New Drugs for Diabetes: When Do We Use Them? Diabetes - - PDF document
New Drugs in Diabetes: When to Use Them 4/30/15 M.H. Cheng New Drugs for Diabetes: When Do We Use Them? Diabetes Update and Advances
ADA ¡Standards ¡of ¡Medical ¡Care ¡in ¡Diabetes ¡2015 ¡
GLP-‑1 ¡agonist ¡ Insulin ¡ ¡ (usually ¡basal) ¡ At ¡diagnosis: ¡MeUormin ¡
Complex ¡insulin ¡ ¡ (mulWple ¡daily ¡doses) ¡ + ¡ 1-‑2 ¡noninsulin ¡agents ¡ 1 ¡ A1C ¡≥ ¡7%? ¡ A1C ¡≥ ¡7%? ¡
Modified ¡from ¡ADA ¡Standard ¡of ¡Care ¡2015. ¡ ¡
Ongoing: ¡Lifestyle ¡Modifica5on ¡(healthy ¡ea5ng, ¡weight ¡control, ¡increased ¡physical ¡ac5vity) ¡ DPP-‑4 ¡Inhibitor ¡ Sulfonylurea ¡ Thiazolidine-‑ ¡ dione ¡
2 ¡ Two-‑drug ¡therapy: ¡MeAormin ¡plus ¡one ¡of ¡the ¡following: ¡ 3 ¡ 4 ¡
Tailor ¡choice ¡based ¡on: ¡(1) ¡Efficacy ¡(↓HbA1C), ¡(2) ¡Risk ¡of ¡hypoglycemia, ¡(3) ¡Weight ¡effect, ¡(4) ¡Side ¡effects, ¡and ¡(5) ¡Cost. ¡ ¡
A1C ¡≥ ¡7%? ¡ Three-‑drug ¡therapy: ¡combine ¡MeAormin ¡with ¡any ¡two ¡of ¡the ¡above ¡
Note: ¡no ¡combina5on ¡of ¡DPP-‑4 ¡Inhibitors ¡with ¡GLP-‑1 ¡agonists. ¡
If ¡combina5on ¡that ¡includes ¡basal ¡insulin ¡has ¡not ¡achieved ¡A1C ¡goal ¡in ¡3-‑6 ¡months, ¡ ¡ proceed ¡to ¡complex ¡insulin ¡strategy ¡
SGLT2 ¡inhibitor ¡
Class ¡of ¡agent ¡ Mechanism ¡of ¡ac7on ¡ Avg ¡decrease ¡ in ¡A1C ¡ GLP-‑ ¡1 ¡receptor ¡agonists ¡ ¡
AcWvate ¡GLP-‑1 ¡receptors ¡(β-‑cells/endocrine ¡ pancreas; ¡brain/autonomous ¡nervous ¡system) ¡ leading ¡to: ¡ ↑ ¡Insulin ¡secreWon ¡(glucose-‑dependent) ¡ ↓ ¡Glucagon ¡secreWon ¡(glucose-‑dependent) ¡ Slows ¡gastric ¡emptying ¡ ↑ ¡SaWety ¡ 1.0 ¡
¡ GIP ¡and ¡GLP-‑1 ¡are ¡both ¡secreted ¡within ¡minutes ¡of ¡
¡ A`er ¡secreWon, ¡GLP-‑1 ¡and ¡GIP ¡are ¡metabolized ¡by ¡the ¡
¡ DPP-‑4 ¡inhibitors ¡impair ¡the ¡acWvity ¡of ¡DPP-‑4 ¡enzyme, ¡
¡ Glucose-‑dependent ¡insulin ¡
¡ Glucose-‑dependent ¡inhibiWon ¡
¡ Inhibits ¡gastric ¡emptying ¡ ¡ Suppresses ¡appeWte ¡
Holst ¡and ¡LaSalle, ¡J ¡Fam ¡Pract ¡2008. ¡
¡ Administered ¡subcutaneously ¡ ¡ Achieve ¡>5-‑fold ¡higher ¡levels ¡compared ¡to ¡peak ¡
¡ Common ¡adverse ¡effect ¡is ¡nausea ¡and ¡vomiWng ¡ ¡ Weight ¡loss ¡on ¡average ¡10 ¡pounds ¡over ¡extended ¡
¡ Rare ¡side ¡effect ¡of ¡acute ¡renal ¡failure ¡or ¡renal ¡
¡ Average ¡HbA1c ¡reducWon ¡is ¡approximately ¡1.0% ¡
Niswender ¡K ¡et ¡al. ¡Diabetes ¡Obes ¡Metab. ¡2013.* ¡ Balena ¡R ¡et ¡al. ¡Diabetes ¡Obes ¡Metab. ¡2012.* ¡
DeVries ¡JH ¡et ¡al. ¡Diabetes ¡Care ¡2011.* ¡ ¡ Trujillo ¡JM ¡et ¡al. ¡Ther ¡Adv ¡Endocrinol ¡Metab ¡2015.* ¡ ¡
Trujillo ¡JM ¡et ¡al. ¡Ther ¡Adv ¡Endocrinol ¡Metab ¡2015.* ¡ ¡ ¡ Weight ¡loss ¡more ¡pronounced ¡
with ¡liragluWde ¡
¡ Side ¡effects ¡less ¡with ¡weekly ¡
agents ¡ HARMONY ¡7: ¡Pratley ¡RE ¡et ¡al. ¡Lancet ¡Diabetes ¡Endocrinol ¡2014.* ¡ ¡ AWARD-‑6: ¡Dungan ¡KM ¡et ¡al. ¡Lancet ¡2014.* ¡ ¡
A1C ¡ A1C ¡ Weight ¡reducWon ¡
Weeks ¡ 0 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡16 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡32 ¡
¡ Thyroid ¡Cancer ¡and ¡Neoplasia: ¡
¡ PancreaWWs ¡ ¡ PancreaWc ¡Cancer ¡
¡ PancreaWWs ¡first ¡noted ¡in ¡exenaWde ¡users: ¡0.33 ¡to ¡5.7 ¡cases ¡per ¡1000 ¡
paWent ¡years ¡
¡ Increase ¡in ¡pancreaWWs ¡is ¡difficult ¡to ¡determine ¡due ¡to: ¡
1.
Low ¡event ¡rate ¡
2.
Type ¡2 ¡diabetes ¡is ¡associated ¡with ¡3 ¡fold ¡increased ¡risk ¡ ¡
¡ FDA ¡and ¡EMA ¡independent ¡reviews ¡of ¡paWent ¡data ¡and ¡animal ¡studies ¡
have ¡idenWfied ¡no ¡evidence ¡for ¡causal ¡relaWonship ¡but ¡maintain ¡that ¡the ¡ risks ¡should ¡be ¡disclosed ¡and ¡further ¡inves7gated ¡(Egan ¡et ¡al ¡NEJM ¡2014; ¡ EMA ¡Report ¡2013). ¡
¡ No ¡prospecWve ¡studies ¡have ¡idenWfied ¡a ¡causal ¡relaWonship ¡thusfar ¡ ¡ Represents ¡an ¡area ¡of ¡ongoing ¡invesWgaWon ¡
¡ Survey ¡of ¡pancreata ¡from ¡organ ¡donors ¡(nPOD) ¡with ¡T2D ¡with ¡(n=8) ¡or ¡
without ¡(n=12) ¡increWn ¡use ¡versus ¡controls ¡(n ¡=14) ¡
§ Expansion ¡of ¡the ¡exocrine ¡and ¡endocrine ¡compartments ¡with ¡increased
¡ pancreaWc ¡mass ¡
§ Exocrine ¡cell ¡proliferaWon ¡and ¡dysplasia ¡(PanIns) ¡
¡ PopulaWon-‑based ¡matched ¡case-‑control ¡study ¡(n= ¡1269 ¡each) ¡from ¡
administraWve ¡(BCBS) ¡database ¡
§ Increased ¡odds ¡of ¡hospitalizaWon ¡for ¡acute ¡pancreaWWs ¡within ¡30 ¡days ¡
drug ¡exposure ¡(OR ¡2.01, ¡95%CI ¡1.37-‑3.18) ¡
Author ¡ Studies ¡ Pa7ents ¡ Controls ¡ Alves ¡et ¡al. ¡Diab ¡Res ¡Clin ¡Pract ¡2012 ¡ 24 ¡ RCTs ¡ 61,702 ¡ 711,802 ¡ Monami ¡et ¡al. ¡Diabetes ¡Res ¡Clin ¡Pract ¡2014 ¡ 41 ¡ RCTs ¡ 8353 ¡ 5980 ¡ Monami ¡et ¡al. ¡Diabetes ¡Obes ¡Metab ¡2014 ¡ 109 ¡ RCTs ¡ 11,553 ¡ 8973 ¡ Li ¡et ¡al. ¡BMJ ¡2014 ¡ 55 ¡ RCTs ¡ 20,127 ¡ 13,100 ¡
PancreaWWs ¡Risk ¡
¡ Meta-‑analysis ¡of ¡9 ¡observaWonal ¡studies ¡with ¡total ¡of ¡1.3 ¡million ¡pa5ents ¡
and ¡ ¡5195 ¡cases ¡of ¡pancreaWWs ¡
§ PancreaWWs: ¡OR ¡1.03 ¡(0.87-‑1.20) ¡
Thomsen ¡RW ¡et ¡al. ¡Diabetes ¡Care ¡2015 ¡epub* ¡
Crude ¡Odds ¡Ra7o: ¡1.36 ¡(95% ¡CI ¡1.08-‑1.69) ¡ ¡ Crude ¡Odds ¡Ra7o: ¡1.44 ¡(95% ¡CI ¡1.34-‑1.54) ¡ ¡
¡ Treatment ¡Hx: ¡Tolazamide ¡(allergic ¡rxn), ¡oral ¡agents ¡oral ¡
¡ Current ¡regimen: ¡ ¡meUormin, ¡glipizide, ¡NPH ¡40U/30U ¡ ¡and ¡
¡ Lifestyle: ¡“healthy” ¡diet, ¡no ¡exercise ¡2/2 ¡joint ¡problems ¡ ¡ BG ¡monitoring: ¡2-‑3 ¡Wmes/day; ¡values ¡of ¡100-‑200 ¡ ¡ Hypoglycemia: ¡some ¡early ¡AM ¡lows ¡ ¡ CV ¡risk ¡factors: ¡dyslipidemia, ¡HTN ¡
¡ BP ¡118/70 ¡| ¡Ht ¡160 ¡cm ¡(5' ¡3") ¡| ¡Wt ¡75.751 ¡kg ¡(167 ¡lb) ¡| ¡BMI ¡
¡ HbA1C: ¡currently ¡7.6, ¡previously ¡7.5-‑9.2 ¡ ¡ Ac7ons: ¡
¡ Follow ¡up: ¡1 ¡month ¡later ¡
§ BG ¡90-‑130 ¡max ¡premeal. ¡ ¡ § Weight ¡decreased ¡12 ¡lbs. ¡ § Feels ¡great ¡
¡ Plan: ¡
Class ¡of ¡agent ¡ Mechanism ¡of ¡ac7on ¡ Avg ¡decrease ¡ in ¡A1C ¡ SGLT-‑2 ¡inhibitors ¡
Inhibits ¡the ¡major ¡transporter ¡responsible ¡for ¡ renal ¡glucose ¡reabsorpWon ¡in ¡the ¡proximal ¡ tubule ¡(SGLT-‑2) ¡leading ¡to: ¡ ↓ ¡renal ¡glucose ¡threshold ¡ ↑ ¡urinary ¡glucose ¡excreWon ¡(glucose-‑ dependent, ¡GFR ¡dependent) ¡ ↓ ¡plasma ¡glucose ¡ Mild ¡osmoWc ¡diuresis ¡ Net ¡loss ¡of ¡calories ¡ Insulin ¡independent ¡lowering ¡of ¡blood ¡glucose ¡ 0.70-‑0.93 ¡
¡ Orally ¡acWve ¡ ¡ Glucose-‑lowering ¡ability ¡of ¡the ¡drug ¡is ¡due ¡to ¡renal ¡excreWon ¡of ¡glucose ¡ ¡ Efficacy ¡is ¡dependent ¡on ¡the ¡filtered ¡load ¡of ¡glucose, ¡which ¡in ¡turn ¡is ¡
dependent ¡on ¡GFR ¡
¡ Effects ¡on ¡lowering ¡both ¡fasWng ¡and ¡postprandial ¡plasma ¡glucose ¡are ¡
unrelated ¡to ¡changes ¡in ¡insulin ¡secreWon ¡or ¡insulin ¡sensiWvity ¡and ¡ hypoglycemic ¡events ¡are ¡rare ¡
¡ Mild ¡reducWons ¡in ¡BP ¡and ¡body ¡weight ¡and ¡neutral ¡to ¡blood ¡lipids ¡ ¡ Side ¡effects: ¡diuresis ¡(hemoconcentraWon, ¡volume ¡depleWon), ¡UTIs, ¡
genital ¡fungal ¡infecWons ¡
¡
SGLT-‑2 ¡inhibitors ¡(sodium ¡glucose ¡ cotransporter-‑2) ¡are ¡a ¡new ¡class ¡of ¡ drugs ¡for ¡Type ¡2 ¡diabetes ¡
¡
SGLT-‑2 ¡is ¡the ¡major ¡transporter ¡ responsible ¡for ¡renal ¡glucose ¡ reabsorpWon ¡in ¡the ¡proximal ¡tubule ¡
¡
SGLT-‑2 ¡is ¡almost ¡exclusively ¡ expressed ¡in ¡the ¡kidney ¡
¡
SGLT-‑2 ¡inhibitors ¡cause ¡insulin-‑ independent ¡renal ¡eliminaWon ¡of ¡ glucose ¡
Chao ¡and ¡Henry, ¡Nat ¡Rev ¡Drug ¡Discov ¡2010. ¡
¡ 52 ¡week, ¡Phase ¡3, ¡non-‑inferiority, ¡double-‑blind ¡RCT ¡ ¡ ¡ 1452 ¡paWents ¡with ¡T2D ¡on ¡stable ¡meUormin ¡randomized ¡
¡ Primary ¡endpoint: ¡change ¡in ¡A1C ¡at ¡52 ¡weeks ¡from ¡baseline ¡
Cefalu ¡WT ¡et ¡al. ¡Lancet ¡2013.* ¡
Cefalu ¡WT ¡et ¡al. ¡Lancet ¡2013.* ¡ Glimiperide ¡ Canagliflozin ¡ 100mg ¡ Canagliflozin ¡ 300mg ¡ Body ¡weight, ¡kg ¡ LS ¡mean ¡(SE) ¡change ¡ 0.70 ¡(0.2) ¡
Systolic ¡BP ¡ LS ¡mean ¡(SE) ¡change ¡ 0.2 ¡(0.6) ¡
Hypoglycemia ¡(n, ¡%) ¡ 164 ¡(34%) ¡ 27 ¡(6%) ¡ 24 ¡(5%) ¡ Bailey ¡CJ ¡et ¡al. ¡BMC ¡Medicine ¡2013.* ¡
¡ No ¡head ¡to ¡head ¡studies ¡ ¡ Canagliflozin: ¡inducers ¡of ¡UDP-‑glucuronosyltransferase ¡enzymes ¡
¡ Renal ¡Disease-‑ ¡eGFR ¡limits ¡
§ canaglifozin-‑ ¡<45, ¡<60 ¡limit ¡to ¡100mg/qd ¡ § dapagliflozin-‑ ¡<60 ¡ § empagliflozin-‑ ¡<45 ¡
¡ Most ¡frequent ¡side ¡effects ¡include ¡URI, ¡nasopharyngiWs ¡and ¡
¡ Increased ¡frequency ¡of ¡UTIs ¡ ¡ Increased ¡frequency ¡of ¡genital ¡mycoWc ¡infecWons ¡ ¡ Increased ¡risk ¡of ¡dehydraWon, ¡hypovolemia, ¡hypotension ¡ ¡ Reports ¡of ¡bladder ¡cancer ¡and ¡breast ¡cancer ¡with ¡
Cefalu ¡WT ¡et ¡al. ¡Lancet ¡2013.* ¡
¡ Treatment ¡hx: ¡meUormin, ¡amaryl, ¡insulins ¡(glargine, ¡NPH, ¡
¡ Current ¡regimen: ¡glimepiride, ¡meUormin ¡XR ¡and ¡insulin ¡
¡ Lifestyle: ¡“healthy” ¡diet, ¡regular ¡exercise ¡ ¡ BG ¡monitoring: ¡1-‑2 ¡Wmes/day; ¡high ¡FBS, ¡180s ¡in ¡AM, ¡140s ¡
¡ Hypoglycemia: ¡none ¡ ¡ CV ¡risk ¡factors: ¡none ¡
¡ BP ¡114/76 ¡| ¡Ht ¡175 ¡cm ¡(5' ¡9") ¡| ¡Wt ¡84.090 ¡kg ¡(185 ¡lb) ¡| ¡BMI ¡
¡ HbA1C: ¡currently ¡7.7, ¡previously ¡6.4-‑6.9 ¡ ¡ Ac7ons: ¡
¡ Follow ¡up: ¡1 ¡week ¡later ¡
§ BG ¡in ¡low ¡100s. ¡ ¡Insulin ¡dose ¡being ¡decreased. ¡
¡ Follow ¡up: ¡2 ¡months ¡later ¡
§ BG ¡in ¡low ¡100s ¡(FBS ¡in ¡low ¡100s, ¡previously ¡persistently ¡
§ Did ¡have ¡slight ¡increase ¡in ¡urinaWon ¡but ¡no ¡longer. ¡ ¡
¡ Plan: ¡
¡ Onset ¡in ¡6 ¡hours ¡with ¡duraWon ¡up ¡to ¡40 ¡hours ¡ ¡ ¡ Steady ¡state ¡achieved ¡a`er ¡5 ¡days ¡ ¡ May ¡require ¡dose ¡WtraWon ¡a`er ¡converWng ¡from ¡equivalent ¡
¡ Pen ¡formulaWon ¡eliminates ¡need ¡for ¡dose ¡conversion, ¡
From: ¡Sanofi ¡Toujeo ¡prescribing ¡insert ¡
Riddle ¡MC ¡et ¡al. ¡Diabetes ¡Care ¡2014 ¡
Yki-‑Järvinen ¡H ¡et ¡al. ¡Diabetes ¡Care ¡2014 ¡
Bolli ¡GB ¡et ¡al. ¡Diabetes ¡Obes ¡Metab ¡2015 ¡ ¡ Prior ¡experience ¡with ¡Exubera: ¡ ¡
§ Brief ¡duraWon ¡on ¡market ¡due ¡to ¡poor ¡adopWon/sales ¡with ¡unwieldy ¡
administraWon ¡
§ Clinical ¡trials ¡with ¡excess ¡cases ¡of ¡new ¡primary ¡lung ¡cancer ¡in ¡drug ¡
group ¡(0.13 ¡vs ¡0.02 ¡per ¡100 ¡paWent ¡years), ¡though ¡confounded ¡by ¡ smoking ¡history ¡
¡ MannKind ¡corporaWon ¡develops ¡Technosphere ¡
dry ¡powder ¡plaUorm ¡
§ Allows ¡formaWon ¡of ¡small ¡microparWcles ¡with ¡
improved ¡absorpWon ¡into ¡pulmonary ¡arterial ¡ circulaWon ¡
§ Applied ¡for ¡delivery ¡of ¡insulin ¡and ¡other ¡
hormones ¡
Image ¡from ¡www.mannkindcorp.com ¡
From: ¡Sanofi ¡Afrezza ¡prescribing ¡insert ¡
insulin ¡(within ¡minutes) ¡
shorter ¡duraWon ¡(160 ¡min) ¡
Rosenstock ¡J ¡et ¡al. ¡Lancet ¡2010 ¡
(0.9kg ¡vs ¡2.5kg, ¡p ¡= ¡0.002) ¡
(48% ¡vs ¡69%, ¡p ¡< ¡0.001) ¡
¡ Cough ¡reported ¡as ¡most ¡common ¡adverse ¡effect ¡(25%) ¡ ¡ Contraindicated ¡in ¡COPD ¡and ¡asthma ¡paWents ¡due ¡to ¡
¡ Screening ¡for ¡lung ¡disease ¡with ¡PFTs ¡(FEV1) ¡prior ¡to ¡therapy ¡ ¡ Some ¡mild, ¡non-‑progressive ¡decline ¡in ¡lung ¡funcWon ¡a`er ¡
¡ Lung ¡cancer ¡incidence: ¡2 ¡cases ¡reported ¡in ¡drug ¡group ¡
Raskin ¡P ¡et ¡al. ¡Diabetes ¡Obes ¡Metab ¡2012 ¡
¡ Choice ¡of ¡therapy ¡and ¡A1C ¡goals ¡should ¡be ¡individualized, ¡based ¡on: ¡
efficacy, ¡weight ¡effect, ¡hypoglycemia ¡risk, ¡side ¡effect ¡profile, ¡and ¡cost ¡
¡ Based ¡on ¡its ¡overall ¡favorable ¡profile, ¡iniWaWon ¡of ¡therapy ¡with ¡MeUormin
¡ is ¡recommended ¡for ¡most ¡cases ¡along ¡with ¡ongoing ¡lifestyle ¡modificaWon. ¡
¡ With ¡newer ¡therapies, ¡evaluaWon ¡of ¡cardiovascular ¡risks/benefits ¡is ¡
required ¡
¡ CauWon ¡should ¡be ¡exercised ¡with ¡increWn ¡therapies ¡in ¡paWents ¡with ¡
history ¡of ¡pancreaWWs ¡or ¡risk ¡for ¡pancreaWc ¡cancer ¡
¡ Monitoring ¡for ¡hypovolemia ¡and ¡worsening ¡of ¡CKD ¡is ¡important ¡in ¡SGLT-‑2 ¡
therapies ¡and ¡paWents ¡with ¡significant ¡N/V ¡on ¡increWn ¡mimeWcs ¡
¡ Inhaled ¡insulin ¡therapy ¡is ¡contraindicated ¡in ¡paWents ¡with ¡obstrucWve ¡
lung ¡disease ¡and ¡longterm ¡implicaWons ¡for ¡lung ¡funcWon ¡and ¡lung ¡cancer ¡ risk ¡remain ¡unclear ¡ ¡