New Drugs for Diabetes: When Do We Use Them? Diabetes - PDF document

New ¡Drugs ¡in ¡Diabetes: ¡When ¡to ¡Use ¡Them ¡ ¡ 4/30/15 ¡ M.H. ¡Cheng ¡ New ¡Drugs ¡for ¡Diabetes: ¡ When ¡Do ¡We ¡Use ¡Them? ¡ Diabetes ¡Update ¡and ¡ ¡ Advances ¡in ¡Endocrinology ¡and ¡Metabolism ¡ Mickie ¡Cheng, ¡MD, ¡PhD ¡ April ¡30, ¡2015 ¡ ADA ¡Standards ¡of ¡Medical ¡Care ¡in ¡Diabetes ¡2015 ¡ 1 ¡

New ¡Drugs ¡in ¡Diabetes: ¡When ¡to ¡Use ¡Them ¡ ¡ 4/30/15 ¡ M.H. ¡Cheng ¡ Ongoing: ¡Lifestyle ¡Modifica5on ¡(healthy ¡ea5ng, ¡weight ¡control, ¡increased ¡physical ¡ac5vity) ¡ 1 ¡ At ¡diagnosis: ¡ MeUormin ¡ A1C ¡≥ ¡7%? ¡ 2 ¡ Two-­‑drug ¡therapy: ¡MeAormin ¡plus ¡one ¡of ¡the ¡following: ¡ Sulfonylurea ¡ Thiazolidine-­‑ ¡ DPP-­‑4 ¡Inhibitor ¡ SGLT2 ¡inhibitor ¡ GLP-­‑1 ¡agonist ¡ Insulin ¡ ¡ dione ¡ (usually ¡basal) ¡ Tailor ¡choice ¡based ¡on: ¡(1) ¡Efficacy ¡(↓HbA1C), ¡(2) ¡Risk ¡of ¡hypoglycemia, ¡(3) ¡Weight ¡effect, ¡(4) ¡Side ¡effects, ¡and ¡(5) ¡Cost. ¡ ¡ A1C ¡≥ ¡7%? ¡ 3 ¡ Three-­‑drug ¡therapy: ¡combine ¡MeAormin ¡with ¡any ¡two ¡of ¡the ¡above ¡ Note: ¡no ¡combina5on ¡of ¡DPP-­‑4 ¡Inhibitors ¡with ¡GLP-­‑1 ¡agonists. ¡ If ¡combina5on ¡that ¡includes ¡basal ¡insulin ¡has ¡not ¡achieved ¡A1C ¡goal ¡in ¡3-­‑6 ¡months, ¡ ¡ proceed ¡to ¡complex ¡insulin ¡strategy ¡ A1C ¡≥ ¡7%? ¡ Complex ¡insulin ¡ ¡ (mulWple ¡daily ¡doses) ¡ 4 ¡ + ¡ 1-­‑2 ¡noninsulin ¡agents ¡ Modified ¡from ¡ADA ¡Standard ¡of ¡Care ¡2015. ¡ ¡ ¡ ¡ GLP-­‑1 ¡agonists ¡ ¡ SGLT2 ¡inhibitors ¡ ¡ New ¡Insulins ¡ 2 ¡

New ¡Drugs ¡in ¡Diabetes: ¡When ¡to ¡Use ¡Them ¡ ¡ 4/30/15 ¡ M.H. ¡Cheng ¡ ¡ IncreWn ¡enhancers: ¡ ¡ ¡ DipepWdyl ¡pepWdase ¡4 ¡inhibitors ¡ ¡ IncreWn ¡ ¡mimeWcs: ¡ ¡ Glucagon-­‑like ¡pepWde ¡1 ¡receptor ¡agonists ¡ 3 ¡

New ¡Drugs ¡in ¡Diabetes: ¡When ¡to ¡Use ¡Them ¡ ¡ 4/30/15 ¡ M.H. ¡Cheng ¡ Class ¡of ¡agent ¡ Mechanism ¡of ¡ac7on ¡ Avg ¡decrease ¡ in ¡A1C ¡ GLP-­‑ ¡1 ¡receptor ¡agonists ¡ AcWvate ¡GLP-­‑1 ¡receptors ¡(β-­‑cells/endocrine ¡ 1.0 ¡ ¡ pancreas; ¡brain/autonomous ¡nervous ¡system) ¡ • ExenaWde ¡ • LiragluWde ¡ leading ¡to: ¡ • AlbigluWde ¡ ↑ ¡Insulin ¡secreWon ¡(glucose-­‑dependent) ¡ • DulagluWde ¡ ↓ ¡Glucagon ¡secreWon ¡(glucose-­‑dependent) ¡ Slows ¡gastric ¡emptying ¡ ↑ ¡SaWety ¡ ¡ Phenomenon ¡whereby ¡a ¡glucose ¡load ¡delivered ¡ orally ¡produces ¡a ¡much ¡greater ¡insulin ¡secreWon ¡ than ¡the ¡same ¡glucose ¡load ¡administered ¡ intravenously ¡ ¡ Effect ¡is ¡mediated ¡by ¡two ¡increWn ¡hormones ¡ secreted ¡by ¡intesWnal ¡cells ¡ § Glucose-­‑dependent ¡insulinotropic ¡polypepWde ¡(GIP) ¡ § Glucagon-­‑like ¡pepWde-­‑1 ¡(GLP-­‑1) ¡ 4 ¡

New ¡Drugs ¡in ¡Diabetes: ¡When ¡to ¡Use ¡Them ¡ ¡ 4/30/15 ¡ M.H. ¡Cheng ¡ ¡ GIP ¡and ¡GLP-­‑1 ¡are ¡both ¡secreted ¡within ¡minutes ¡of ¡ nutrient ¡ingesWon ¡and ¡facilitate ¡rapid ¡disposal ¡of ¡ ingested ¡nutrients ¡ ¡ A`er ¡secreWon, ¡GLP-­‑1 ¡and ¡GIP ¡are ¡metabolized ¡by ¡the ¡ enzyme ¡DPP-­‑4 ¡(dipepWdyl ¡pepWdase-­‑4) ¡in ¡the ¡liver ¡ ¡ DPP-­‑4 ¡inhibitors ¡impair ¡the ¡acWvity ¡of ¡DPP-­‑4 ¡enzyme, ¡ thereby ¡increasing ¡the ¡half-­‑life ¡of ¡endogenous ¡GLP-­‑1 ¡ ¡ Glucose-­‑dependent ¡insulin ¡ secreWon ¡ ¡ Glucose-­‑dependent ¡inhibiWon ¡ of ¡glucagon ¡secreWon ¡ ¡ Inhibits ¡gastric ¡emptying ¡ ¡ Suppresses ¡appeWte ¡ Holst ¡and ¡LaSalle, ¡ J ¡Fam ¡Pract ¡ 2008. ¡ 5 ¡

New ¡Drugs ¡in ¡Diabetes: ¡When ¡to ¡Use ¡Them ¡ ¡ 4/30/15 ¡ M.H. ¡Cheng ¡ ¡ Cardiovascular ¡risk ¡or ¡benefit? ¡ ¡ Thyroid ¡cell ¡hyperplasia ¡or ¡cancer? ¡ ¡ PancreaWWs ¡and ¡PancreaWc ¡Cancer? ¡ ¡ Administered ¡subcutaneously ¡ ¡ Achieve ¡>5-­‑fold ¡higher ¡levels ¡compared ¡to ¡peak ¡ physiologic ¡levels ¡of ¡GLP-­‑1 ¡ ¡ Common ¡adverse ¡effect ¡is ¡nausea ¡and ¡vomiWng ¡ ¡ Weight ¡loss ¡on ¡average ¡10 ¡pounds ¡over ¡extended ¡ periods ¡ ¡ Rare ¡side ¡effect ¡of ¡acute ¡renal ¡failure ¡or ¡renal ¡ insufficiency ¡ ¡ Average ¡HbA1c ¡reducWon ¡is ¡approximately ¡1.0% ¡ 6 ¡

New ¡Drugs ¡in ¡Diabetes: ¡When ¡to ¡Use ¡Them ¡ ¡ 4/30/15 ¡ M.H. ¡Cheng ¡ Niswender ¡K ¡et ¡al. ¡Diabetes ¡Obes ¡Metab. ¡2013.* ¡ Balena ¡R ¡et ¡al. ¡Diabetes ¡Obes ¡Metab. ¡2012.* ¡ 7 ¡

New ¡Drugs ¡in ¡Diabetes: ¡When ¡to ¡Use ¡Them ¡ ¡ 4/30/15 ¡ M.H. ¡Cheng ¡ DeVries ¡JH ¡et ¡al. ¡Diabetes ¡Care ¡2011.* ¡ ¡ Trujillo ¡JM ¡et ¡al. ¡Ther ¡Adv ¡Endocrinol ¡Metab ¡2015.* ¡ ¡ 8 ¡

New ¡Drugs ¡in ¡Diabetes: ¡When ¡to ¡Use ¡Them ¡ ¡ 4/30/15 ¡ M.H. ¡Cheng ¡ Trujillo ¡JM ¡et ¡al. ¡Ther ¡Adv ¡Endocrinol ¡Metab ¡2015.* ¡ ¡ HARMONY ¡7: ¡Pratley ¡RE ¡et ¡al. ¡Lancet ¡Diabetes ¡Endocrinol ¡2014.* ¡ ¡ Weight ¡reducWon ¡ A1C ¡ AWARD-­‑6: ¡Dungan ¡KM ¡et ¡al. ¡Lancet ¡2014.* ¡ ¡ ¡ Weight ¡loss ¡more ¡pronounced ¡ with ¡liragluWde ¡ ¡ Side ¡effects ¡less ¡with ¡weekly ¡ agents ¡ A1C ¡ 0 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡16 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡32 ¡ Weeks ¡ 9 ¡

New ¡Drugs ¡in ¡Diabetes: ¡When ¡to ¡Use ¡Them ¡ ¡ 4/30/15 ¡ M.H. ¡Cheng ¡ ¡ Thyroid ¡Cancer ¡and ¡Neoplasia: ¡ § Thyroid ¡C-­‑cell ¡tumors ¡in ¡rodent ¡models ¡ § Not ¡recommended ¡for ¡use ¡in ¡paWents ¡with ¡a ¡ personal ¡or ¡family ¡history ¡of ¡MTC ¡or ¡MEN ¡2A ¡or ¡2B ¡ ¡ PancreaWWs ¡ ¡ PancreaWc ¡Cancer ¡ ¡ PancreaWWs ¡first ¡noted ¡in ¡exenaWde ¡users: ¡0.33 ¡to ¡5.7 ¡cases ¡per ¡1000 ¡ paWent ¡years ¡ ¡ Increase ¡in ¡pancreaWWs ¡is ¡difficult ¡to ¡determine ¡due ¡to: ¡ Low ¡event ¡rate ¡ 1. Type ¡2 ¡diabetes ¡is ¡associated ¡with ¡3 ¡fold ¡increased ¡risk ¡ ¡ 2. ¡ FDA ¡and ¡EMA ¡independent ¡reviews ¡of ¡paWent ¡data ¡and ¡animal ¡studies ¡ have ¡idenWfied ¡no ¡evidence ¡for ¡causal ¡relaWonship ¡but ¡maintain ¡that ¡the ¡ risks ¡should ¡be ¡disclosed ¡and ¡further ¡inves7gated ¡(Egan ¡et ¡al ¡NEJM ¡2014; ¡ EMA ¡Report ¡2013). ¡ ¡ No ¡prospecWve ¡studies ¡have ¡idenWfied ¡a ¡causal ¡relaWonship ¡thusfar ¡ ¡ Represents ¡an ¡area ¡of ¡ongoing ¡invesWgaWon ¡ 10 ¡