ¡Gorba ¡2006 ¡

Time in open-arms of elevated plus-maze - Less time spent in open arms is a reliable measure of anxiety p<0.005 ¡for ¡effect ¡of ¡programming ¡