Vitamin D and Calcium Therapy: how much is enough Daniel - PDF document

5/1/15 ¡ Vitamin ¡D ¡and ¡Calcium ¡Therapy: ¡ how ¡much ¡is ¡enough ¡ Daniel ¡D ¡Bikle, ¡MD, ¡PhD ¡ Professor ¡of ¡Medicine ¡ VA ¡Medical ¡Center ¡and ¡University ¡of ¡ California ¡San ¡Francisco ¡ DISCLOSURE Nothing to disclose 1 ¡

5/1/15 ¡ RECOMMENDATIONS ¡FROM ¡THE ¡ INSTITUTE ¡OF ¡MEDICINE ¡ 25OHD ¡level ¡of ¡20ng/ml ¡is ¡enough ¡ ¡(UL ¡50ng/ml) ¡ 600 ¡IU/qd ¡is ¡enough ¡(800 ¡IU ¡qd ¡for ¡>71yo) ¡(UL ¡4000IU ¡qd) ¡ Calcium ¡intake ¡during ¡puberty: ¡1300 ¡mg ¡qd ¡(UL ¡3000 ¡mg ¡qd) ¡ Calcium ¡intake ¡ages ¡19-­‑50: ¡1000mg ¡qd ¡(UL ¡2500 ¡mg ¡qd) ¡ Calcium ¡intake ¡ages ¡51-­‑70 ¡males: ¡1000mg ¡qd ¡(UL ¡2000 ¡mg ¡qd) ¡ Calcium ¡intake ¡ages ¡51-­‑70 ¡females: ¡1200mg ¡qd ¡(UL ¡2000 ¡mg ¡qd) ¡ Calcium ¡intake ¡ages ¡>70: ¡1200mg ¡qd ¡(UL ¡2000 ¡mg ¡qd) ¡ But ¡Controversy ¡Reigns ¡ ¡ The ¡Endocrine ¡Society ¡ Guidelines ¡ ¡ ¡ 25OHD ¡level ¡of ¡30ng/ml ¡ ¡ 1500-­‑2000IU ¡Vitamin ¡D ¡qd ¡ Calcium ¡recommenda\ons ¡ comparable ¡to ¡IOM ¡ 2 ¡

5/1/15 ¡ Much ¡of ¡our ¡data ¡comes ¡from ¡ epidemiologic ¡studies ¡ • Associa\ons ¡do ¡not ¡prove ¡causality ¡ • We ¡do ¡not ¡know ¡the ¡op\mal ¡dose ¡of ¡vitamin ¡ D ¡and ¡calcium ¡or ¡the ¡op\mal ¡level ¡of ¡25OHD ¡ for ¡most ¡diseases ¡for ¡which ¡it ¡is ¡used ¡ • Too ¡much ¡of ¡a ¡good ¡thing ¡may ¡be ¡a ¡bad ¡thing ¡ • We ¡need ¡RCTs ¡of ¡sufficient ¡power ¡and ¡ dura\on ¡to ¡answer ¡these ¡ques\ons ¡ The ¡Calcium ¡Controversy ¡ Is ¡Calcium ¡Supplementa\on ¡ associated ¡with ¡cardiovascular ¡ events ¡and ¡myocardial ¡infarc\on? ¡ 3 ¡

5/1/15 ¡ Metaanalysis suggesting calcium is hazardous to your health . Mark J Bolland et al. BMJ 2010;341:bmj.c3691 Random effects models of effect of calcium supplementation on cardiovascular events and death. Mark J Bolland et al. BMJ 2010;341:bmj.c3691 4 ¡

5/1/15 ¡ But ¡Maybe ¡Not ¡ The ¡Effects ¡of ¡Calcium ¡Supplementa\on ¡on ¡Verified ¡Coronary ¡ Heart ¡Disease ¡Hospitaliza\on ¡and ¡Death ¡in ¡Postmenopausal ¡ Women: ¡A ¡Collabora\ve ¡Meta-­‑Analysis ¡of ¡Randomized ¡ Controlled ¡Trials ¡ Lewis ¡et ¡al. ¡Journal ¡of ¡Bone ¡and ¡Mineral ¡Research ¡30:165-­‑175, ¡2014 ¡ ¡ The ¡Effects ¡of ¡Calcium ¡Supplementa\on ¡on ¡All ¡Cause ¡Mortality ¡ Lewis ¡et ¡al. ¡Journal ¡of ¡Bone ¡and ¡Mineral ¡Research ¡30:165-­‑175, ¡2014 ¡ 5 ¡

5/1/15 ¡ How much calcium do we need? Relation between calcium output (fecal calcium + urinary calcium excretion) and calcium intake Curtiss D Hunt, and LuAnn K Johnson Am J Clin Nutr 2007;86:1054-1063 What ¡About ¡Vitamin ¡D? ¡ 6 ¡

5/1/15 ¡ THE ¡BIKLE ¡APPROACH ¡TO ¡THE ¡ LITERATURE ¡ON ¡VITAMIN ¡D ¡THERAPY ¡ • Rule ¡1: ¡Someone ¡somewhere ¡has ¡found ¡an ¡ associa\on ¡between ¡low ¡vitamin ¡D ¡levels ¡and ¡ every ¡disease: ¡clinical ¡poten\al ¡may ¡be ¡limitless ¡ • Rule ¡2: ¡If ¡someone ¡finds ¡a ¡disease ¡with ¡no ¡ associa\on ¡to ¡low ¡vitamin ¡D ¡levels, ¡see ¡rule ¡1 ¡ VITAMIN ¡D ¡DEFICIENCY ¡WITH ¡AGING ¡ • Decreased ¡vitamin ¡D ¡produc\on ¡in ¡the ¡skin ¡ • Decreased ¡vitamin ¡D ¡intake ¡in ¡the ¡diet ¡ • Decreased ¡vitamin ¡D ¡absorp\on ¡by ¡intes\ne ¡ • Decreased ¡1,25D ¡produc\on ¡by ¡the ¡kidney ¡ • Decreased ¡intes\nal ¡response ¡to ¡1,25D ¡ 7 ¡

5/1/15 ¡ Vitamin ¡D ¡Produc\on ¡in ¡the ¡Skin ¡of ¡Elderly ¡vs ¡Young ¡ ¡Adults ¡ Following ¡Total ¡Body ¡UVR ¡ Holick ¡MF ¡et ¡al., ¡Lancet ¡2:1104-­‑1105 ¡ ¡ ¡1989 ¡ Declining ¡Ability ¡to ¡Respond ¡to ¡PTH ¡re ¡ ¡ 1,25D ¡Produc\on ¡with ¡Age ¡ Riggs ¡et ¡al ¡J ¡Cell ¡Biochem ¡88: ¡209-­‑215, ¡2002 ¡ ¡ 8 ¡

5/1/15 ¡ Decline ¡in ¡Intes\nal ¡Calcium ¡Absorp\on ¡in ¡ Response ¡to ¡1,25D ¡with ¡Age ¡ Riggs ¡et ¡al ¡J ¡Cell ¡Biochem ¡88: ¡209-­‑215, ¡2002 ¡ ¡ How ¡much ¡vitamin ¡D ¡does ¡it ¡ take ¡to ¡suppress ¡PTH? ¡ Depends ¡on ¡basal ¡levels ¡of ¡25OHD ¡ and ¡calcium ¡intake ¡ 9 ¡

5/1/15 ¡ 25(OH)D ¡& ¡SERUM ¡iPTH* ¡ 120 120 290 consecutive pts. on a pg/mL) 100 100 general medical ward – MGH PTH (pg 80 80 UM PT 60 60 SERUM 40 40 SE 20 20 0 20 20 40 40 60 60 80 80 100 100 SERUM 25(OH OH)D (nmol/L) *aGer ¡Thomas ¡et ¡al., ¡1998 ¡NEJM;338:777–783 ¡ Various levels of serum 25OHD (nanograms per milliliter) at which serum PTH (picograms per milliliter) plateaus and/or is maximally suppressed. Sai A J et al. JCEM 2011;96:E436-E446 10 ¡

5/1/15 ¡ The ¡rela\onship ¡between ¡PTH ¡suppression ¡and ¡vitamin ¡D ¡ depends ¡on ¡calcium ¡intake ¡ S ¡Adami ¡et ¡al ¡Bone ¡42:267-­‑270, ¡2008 ¡ Response ¡of ¡PTH ¡to ¡Vitamin ¡D ¡Depends ¡on ¡Basal ¡25OHD ¡Levels ¡ Malabanan ¡A ¡et ¡al. ¡Lancet ¡351:805-­‑806, ¡1998 ¡ 11 ¡

5/1/15 ¡ How ¡Much ¡Vitamin ¡D ¡is ¡Required ¡to ¡ S\mulate ¡Intes\nal ¡Calcium ¡ Absorp\on ¡ Depends ¡on ¡basal ¡levels ¡of ¡25OHD ¡ Modest increase in 12-month calcium absorption (percent absorbed) on vitamin D3 doses of 400–4800 IU daily in healthy adults. Gallagher J C et al. JCEM 2012;97:3550-3556 12 ¡

5/1/15 ¡ Lijle ¡Change ¡in ¡Calcium ¡Absorp\on ¡with ¡Increasing ¡Vitamin ¡D ¡ supplementa\on ¡in ¡children ¡ Lewis ¡et ¡al. ¡JCEM ¡online, ¡2013 ¡ Higher ¡doses ¡of ¡vitamin ¡D, ¡especially ¡D3, ¡can ¡raise ¡25OHD ¡levels ¡ Schwartz ¡et ¡al. ¡unpublished ¡ 13 ¡

5/1/15 ¡ The ¡increase ¡in ¡25OHD ¡with ¡vitamin ¡D ¡supplementa\on ¡ depends ¡on ¡the ¡star\ng ¡level ¡of ¡25OHD ¡ 60 60 50 50 40 40 21-40 21-40 30 30 over 40 over 40 below 20 below 20 20 20 10 10 0 0 Total 25-OH D wk0 Total 25-OH D wk0 Total 25-OH D wk 16 Total 25-OH D wk 16 Schwartz ¡et ¡al. ¡unpublished ¡ How ¡Much ¡Vitamin ¡D ¡is ¡ Required ¡for ¡Skeletal ¡Health? ¡ Depends ¡on ¡basal ¡vitamin ¡D ¡levels ¡ and ¡calcium ¡intake ¡ 14 ¡

5/1/15 ¡ Serum ¡25(OH)D ¡and ¡Hip ¡BMD ¡ • NHANES-­‑III ¡ Non-Hispanic whites • Adults ¡Age ¡ ¡ 20 ¡– ¡49 ¡yrs ¡ • LOWESS ¡plot ¡of ¡ African-Americans slope ¡of ¡BMD ¡ on ¡25(OH)D ¡ Hispanics Bischoff-Ferrari HA. Am J Med 2004; 116: 634-9. Lack ¡of ¡increase ¡in ¡BMD ¡with ¡vitamin ¡D ¡supplementa\on ¡in ¡D ¡ replete ¡subjects ¡ Baseline values ¡ Delta values (value at end of study minus baseline) ¡ DD group ¡ DP group ¡ PP group ¡ DD group ¡ DP group ¡ PP group ¡ N ¡ 110 ¡ 97 ¡ 105 ¡ Males (%) ¡ 40.0 ¡ 40.2 ¡ 39.0 ¡ Age (years) ¡ 47.3 ± 11.1 ¡ 47.7 ± 11.6 ¡ 50.8 ± 10.7 ¡ BMI (kg/m 2 ) ¡ 34.4 ± 3.9 ¡ 33.7 ± 3.5* ¡ 35.2 ± 3.9 ¡ 0.01 ± 1.33 ¡ 0.13 ± 1.10 ¡ 0.09 ± 1.35 ¡ Smokers (%) ¡ 20.9 ¡ 20.6 ¡ 17.1 ¡ BMD L2-L4 (g/ 1.270 ± 0.155 ¡ 1.235 ± 0.161 ¡ 1.251 ± 0.170 ¡ 0.008 ± 0.036 ¡ 0.008 ± 0.039 ¡ 0.007 ± 0.042 ¡ cm 2 ) ¡ BMD total hip (g/ 1.107 ± 0.133 ¡ 1.067 ± 0.128 ¡ 1.092 ± 0.130 ¡ 0.008 ± 0.014 ¡ 0.011 ± 0.014 ¡ 0.009 ± 0.017 ¡ cm 2 ) ¡ OPG (pg/ml) ¡ 1875 ± 509 ¡ 1961 ± 600 ¡ 2092 ± 650 ¡ 56 ± 306 1 ¡ - 34 ± 472 2 ¡ RANKL (pg/ml) ¡ 0.09 ± 0.15 ¡ 0.10 ± 0.27 ¡ 0.05 ± 0.10 ¡ - 0.01 ± 0.10 1 ¡ 0.00 ± 0.06 2 ¡ Serum 25(OH)D (nmol/L) ¡ 61.3 ± 20.7 ¡ 58.3 ± 21.2 ¡ 60.1 ± 22.3 ¡ 79.9 ± 31.3 † ¡ 41.7 ± 22.8 † ¡ - 2.2 ± 16.8 ¡ Serum PTH (pmol/L) ¡ 5.1 ± 1.6 ¡ 5.4 ± 1.8 ¡ 5.7 ± 1.7 ¡ - 0.9 ± 1.5 † ¡ - 0.7 ± 1.4* ¡ - 0.2 ± 1.6 ¡ Serum calcium (mmol/L) ¡ 2.30 ± 0.11 ¡ 2.32 ± 0.11 ¡ 2.31 ± 0.10 ¡ - 0.01 ± 0.12 ¡ - 0.02 ± 0.12 ¡ - 0.01 ± 0.11 ¡ DD ¡40,000IU ¡D ¡per ¡wk, ¡DP ¡20,000IU ¡D ¡per ¡wk, ¡PP ¡placebo; ¡all ¡on ¡500mg ¡Ca/day ¡ Jorde ¡et ¡al. ¡Nutri^on ¡J ¡9:1, ¡2010 ¡ 15 ¡

5/1/15 ¡ The relationship between serum 25OH vitamin D and the change at 6 months and at 1 yr in subjects taking less than 716 mg calcium (a,c,e) or more than 716mg calcium (b,d,f). Peacock M et al. JCEM 2000;85:3011-3019 Increased ¡osteoid ¡at ¡25OHD ¡< ¡50nM ¡ Priemel ¡M ¡et ¡al ¡JBMR ¡25: ¡305, ¡2010 ¡ 16 ¡