¡ Synthesis ¡of ¡func.onalized ¡amphiphilic ¡ P OLYMERS , C OMPOSITES AND B IOMATERIALS copolymers ¡for ¡the ¡realiza.on ¡of ¡mul.-‑ I NSTITUTE FOR targeted ¡nanopar.cles ¡ ¡ by ¡ ¡ M. ¡Malinconico 1 , ¡G. ¡Dal ¡Pogge1o 1 , ¡A. ¡Romanelli 2 , ¡F. ¡Quaglia 2 , ¡P. ¡Laurienzo 1 ¡ ¡ 1 ¡ Ins&tute ¡for ¡Polymers, ¡Composites ¡and ¡Biomaterials, ¡IPCB-‑CNR, ¡Pozzuoli ¡ ¡ 2 ¡Department ¡of ¡Pharmacy, ¡University ¡of ¡Naples ¡Federico ¡II, ¡Naples, ¡Italy ¡ ¡ e-‑mail: ¡mario.malinconico@ipcb.cnr.it ¡ ¡
P OLYMERS , C OMPOSITES AND B IOMATERIALS I NSTITUTE FOR IG ¡2014 ¡ 15764 ¡ The activities are performed in the framework of the project “ Strategies to drive chemotherapeutics to solid tumors: multifunctional nanoparticles from tailor-made block copolymers ” granted by AIRC-2014. ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ coordinated ¡by: ¡ Drug ¡Delivery ¡Laboratory, ¡Department ¡of ¡Pharmacy, ¡University ¡of ¡Napoli ¡Federico ¡II, ¡ Naples, ¡Italy ¡ ¡ in ¡collabora4on ¡with: ¡ Department ¡of ¡Biology, ¡University ¡of ¡Padova, ¡Padua, ¡Italy ¡ InsItute ¡of ¡Biostructure ¡and ¡Bioimaging, ¡CNR, ¡Naples, ¡Italy ¡
P OLYMERS , C OMPOSITES AND B IOMATERIALS I NSTITUTE FOR NPs decorated with peptides containing ‘’CendR’’ motif are able to accumulate at tumor level as Synthesis of functionalized self-assembling amphiphilic copolymers they undergo transport pathway in vascular endothelial cells of tumor + vessels PEO OH ε -CL CH 3 O PEO-PCL + N 3 PEO OH ε -CL N 3 “Click” Chemistry
AIM ¡ Our ¡ general ¡ strategy ¡ is ¡ to ¡ design ¡ double-‑targeted ¡ NPs ¡ exposing ¡on ¡the ¡surface ¡both ¡Tumor ¡Penetra&ng ¡Pep&des ¡ and ¡folate ¡groups ¡binding ¡folate ¡receptor, ¡which ¡is ¡over-‑ expressed ¡on ¡the ¡vast ¡majority ¡of ¡cancer ¡&ssues ¡while ¡its ¡ expression ¡is ¡limited ¡in ¡healthy ¡&ssues. ¡Furthermore, ¡NPs ¡ slowly ¡release ¡their ¡drug ¡cargo ¡in ¡the ¡body ¡once ¡homing ¡at ¡ tumor ¡level ¡is ¡achieved. ¡ • Biomime&c ¡ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ +++++++ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + +++++++ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ +++++++ + + + -‑ -‑ +++++++ + + + -‑ -‑ + + -‑ -‑ + + -‑ -‑ + -‑ -‑ -‑ + -‑ -‑ -‑ + -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + +++++++ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + + -‑ +++++++ + + + -‑ -‑ + + + -‑ -‑ -‑ + + -‑ -‑ + -‑ -‑ -‑ + -‑ -‑ -‑ Passive • Enhanced ¡transport ¡through ¡tumor ¡ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ +++++++ +++++++ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ +++++++ +++++++ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ +++++++ +++++++ +++++++ -‑-‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑-‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ +++++++ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + + + -‑ -‑-‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ +++++++ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + + -‑ -‑ +++++++ + + + -‑ -‑ -‑ + + + + + -‑ + + + + -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + + -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + + -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ +++++++ +++++++ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ +++++++ +++++++ -‑-‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑-‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ targeting + + + + + + + + + + -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + -‑ -‑ -‑ -‑ + + -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + + +++++++ + + + -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + + -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ +++++++ + -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ +++++++ + + + + +++++++ -‑-‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑-‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + + + + + + + +++++++ vasculature ¡and ¡improved ¡ ¡distribu&on ¡inside ¡ -‑ -‑ -‑ + + + -‑-‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ +++++++ +++++++ -‑-‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + + + + + -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + + -‑ -‑ Vascular tumor ¡inters&&um ¡through ¡decora&on ¡with ¡ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ +++++++ +++++++ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ targeting RGD ¡and ¡CendR ¡mo&fs ¡ ¡ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ +++++++ +++++++ -‑-‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ +++++++ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + +++++++ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + + -‑ + + + -‑ -‑ -‑ + -‑ -‑ -‑ • Enhanced ¡accumula&on ¡in ¡cancer ¡cells ¡ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ +++++++ +++++++ -‑-‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + + + + + -‑ -‑ -‑ -‑ + + -‑ -‑ -‑ +++++++ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ +++++++ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + +++++++ + + + -‑ -‑ through ¡folate ¡decora&on ¡ + + -‑ -‑ + -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ +++++++ +++++++ -‑-‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + + +++++++ + + -‑ -‑ + + + -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ +++++++ +++++++ +++++++ -‑ -‑ -‑-‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + + + + + -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + + -‑ -‑ • Sustained ¡docetaxel ¡release ¡in ¡tumor ¡ Active -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ +++++++ +++++++ -‑-‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + + -‑ + + + + + -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ targeting inters&&um ¡ + -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ +++++++ -‑ + + + -‑ -‑ + + -‑ -‑ -‑ + -‑ -‑ -‑ +++++++ +++++++ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ -‑ + + + -‑ -‑ + + + + -‑ -‑ -‑ -‑ -‑
Amphiphilic ¡diblock ¡copolymers ¡
Strategy ¡ o PCL-‑b-‑PEG ¡with ¡op&mal ¡block ¡length ¡and ¡hydrophilic/lipophilic ¡balance ¡ providing ¡NP ¡stability ¡in ¡the ¡blood ¡and ¡long ¡circula&on; ¡ o PCL-‑b-‑PEG-‑ TPP ¡modified ¡at ¡PEG ¡site ¡through ¡covalent ¡linkage ¡of ¡already ¡ known ¡or ¡novel ¡ pepIde ¡sequences ¡that ¡promote ¡specific ¡transport ¡of ¡ NPs ¡through ¡tumor ¡vasculature ¡and ¡accumula&on ¡in ¡the ¡tumor; ¡ ¡ o PCL-‑b-‑PEG-‑ Fol ¡modified ¡at ¡PEG ¡site ¡with ¡ folate ¡that ¡promote ¡NP ¡uptake ¡ in ¡cancer ¡cells ¡ via ¡receptor-‑mediated ¡endocytosis. ¡ PCL ¡ PEO ¡ PEG 2000 -‑b-‑PCL 4000 ¡ ¡ PepIde ¡(NGR, ¡CendR) ¡ Fol ¡–PEG 2000 -‑b-‑PCL 4000 ¡ Folate ¡ TPP–PEG 2000 -‑b-‑PCL 4000 ¡ Docetaxel ¡
PCL-PEG S O PCL 4.7 -PEG 1.0 H O CH 3 O O O n PCL-PEG L m PCL 4.7 -PEG 2.0 O NH O HO O N NH 2 N N O H O H PCL-PEG-Fol N O O N PCL 4.7 -PEG 1.5 -Fol N n NH N m N H O DBL S DBL L PCL-PEG S PCL-PEG L DBL S /DBL-Fol DBL L /DBL-Fol PCL-PEG S +PCL-PEG-Fol* PCL-PEG S +PCL-PEG-Fol* * 4:1 wt ratio
Folate ¡exposi&on ¡ PCL-PEG 1000 PCL-PEG 2000 PCL-PEG 1500 -Fol PCL-PEG 1500 -Fol DBL 1000 DBL 2000
P OLYMERS , C OMPOSITES Main «blocks» synthesis ¡ AND B IOMATERIALS I NSTITUTE FOR O O mPEG 1000 -PCL 4000 mPEG 1000 -OH O O N 3 -PEG 1500 -PCL 4000 N 3 -PEG 1500 -OH
P OLYMERS , C OMPOSITES HETERO BUILDING BLOCK AND B IOMATERIALS O O Step I O-PEG 1,5k -OH S Cl S I NSTITUTE FOR OH-PEG 1,5k -OH O O Ag 2 O, KI O Step II N 3 -PEG 1,5k -OH NaN 3 O-PEG 1,5k -OH S O O Step III O N 3 -PEG 1,5k -PCL 4k -OH N 3 -PEG 1,5k -OH
I NSTITUTE FOR P OLYMERS , C OMPOSITES AND B IOMATERIALS TAGS PEPTIDE ¡ ACID ¡ FOLIC ¡
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