[PPT] - Synthesis of func.onalized amphiphilic P OLYMERS , C OMPOSITES PowerPoint Presentation

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INSTITUTE FOR POLYMERS, COMPOSITES

AND BIOMATERIALS

¡ Synthesis ¡of ¡func.onalized ¡amphiphilic ¡ copolymers ¡for ¡the ¡realiza.on ¡of ¡mul.-‑ targeted ¡nanopar.cles ¡ ¡

by ¡

¡

M. ¡Malinconico1, ¡G. ¡Dal ¡Pogge1o1, ¡A. ¡Romanelli2, ¡F. ¡Quaglia2, ¡P. ¡Laurienzo1 ¡

¡

1 ¡Ins&tute ¡for ¡Polymers, ¡Composites ¡and ¡Biomaterials, ¡IPCB-‑CNR, ¡Pozzuoli ¡ ¡ 2 ¡Department ¡of ¡Pharmacy, ¡University ¡of ¡Naples ¡Federico ¡II, ¡Naples, ¡Italy ¡ ¡

e-‑mail: ¡mario.malinconico@ipcb.cnr.it ¡ ¡

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¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

coordinated ¡by: ¡

Drug ¡Delivery ¡Laboratory, ¡Department ¡of ¡Pharmacy, ¡University ¡of ¡Napoli ¡Federico ¡II, ¡ Naples, ¡Italy ¡

¡ in ¡collabora4on ¡with: ¡

Department ¡of ¡Biology, ¡University ¡of ¡Padova, ¡Padua, ¡Italy ¡ InsItute ¡of ¡Biostructure ¡and ¡Bioimaging, ¡CNR, ¡Naples, ¡Italy ¡

IG ¡2014 ¡ 15764 ¡ The activities are performed in the framework of the project “Strategies to drive chemotherapeutics to solid tumors: multifunctional nanoparticles from tailor-made block copolymers” granted by AIRC-2014.

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PEO OH

ε-CL

CH3O

+

PEO OH

ε-CL

N3 N3 Synthesis of functionalized self-assembling amphiphilic copolymers “Click” Chemistry PEO-PCL NPs decorated with peptides containing ‘’CendR’’ motif are able to accumulate at tumor level as they undergo transport pathway in vascular endothelial cells of tumor vessels

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Active targeting Vascular targeting Passive targeting

Our ¡ general ¡ strategy ¡ is ¡ to ¡ design ¡ double-‑targeted ¡ NPs ¡ exposing ¡on ¡the ¡surface ¡both ¡Tumor ¡Penetra&ng ¡Pep&des ¡ and ¡folate ¡groups ¡binding ¡folate ¡receptor, ¡which ¡is ¡over-‑ expressed ¡on ¡the ¡vast ¡majority ¡of ¡cancer ¡&ssues ¡while ¡its ¡ expression ¡is ¡limited ¡in ¡healthy ¡&ssues. ¡Furthermore, ¡NPs ¡ slowly ¡release ¡their ¡drug ¡cargo ¡in ¡the ¡body ¡once ¡homing ¡at ¡ tumor ¡level ¡is ¡achieved. ¡

Biomime&c ¡
Enhanced ¡transport ¡through ¡tumor ¡

vasculature ¡and ¡improved ¡ ¡distribu&on ¡inside ¡ tumor ¡inters&&um ¡through ¡decora&on ¡with ¡ RGD ¡and ¡CendR ¡mo&fs ¡ ¡

Enhanced ¡accumula&on ¡in ¡cancer ¡cells ¡

through ¡folate ¡decora&on ¡

Sustained ¡docetaxel ¡release ¡in ¡tumor ¡

inters&&um ¡

AIM ¡

SLIDE 5

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Amphiphilic ¡diblock ¡copolymers ¡

SLIDE 8

Strategy ¡

PCL-‑b-‑PEG ¡with ¡op&mal ¡block ¡length ¡and ¡hydrophilic/lipophilic ¡balance ¡

providing ¡NP ¡stability ¡in ¡the ¡blood ¡and ¡long ¡circula&on; ¡

PCL-‑b-‑PEG-‑TPP ¡modified ¡at ¡PEG ¡site ¡through ¡covalent ¡linkage ¡of ¡already ¡

known ¡or ¡novel ¡pepIde ¡sequences ¡that ¡promote ¡specific ¡transport ¡of ¡ NPs ¡through ¡tumor ¡vasculature ¡and ¡accumula&on ¡in ¡the ¡tumor; ¡ ¡

PCL-‑b-‑PEG-‑Fol ¡modified ¡at ¡PEG ¡site ¡with ¡folate ¡that ¡promote ¡NP ¡uptake ¡

in ¡cancer ¡cells ¡via ¡receptor-‑mediated ¡endocytosis. ¡

PCL ¡ PEO ¡ PepIde ¡(NGR, ¡CendR) ¡ Folate ¡

PEG2000-‑b-‑PCL4000 ¡ ¡ Fol ¡–PEG2000-‑b-‑PCL4000 ¡ TPP–PEG2000-‑b-‑PCL4000 ¡

Docetaxel ¡

SLIDE 9

DBLS/DBL-Fol DBLL/DBL-Fol

PCL-PEGL PCL-PEGS

DBLS DBLL

PCL-PEGS +PCL-PEG-Fol* PCL-PEGS +PCL-PEG-Fol* * 4:1 wt ratio

PCL4.7-PEG1.5-Fol PCL4.7-PEG1.0 PCL4.7-PEG2.0 PCL-PEGS PCL-PEGL PCL-PEG-Fol

O m O O O O H n CH3 O HO N H O NH N O NH NH2 N N O H N N N N m O O O O H n

SLIDE 10

PCL-PEG1000 PCL-PEG1500-Fol PCL-PEG2000 PCL-PEG1500-Fol

DBL1000 DBL2000

Folate ¡exposi&on ¡

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Main «blocks» synthesis ¡

mPEG1000-OH

O O

mPEG1000-PCL4000 N3-PEG1500-OH

O O

N3-PEG1500-PCL4000

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Step I S O O Cl S O O NaN3 Step II O O Step III OH-PEG1,5k-OH O-PEG1,5k-OH S O O O-PEG1,5k-OH N3-PEG1,5k-OH N3-PEG1,5k-OH N3-PEG1,5k-PCL4k-OH

HETERO BUILDING BLOCK

Ag2O, KI

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CONFOCAL MICROSCOPY

KB cells, 1 h pre-incubation 1 mM free fol 1 h NP incubation (20 µg/ml NPs) in medium + 10% serum PEG1000 PCL4000 Free fol + PEG1000 PCL4000 Free fol + 20% fol PEG1000 PCL4000 20% fol PEG1000 PCL4000 Effective signal reduction

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¡ Future ¡developments: ¡ POLYROTAXANE ¡ ¡ ¡

polymer+cd+endcapping ¡

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Why ¡polyrotaxane&NPs? ¡

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¡Synthesis ¡of ¡funcIonalized ¡amphiphilic ¡copolymers ¡for ¡the ¡ realizaIon ¡of ¡mulI-‑targeted ¡nanoparIcles ¡ ¡ ¡thanks ¡for ¡the ¡a:en.on! ¡

¡ Synthesis ¡of ¡func.onalized ¡amphiphilic ¡ copolymers ¡for ¡the ¡realiza.on ¡of ¡mul.-­‑ targeted ¡nanopar.cles ¡ ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

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AIM ¡

Amphiphilic ¡diblock ¡copolymers ¡

Strategy ¡

CONFOCAL MICROSCOPY

¡ Future ¡developments: ¡ POLYROTAXANE ¡ ¡ ¡

polymer+cd+endcapping ¡

Why ¡polyrotaxane&NPs? ¡

¡ Synthesis ¡of ¡func.onalized ¡amphiphilic ¡ copolymers ¡for ¡the ¡realiza.on ¡of ¡mul.-‑ targeted ¡nanopar.cles ¡ ¡