Off - label use: an overview 11 th ISoP Annual - PowerPoint PPT Presentation

‘Off ¡-­‑ ¡label ¡use’: ¡ ¡ an ¡overview ¡ ¡ 11 th ¡ISoP ¡Annual ¡Mee0ng ¡2011 ¡ ¡Istanbul, ¡October ¡26, ¡2011 ¡ Ulrich ¡Hagemann, ¡ISoP ¡ At ¡the ¡forefront ¡of ¡pharmacovigilance ¡around ¡the ¡world ¡ 1 ¡

 ¡I ¡have ¡nothing ¡to ¡declare, ¡including ¡no ¡ conflict ¡of ¡interests. ¡ ¡U.H. ¡ 2 ¡

In ¡this ¡talk ¡  Defini0ons ¡and ¡overlapping ¡terms ¡  A ¡collec0on ¡of ¡statements ¡  ‘Off ¡-­‑ ¡label‘ ¡use ¡or ¡prescrip0on: ¡a ¡bad ¡thing? ¡  Persons, ¡ins0tu0ons ¡and ¡conflicts ¡  Frequency ¡in ¡‘off ¡– ¡label’ ¡prescrip0on ¡  Types ¡of ¡‘off ¡-­‑ ¡label‘ ¡use ¡and ¡examples ¡  Consequences ¡following ¡‘noff ¡-­‑ ¡label‘ ¡use ¡  Regulatory ¡and ¡legal ¡aspects ¡  Classifica0on ¡ 3 ¡

Current ¡defini0on ¡ ¡  ‘Off-­‑label‘ ¡ prescribing ¡is ¡the ¡prac0ce ¡of ¡ prescribing ¡pharmaceu0cals ¡for ¡an ¡ unapproved ¡indica0on ¡or ¡in ¡an ¡unapproved ¡ age ¡group, ¡unapproved ¡dose ¡or ¡unapproved ¡ form ¡of ¡administra0on.‘ ¡ * ¡  Does ¡verbally ¡not ¡address ¡‘off ¡–label‘ ¡ use ¡  The ¡only ¡common ¡characteris0c ¡is: ¡ inten9onal! ¡ * ¡ R ¡S ¡Stafford, ¡NEJM ¡2008: ¡358, ¡1427-­‑29 ¡ ¡ 4 ¡

Defini0ons ¡and ¡ ¡ overlapping ¡terms ¡  To ¡be ¡dis0nguished ¡from ¡  Medica0on ¡error ¡  ¡treatment ¡process ¡ related, ¡not ¡inten0onal ¡  Misuse, ¡abuse ¡  ¡may ¡be ¡inten0onal ¡or ¡non-­‑ inten0onal, ¡‘off ¡– ¡label‘ ¡use ¡or ¡medica0on ¡ error ¡  Compassionate ¡use ¡(?) ¡  ¡unauthorised ¡drug, ¡ inten0onal ¡  Orphan ¡disease ¡treatment ¡  ¡inten0onal ¡ 5 ¡

The ¡rela0on ¡between ¡‘off-­‑label’ ¡use ¡and ¡ medica0on ¡errors ¡ Intentional: healthcare professional or Pharmacotherapy patient Non-intentional Medication errors by ‚ Off label‘ use healthcare professional or patient Abuse / misuse ‚On-label‘ use 6 ¡

A ¡ ¡collec0on ¡of ¡statements ¡  ‚Off ¡-­‑ ¡label‘ ¡is ¡an ¡opera0onal ¡term: ¡  comprises ¡informa0on ¡and ¡specific ¡language ¡of ¡ the ¡approved ¡product ¡informa0on, ¡  implicitly ¡excludes ¡drug ¡related ¡informa0on ¡ which ¡is ¡not ¡men0oned ¡in ¡the ¡product ¡ informa0on ¡ ¡ ¡  Unsa0sfactory ¡term: ¡many ¡aspects ¡of ¡a ¡drug ¡or ¡ treatment ¡are ¡not ¡declared/explained ¡ 7 ¡

A ¡ ¡collec0on ¡of ¡statements, ¡ctd. ¡  ‚Off-­‑label‘ ¡prescrip0on ¡or ¡use, ¡resp., ¡is ¡legal! ¡  In ¡compassionate ¡use ¡programmes: ¡legal ¡and ¡ officially ¡supported ¡  ‘Off ¡– ¡label’ ¡use ¡/ ¡prescrip0on ¡may ¡be ¡ ¡ guideline ¡-­‑ ¡recommended ¡ ¡  first ¡line ¡therapy ¡or ¡  last ¡resort ¡/ ¡‘third ¡line’ ¡therapy ¡   In ¡case ¡of ¡safety ¡concerns ¡ uncertainty ¡is ¡greater ¡compared ¡to ¡use ¡in ¡approved ¡  indica0ons ¡or ¡condi0ons ¡ 8 ¡

A ¡ ¡collec0on ¡of ¡statements, ¡ctd. ¡  ‘Off ¡– ¡label’ ¡determinants ¡are ¡a ¡moving ¡ target: ¡ ¡  drug ¡licences ¡may ¡be ¡extended, ¡or ¡restricted, ¡ shiging ¡‘off-­‑label’ ¡use ¡to ¡‘on-­‑label’ ¡use ¡or ¡vice ¡ versa. ¡  ‘Off ¡– ¡label’ ¡term ¡must ¡be ¡seen ¡in ¡the ¡context ¡ of ¡affec0ng ¡complex ¡biological ¡systems ¡and ¡ administra0on ¡of ¡specific ¡dosage ¡forms. ¡ 9 ¡

‘Off ¡-­‑ ¡label‘ ¡use ¡or ¡prescrip0on: ¡a ¡ bad ¡thing? ¡ ¡  ‘Off ¡-­‑ ¡ ¡label‘ ¡prescrip0on ¡and ¡use ¡may ¡be ¡of ¡benefit ¡ for ¡a ¡specific ¡pa0ent. ¡  Outcome ¡of ¡‘off ¡-­‑ ¡label’ ¡use ¡(outside ¡of ¡formal ¡ clinical ¡trials) ¡are ¡of ¡interest ¡including ¡for ¡ ¡ pharmacovigilance. ¡  Permits ¡innova0on ¡in ¡clinical ¡prac0ce ¡(?) ¡* ¡  Offers ¡early ¡access ¡to ¡poten0ally ¡valuable ¡ medica0on ¡* ¡  Treatment ¡in ¡‚orphan‘ ¡condi0ons ¡* ¡ * ¡R ¡S ¡Stafford, ¡NEJM ¡(2008) ¡358: ¡1427-­‑29 ¡ 10 ¡

Persons, ¡ ¡ ¡ ins0tu0ons ¡and ¡conflicts ¡ Autonomous ¡treatment ¡decisions ¡of ¡ ¡physicians ¡  vs. ¡evolving ¡evidence ¡* ¡ Pa0ents ¡want ¡the ¡newest ¡drugs ¡and ¡full ¡  informa0on. ¡* ¡ The ¡public ¡wants ¡safe, ¡effec0ve ¡and ¡affordable ¡  drugs. ¡* ¡ Pharmaceu0cal ¡industry: ¡enlargement ¡of ¡  markets ¡vs. ¡slow ¡drug ¡development ¡* ¡ Payers ¡decline ¡to ¡pay ¡for ¡unapproved ¡drugs. ¡  Regulatory ¡agencies ¡have ¡a ¡limited ¡role. ¡  * ¡R ¡S ¡Stafford, ¡NEJM ¡(2008) ¡358: ¡1427-­‑29 ¡ 11 ¡

Frequency ¡in ¡‘off ¡– ¡label‘ ¡ prescip0on ¡or ¡use ¡* ¡  Frequency ¡in ¡‘off ¡– ¡label‘ ¡prescrip0on ¡varies ¡substan0ally ¡across ¡ func0onal ¡(therapeu0c) ¡classes ¡ ¡  In ¡general, ¡more ¡frequent ¡when ¡scien0fic ¡support ¡is ¡limited ¡or ¡ lacking ¡compared ¡to ¡evidenced ¡therapies ¡  Likelihood ¡for ¡‘off ¡– ¡label‘ ¡prescrip0on ¡is ¡increased ¡(compared ¡ to ¡analgesics ¡or ¡diabetes ¡medica0ons) ¡in ¡ ¡ epilepsy, ¡asthma, ¡allergy, ¡pep0c ¡ulcer ¡and ¡dyspepsia, ¡  cardiac ¡medica0ons ¡or ¡psychiatric ¡drugs ¡  Frequency ¡unknown ¡in ¡‘off ¡– ¡label’ ¡ use ¡ * ¡D ¡C ¡Radley, ¡Arch ¡Intern ¡Med ¡(2006) ¡166: ¡1021-­‑26 ¡(data ¡from ¡‚Office-­‑based‘ ¡physicians) ¡ 12 ¡

Types ¡of ¡‘off ¡-­‑ ¡label‘ ¡-­‑ ¡use ¡ ¡  Technically ¡condi0oned: ¡ Inten0onally ¡or ¡medica0on ¡error ¡  Dosage ¡form ¡misused/used ¡incorrectly ¡   Medically ¡condi0oned: ¡ Outside ¡of ¡licensed ¡indica0ons, ¡e.g. ¡milder ¡forms, ¡  related ¡forms ¡ Disregard ¡of ¡contraindica0ons ¡  Disregard ¡of ¡warnings ¡and ¡precau0ons ¡  Omission ¡of ¡pre-­‑treatment ¡tes0ng ¡ ¡  Dosage ¡not ¡recommended ¡or ¡licensed ¡ ¡   Inadequate ¡monitoring ¡lab ¡values ¡or ¡therapy ¡ ¡  Non-­‑compliance ¡ 13 ¡

Consequences ¡ ¡ following ¡‘off ¡-­‑ ¡label‘ ¡use ¡  ¡  Lack ¡of ¡effec0veness ¡/ ¡efficacy ¡  Adverse ¡drug ¡reac0ons ¡and ¡harm ¡  ¡  Effec0ve ¡treatment ¡of ¡a ¡specific ¡clinical ¡ condi0on! ¡  No ¡consequences! ¡ 14 ¡

Consequences ¡ ¡ following ¡‘off ¡-­‑ ¡label‘ ¡use ¡  Undermines ¡the ¡incen0ves ¡for ¡manufacturers ¡to ¡ perform ¡adequate ¡and ¡robust ¡studies ¡  Discourages ¡evidence-­‑based ¡prac0ce ¡  Economic, ¡mainly ¡in ¡regards ¡to ¡innova0ve ¡or ¡ pseudo-­‑innova0ve ¡drugs ¡  Percep0on ¡that ¡the ¡(new) ¡drug ¡has ¡not ¡been ¡ adequately ¡evaluated ¡or ¡tested ¡  Legal: ¡liability ¡of ¡HCPs ¡and ¡industry ¡ 15 ¡

Regulatory ¡and ¡legal ¡aspects ¡  Repor0ng ¡ADRs: ¡ Doctors, ¡companies ¡  Cave: ¡new ¡defini0on: ¡‚a ¡response ¡to ¡a ¡medicinal ¡  product ¡which ¡is ¡noxious ¡and ¡unintended‘ ¡* ¡ Relevance ¡of ¡pa0ent ¡repor0ng! ¡   Companies ¡should ¡present ¡an0cipated ¡‘off ¡– ¡label’ ¡ prescrip0on ¡or ¡use ¡within ¡the ¡applica0on ¡  Agencies ¡should ¡request ¡robust ¡data ¡for ¡‘off ¡– ¡label’ ¡ condi0ons ¡and ¡‘legalize’ ¡when ¡appropriate. ¡ * ¡EU, ¡Direc0ve ¡2001/83/EC ¡as ¡amended, ¡December ¡2010 ¡ 16 ¡

Regulatory ¡and ¡legal ¡aspects ¡  Regulatory ¡ac0on, ¡when ¡is ¡it ¡needed? ¡  Depends ¡on ¡type ¡or ¡severity ¡of ¡the ¡problem ¡  When ¡the ¡‘off ¡– ¡label’ ¡issue ¡is ¡declared ¡in ¡the ¡ product ¡informa0on: ¡problem ¡resolved? ¡  ¡ No! ¡  Promo0on ¡for ¡‘off-­‑label’ ¡prescrip0on: ¡  Disease ¡mongering? ¡ 17 ¡