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PRESENTATION GENERALE DES PERTURBATEURS ENDOCRINNIENS Bernard Jgou ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION PHYSIQUES BIOLOGIQUES - Rayonnements - MST - Chaleur FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX SOCIO-CULTURELS

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SLIDE 1

PRESENTATION GENERALE DES PERTURBATEURS ENDOCRINNIENS

Bernard Jégou

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SLIDE 2

ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION

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SLIDE 3

FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX

BIOLOGIQUES

  • MST

PHYSIQUES

  • Rayonnements
  • Chaleur…

CHIMIQUES

  • Divers… PE

SOCIO-CULTURELS

  • Drogues…

ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION

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SLIDE 4

FRÉQUENCE DES PATHOLOGIES EN FRANCE

ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION

Infertilité Avortements spontanés Prématurité Retard de croissance intra-utérin Mortalité périnatale Malformations congénitales ~ 14% des couples 10-20% des grossesses 6% des naissances 5-10% des naissances 8 pour 1000 naissances 2% des naissances

TOXICITÉ DIRECTE TOXICITÉ TRANS-GÉNÉRATIONNELLE…

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SLIDE 5

PÉRIODES D’EXPOSITION & CIBLES D’ACTION POTENTIELLES

ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION

Exposition indirecte par transport de toxiques au domicile Action sur les cellules germinales Action sur les cellules germinales Paternelle Maternelle

Conception

//////////////////

1er trim. Teratogénicité

Pré-conceptuelle Prénatale Postnatale Naissance

Allaitement

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SLIDE 6

CAS DE L’HOMME

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SLIDE 7

Déclin spermatique

1992

Perturbation endocrinienne

1991

EUROPE USA

LE « BIG BANG »

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SLIDE 8

DETERIORATION OR NO DETERIORATION THAT IS THE QUESTION…

LA QUALITE SPERMATIQUE

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SLIDE 9

DETERIORATION OR NO DETERIORATION

1974 : Nelson & Bunge. Fertil. Steril. 25: 503-507 1975 : Rehan et al. Fertil. 26: 492-502 1979 : MacLeod & Wang. Fertil. Steril. 31: 103-116 1980 : James. Andrologie. 12: 381-388 1981 : Jouannet et al. Int. J. Androl., 4: 440-449 1986 : Menkveld et al., Arch. Androl. 17: 143-144 1992 : Carlsen et al. B.M.J. 305: 609-613 1993 : Suominen & Vierula, B.M.J., 306: 1579 1994 : Bromwich P. et al., B.M.J., 309: 19-22 1994 : Safe, Priorities 6: 6-8 1995 : Auger et al. N. Engl. J. Med., 332: 327-328 1995 : Olsen et al. Fertil. Steril, 63: 887-893 1995 : Sherins N. Engl. J. Med. 332: 327-328 1996 : Van Waeleghem et al., Human Reprod. 11: 101-105 1996 : Bujan et al. Br. Med . J. 312: 471 1996 : Irvine et al., Br. Med. J. 312: 467-471 1996 : Fisch et al., Fertil. Steril., 65: 1009-1014 1996 : Paulsen et al., Fertil. Steril., 65: 1015-1020 1996 : Adamopoulos et al., Human Reprod., 11: 1936-1941 1997 : Handelsman, Human Reprod., 12: 2701-2705 1997 : Swan et al., Env. Health Perspect., 105, 1228-1232 1998 : Yoshimura, Keio University

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SLIDE 10

LA FERTILITE EST-ELLE EN PERIL

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SLIDE 11

?

VERS UNE CRISE DE LA "SEMENCE FOLLE"

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SLIDE 12

Un déclin spermatique de 20-50 % ne signifie pas nécessairement une baisse de la fertilité !

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SLIDE 13

Les paramètres spermatiques étudiés:

  • Concentration
  • Mobilité
  • Morphologie

… ne sont pas les plus pertinents pour évaluer la fécondance

FERTILITE

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SLIDE 14

INDICATORS OF VARIATION IN FERTILITY AND GENITAL FUNCTION IN MAN

  • Sperm production
  • Testicular cancer
  • Cryptorchidism
  • Genital malformations
  • Sex ratio
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CANCER DU TESTICULE

0.0 2.5 5.0 10.0 7.5 1943 1958 1973 1988 Incidence per 100.000

(Adami et al, 1994)

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SLIDE 16

INDICATORS OF VARIATION IN FERTILITY AND GENITAL FUNCTION IN MAN

  • Sperm production
  • Testicular cancer
  • Cryptorchidism
  • Genital malformations
  • Sex ratio
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SLIDE 17

PATERNAL CONCENTRATION OF DIOXIN AND SEX RATIO OF OFFSPRING

Concentration of TCCD ( ppt) to the father Number of children Sex Ratio ( 95 % CI ) Non-exposed 271 0.557 ( 0.49 – 0.61 ) 15.1 – 31.3 80 0.438 ( 0.33 – 0.55 ) 31.9 – 60.7 81 0.506 ( 0.40 – 0.61 ) 61.4 – 117.0 81 0.469 ( 0.36 – 0.58 ) 118.0 – 264.0 80 0.400* ( 0.29 – 0.51 ) 281.0 – 26400.0 81 0.383* ( 0.28 – 0.44 )

MOCARELLY et al., Lancet 2000, 355, 1858-63

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SLIDE 18

CAS DE LA FEMME

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SLIDE 19

LA TRAGEDIE DU DIETHYLSTIBESTROL

  • hypospadias
  • cryptorchidie
  • Anomalies du spermogramme
  • Cancer du testicule ?
  • Anatomie du développement

de l'appareil reproducteur

  • Stérilité
  • Cancers de l'appareil

reproducteur

DES

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  • Cancer

du sein

ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION

  • Endométriose ?

Puberté précoce ?

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LE CONCEPT DE PERTURBATION ENDOCRINIENNE…

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SLIDE 22

ENDOCRINE DISRUPTOR

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DEFINITION

“An endocrine disruptor is an exogenous substance that causes adverse health effects in an intact organism, or its progeny, consequent to changes in endocrine function”

Waybridge, UK, 1996

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SLIDE 24

LA SINGULARITÉ DE LA “PERTURBATION ENDOCRINIENNE”

Ses effets se produisent via les mécanismes de signalisation normaux plutôt que via les mécanismes classiques de la toxicité

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SLIDE 25

UNE « TROIE » CELLULAIRE

PERTURBATEURS ENDOCRINIENS

Dessin d’un cheval (enlevé par EpE pour alléger le document)

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SLIDE 26

POSTULATE ENDOCRINE DISRUPTORS

Mimic or block endogenous hormones might upset the endocrine system

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  • Binding to receptors
  • Synthesis/Secretion/Metabolism
  • Alteration of available receptors
  • Blockage of binding
  • Interaction with proteins

?

XENO-HORMONES (-STEROIDS) & THE ENDOCRINE SYSTEM

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ENDOCRINE DISRUPTION = SCIENCE FRICTION

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TERMINOLOGY

  • Hormone Disrupting Chemicals (HDC)
  • Hormonally Active Agents (HAA)
  • Endocrine Disrupting Compounds

(EDC)

  • Endocrine Active Compounds (EAC)

Hormone-mimics/Endocrine disruptors/ Endocrine impostors...

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ENDOCRINE DISRUPTORS

  • Natural mammalian hormones
  • Natural phytohormones
  • Synthetic hormones
  • Environmental contaminants
  • Agricultural chemicals
  • Industrial chemicals
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+++ : many ++

: few a: bisphenol A DES, DDT… b: stigmasterol/ androstenedione c: chloredecon, pp’-DDE, lineron, vinclozolin, phtalates d: arsenic e: PCBs

ENDOCRINE DISRUPTORS

ACTIVITY AGONIST ANTAGONIST

Œstrogen ++++a ++a Progestin ?b ? Androgen ++b ++++c Glucocorticoïd ?d ? Mineralcorti- ? ? coid Retinoid ? ? Thyroid ?e ?

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SLIDE 32

CEPENDANT…

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SLIDE 33

PERTURBATEURS ENDOCRINIENS = « HORMONES » FAIBLES

(< 1000 à 10000 fois) mais…

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SLIDE 34

MAIS…

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TONNAGES…

1976 : 45 000 T de p-nonylphénol (œstrogène faible) 1982 : 14 0000 T d’alkyl phénol polyéthoxylates 1993 : 64 0000 T de BPA (USA) (œstrogène faible)

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CHEMICAL FACTORS

  • Estimated number : 11 millions
  • Industrial scale : more than

100000

  • Every year : 1000-2000 are

introduced

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?

ENDOCRINE DISRUPTION

  • Cancer
  • Reproductive system
  • Nervous system
  • Immune system
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NEW

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HISTORY OF XENO“ŒSTROGENS”

1933: First synthetic chemical with œstrogenic activity : 1-keto-1:2:3:4 tetrahydrophenanthrene ; biophenol A (Dodds et al) 1938: Discovery of DES (Dodds et al) 1950: DDT œstrogenize cockerels (Burlington & Lindman) 1961: Metoxychlor, pesticide,functions as an œstrogen (Tullner) 1979: First symposium on œstrogens & environment 1988: PCBS can function as œstrogens (Korach et al) 1991: Book «Our stolen future » (Colborn et al)

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QUI EST CONCERNÉ

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ENDOCRINE DISRUPTION

HUMANS & WILDLIFE & PLANTS ?

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SLIDE 42

ALIMENTS

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SLIDE 43

FOOD & ESTROGENIC COMPOUNDS

  • Steroids

– Oestrogens (milk, eggs…)

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SLIDE 44

FOOD & ESTROGENIC COMPOUNDS

  • Steroids

– Oestrogens (milk, eggs…)

  • Pharmaceuticals

– Diethylstilbestrol (meat) – Ethylnyl estradiol (water) – Androgens (food complements…)

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SLIDE 45

FOOD & ESTROGENIC COMPOUNDS

  • Steroids

– Oestrogens (milk, eggs…)

  • Pharmaceuticals

– Diethylstilbestrol (meat) – Ethylnyl estradiol (water) – Androgens (food complements…)

  • Fungal Products

– Zearalenone (corn)

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FOOD & ESTROGENIC COMPOUNDS

  • Steroids

– Oestrogens (milk, eggs…)

  • Pharmaceuticals

– Diethylstilbestrol (meat) – Ethylnyl estradiol (water) – Androgens (food complements…)

  • Fungal Products

– Zearalenone (corn)

  • Plant Products

– Genistein/Isoflavone (soybean…) – Luteolin/Flavone (alfalfa…) – Coumestrol (beans…)

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EAU

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AFFLICTED "AQUATIC" SPECIES

Dessin d’un poisson (enlevé par EpE pour alléger le document) Canards Crocodile Phoque Escargot

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EFFLUENTS EFFLUENTS EFFLUENTS

5 km 10 km 15 km

Dessin d’un poisson (enlevé par EpE pour alléger le document) Dessin d’un poisson (enlevé par EpE pour alléger le document) Dessin d’un poisson (enlevé par EpE pour alléger le document) Dessin d’un poisson (enlevé par EpE pour alléger le document)

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SLIDE 50

ORIGINE

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AUSTRIA :

THE RELEASE OF NATURAL STEROIDS

  • estrogens/year

540 Kg

  • estrogens/year

540 Kg

Dessin d’une vache (enlevé par EpE pour alléger le document)

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EARLY WARNING !

MEAT & HORMONES

“[…] we have to consider that the introduction of [hormones in cattle feed lots] leads to the exposure […] of individuals… This is not a theorical consideration because we […] now have encountered two families, each with two children, who presented with simultaneous developing gynecomastia attributable to the accidental contamination of vitamin capsules by estrogens during manufacture”

In 1958 Dr Roy Hertz wrote …

GROUND/WATER/FOOD

“There is one additional consideration in this regard… The fecal excretion of these materials […] will be developped on the soil and… over generations there will be constant replenishment of the soil surface with steroidal substances

  • f this kind. This in turn has its effects potentially on

surface water-supply contamination and also potentially on the vegetable contents of steroids in crops…” Quoted by J. McLacklan, 2001

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SLIDE 53

WATER & XENOHORMONES

  • Steroids

– Estradiol (natural/human & animal excretion)

– Androgens (from stigmasterol,a plant sterol)

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SLIDE 54

WATER & XENOHORMONES

  • Steroids

– Estradiol (natural/human & animal excretion)

– Androgens (from stigmasterol,a plant sterol)

  • Pharmaceuticals

– Ethylnyl estradiol

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SLIDE 55

WATER & XENOHORMONES

  • Steroids

– Estradiol (natural/human & animal excretion)

– Androgens (from stigmasterol,a plant sterol)

  • Pharmaceuticals

– Ethylnyl estradiol

  • Metals

– Arsenic (interferes with GR) – Cadmium (interferes with ER) – Tributyltin (interferes with AR)

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SLIDE 56

WATER & XENOHORMONES

  • Steroids

– Estradiol (natural/human & animal excretion)

– Androgens (from stigmasterol,a plant sterol)

  • Pharmaceuticals

– Ethylnyl estradiol

  • Metals

– Arsenic (interferes with GR) – Cadmium (interferes with ER) – Tributyltin (interferes with AR)

  • Pollutants

– DDT (ER-mediated) – pp’DDE (AR-mediated) – PCB (ER-mediated) – Bisphenol A(ER-mediated) – Fenitrothion (AR-mediated)

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HUMANS

A PART FROM THE DES TRAGEDY, LITTLE « PROOFS » BUT PRESUMPTIONS ± GROUNDED

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Decrease in anogenital distance among male infants with prenatal phthalate exposure

Swan, SH, Main KM, Liu F, Stewart SL, Kruse RL, Calafat AM, Mao CS, Redmon JB, Ternand CL, Sullivan S, Teague JL Study for Future Families Research Team

Environ Health Perspect, 2005 Aug;113(8):1056-61

  • Prenatal phtalate exposure impairs testicular function and

shortens anogenital distance (AGD) in male rodents (Gray LE & Foster P, 2003)

  • Examined 9 phthalate monoester metabolites, measured in

prenatal urine samples (pregnant women, as predictors of age- adjusted anogenital index (AGI) in regression and categorical analyses

  • Significant associations between male genital development and

phtalate exposure (MEP, MBP, MBzP, MiBP) were found. There were « consistent with the phtalate-related syndrome if incomplete virilization previously reported in prenatally exposed rodents »

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Phtalate monoester exposure from human breast milk and alterations in endogenous reproductive hormones in 3-months old infants

Main KM, Mortensen GK, Kaleva M, Boisen KA, Damgaard IN, Chellakooty M, Schmidt IM, Suomi AM, Virtanen HE, Petersen JH, Andersson AM, Toppari J, Skakkebæk NE

3rd Copenhagen Worshop on Environment, Reproductive Health and Fertility

  • Some phtalates adversely affect the male reproductive system

in rodents, especially pre – or early exposures (Gray LE & Foster P, 2003)

  • Analysis of 6 phtalate monoesters in human beast milk in

relation to reproductive hormone levels in Danish-Finnish baby

  • EP and MBP showed positive correlations with SHBG and MMP, MEP

and MBP with LH/free testosterone

  • It is concluded the « phtalate exposure leads to a decreased

Leydig cell function in infant boys »…

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WELL GROUNDED OR NOT…

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A MULTIDISCIPLINARY DIMENSION…

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THE ENDOCRINE DISRUPTORS MELTING POT

  • Ecologists
  • Chemists
  • Endocrinologists
  • Toxicologists
  • Zoologists
  • Policy actors
  • Media
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NEW LOOK TO THE ENDOCRINE SYSTEM

e.g. œstrogens in the male…

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Groupe d'Etude sur la Reproduction chez l'Homme et les Mammifères U.625

GERHM GERHM

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ANIMALS HUMANS

Brittany Guadeloupe

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SLIDE 66

TERRAINS D’ETUDES

« activites agricoles intensives (pesticides…) »

Carte de la Bretagne (enlevée par EpE pour alléger le document) Carte de l’Argentine (enlevée par EpE pour alléger le document) Carte de la Guadeloupe (enlevée par EpE pour alléger le document)

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Pour répondre à ces interrogations, il est nécessaire de réaliser des études épidémiologiques

ÉTUDE PÉLAGIE BRETAGNE

(Influence de l’Environnement sur la Grossesse)

Quels facteurs environnementaux ?

  • Pesticides, solvants, métaux lourds, carburants…
  • Rayonnements ionisants, foyers thermiques…

Quels troubles ?

  • Atteintes de la fertilité chez l’homme ou chez la

femme

  • Anomalies du développement intra-utérin ou

postnatal de l’enfant

Quels sont les risques de l’environnement sur la reproduction des populations ?

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SLIDE 68
  • !"#$

Carte de la Martinique (enlevée par EpE pour alléger le document)

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SLIDE 69
  • Carte de la

Guadeloupe (enlevée par EpE pour alléger le document)

Dessin du rattus norvegicus (enlevée par EpE pour alléger le document) Dessin du Herpetes javanicus Dessin du rattus rattus Dessin du Mus musculus