Neoplasie Mieloprolifera-ve: I Nuovi Agen- Terapeu-ci - PowerPoint PPT Presentation

Neoplasie ¡Mieloprolifera-ve: ¡ ¡ I ¡Nuovi ¡Agen- ¡Terapeu-ci ¡ Alessandro ¡M. ¡Vannucchi ¡ CRIMM-­‑ ¡Center ¡of ¡Research ¡and ¡Innova9on ¡of ¡MPN ¡ Azienda ¡Ospedaliera ¡Universitaria ¡Careggi ¡ University ¡of ¡Florence, ¡Italy ¡

I ¡Nuovi ¡Agen- ¡Terapeu-ci ¡ • Nuovi ¡JAK2 ¡inibitori ¡ • Nuove ¡idee ¡per ¡Ruxoli-nib ¡ ¡ • Nuovi ¡target ¡ • Cocktails ¡

I ¡Nuovi ¡Agen- ¡Terapeu-ci ¡ • Nuovi ¡JAK2 ¡inibitori ¡ • Nuove ¡idee ¡per ¡Ruxoli-nib ¡ ¡ • Nuovi ¡target ¡ • Cocktails ¡

¡JAK2 ¡Inhibitors: ¡Molecules ¡and ¡Clinical ¡Trials ¡ JAK ¡inhibitor ¡(Company) ¡ ¡ MF ¡ PV/ET ¡ Note ¡ CEP701 ¡(Cephalon) ¡ ¡ STOPPED ¡ AZD1480 ¡ ¡ ¡ ¡(AstraZeneca) ¡ ¡ STOPPED ¡ XL019 ¡ ¡ ¡ ¡(Exelixis) ¡ ¡ STOPPED ¡ NS-­‑018 ¡ ¡(NS ¡Pharma) ¡ ¡ I, ¡ongoing ¡ STOPPED ¡ BMS-­‑911543 ¡ ¡(BMS) ¡ ¡ I/II, ¡ongoing ¡ STOPPED ¡ LY2784544 ¡ ¡(Lilly) ¡ II, ¡ongoing ¡ I ¡finished ¡ STOPPED ¡ Momelo9nib ¡(Gilead) ¡ ¡ III, ¡ ongoing ¡ ONGOING ¡ COMPLETED, ¡on ¡ Pacri9nib ¡(CTI) ¡ III, ¡ongoing ¡ Hold ¡ Fedra9nib ¡ ¡(Sanofi) ¡ III, ¡completed ¡ I/II ¡completed ¡ STOPPED ¡ II, ¡completed ¡ III, ¡completed ¡(2) ¡ (ET,PV) ¡ Ruxoli9nib ¡(Incyte/Novar9s) ¡ MF, ¡APPROVED ¡ II, ¡ongoing ¡(low ¡plt) ¡ III, ¡completed ¡(PV) ¡

Pacri-nib ¡ Pacri9nib ¡is ¡a ¡kinase ¡inhibitor ¡with ¡specificity ¡for ¡JAK2, ¡FLT3, ¡IRAK1, ¡and ¡CSF1R ¡that ¡ • has ¡demonstrated ¡minimal ¡myelosuppression ¡in ¡clinical ¡trials 1-­‑4 ¡ In Vitro Activity of Pacritinib Structure of Pacritinib Kinase IC 50 (nM) JAK1 1280 JAK2 wt 6.0 JAK2 V617F 9.4 JAK3 18.3 TYK2 27.0 FLT3-ITD 13.4 FLT3 D835Y 4.7 CSF1R 39.5 IRAK1 13.6 CSF1R, colony stimulating factor 1 receptor; FLT, FMS-like tyrosine kinase; IC 50 , half-maximal inhibitory concentration; IRAK1, interleukin-1 receptor–associated kinase; ITD, internal tandem duplication; JAK, Janus kinase; TYK, tyrosine kinase. 1. Hart S, et al. Leukemia . 2011;25:1751-1759. 2. Komrokji RS, et al. Blood . 2015;125:2649-2655. 3. Mesa RA, et al. ASCO 2015. Abstract LBA7006. 4. Singer JW, et al. ASH 2014. Abstract 1874.

PERSIST-­‑1 ¡Study ¡Design ¡ Key Eligibility Criteria PMF, PET-MF, or PPV-MF Pacritinib 400 mg qd Intermediate- or high-risk disease (n=220) R Palpable spleen ≥ 5 cm (2:1) No exclusion for baseline platelet levels; Best Available N=327 stratified by platelet counts ≥ 100,000/ µ L, Therapy (BAT) a ≥ 50,000-<100,000/µL, and <50,000/ µ L excluding ruxolitinib (n=107) No exclusion for baseline Hgb levels No prior treatment with JAK2 inhibitors a Cross-over from BAT allowed after progression or after Week 24 assessment • Stratification at randomization: platelet count category, risk category, and region • Study endpoints – Primary : proportion of patients achieving a ≥ 35% reduction in spleen volume (by MRI/CT) from baseline to Week 24 – Secondary : proportion of patients with a ≥ 50% reduction in Total Symptom Score (TSS) from baseline to Week 24 on the Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form v 2.0 • Trial conducted in US, Europe, Russia, and Oceania CT, computed tomography; Hgb, hemoglobin; JAK, Janus kinase; MRI, magnetic resonance imaging; PET-MF, post-essential thrombocythemia myelofibrosis; PMF, primary myelofibrosis; PPV-MF, post-polycythemia vera myelofibrosis; R, randomized. Mesa RA, et al. ASCO 2015. Abstract LBA7006.

Primary ¡Objec-ve: ¡Spleen ¡Volume ¡Reduc-on ¡ Spleen ¡Volume ¡Reduc9on ¡≥35% ¡ At ¡Week ¡24 ¡as ¡Assessed ¡by ¡MRI/CT ¡ • ITT ¡popula-on : ¡19.1% ¡vs. ¡4.7%, ¡PAC ¡vs. ¡BAT ¡(p=0.0003) ¡ ¡ • Evaluable ¡popula-on a : ¡25.0% ¡vs. ¡5.9%, ¡PAC ¡vs. ¡BAT ¡(p=0.0001) ¡ 60 ¡ PAC (n=168) BAT (n=85) 50 40 Change From Baseline, % 30 20 10 0 -10 -20 -30 35% decrease -40 -50 -60 -70 -80 -90 -100 Patients b a Evaluable population: patients had both baseline and Week 24 spleen assessment by MRI or CT; n=168 for PAC and n=85 for BAT. b As of last patient’s 24 week visit. BAT, best available therapy; CT, computed tomography; ITT, intent to treat; MRI, magnetic resonance imaging; PAC, pacritinib. Mesa RA, et al. ASCO 2015. Abstract LBA7006.

Secondary ¡Objec-ve: ¡Symptom ¡Improvement ¡ Pa9ents ¡Achieving ¡≥50% ¡Reduc9on ¡in ¡TSS ¡ At ¡Week ¡24 ¡(ITT ¡Popula:on) ¡ p=0.0677 ¡ 30% ¡ p=0.0004 ¡ p<0.0001 ¡ 25,0% ¡ 24,5% ¡ 24,3% ¡ p=0.4086 ¡ 25% ¡ 20,0% ¡ 20% ¡ Pa-ents ¡ 15% ¡ 8,8% ¡ 10% ¡ 6,5% ¡ 6,3% ¡ 5,5% ¡ 5% ¡ 0% ¡ <50,000/μL ¡ <100,000/μL ¡ ≥100,000/μL ¡ PAC ¡ BAT ¡ ITT ¡ Platelet ¡Subgroup ¡ BAT, ¡best ¡available ¡therapy; ¡ITT, ¡intent ¡to ¡treat; ¡PAC, ¡pacri9nib; ¡TSS, ¡total ¡symptom ¡score. ¡

Changes ¡in ¡Platelet ¡Levels, ¡Hemoglobin, ¡and ¡ ¡ Hematological ¡Toxicity ¡ RBC ¡Transfusion ¡Dependence ¡Over ¡Time ¡ Patients With Baseline Platelets <50,000/µL Patients With Baseline Hgb <10 g/dL Mean Platelets × 10 9 /L (± SEM) 1,a Mean Hgb (g/dL) (± SEM) 1,a 60 10 Mean Platelets × 10 9 /L (± SEM) PAC PAC BAT Mean Hgb (g/dL) (± SEM) BAT 50 p=0.0034 b 9.5 40 30 9 20 8.5 p=0.1927 b 10 0 8 BL 3 4 8 12 16 20 24 BL 3 4 8 12 16 20 24 Weeks Weeks Patients Achieving RBC Transfusion Independence 1 p=0.043 At ¡baseline, ¡15.9% ¡of ¡PAC ¡and ¡14.0% ¡of ¡ • 30% 25,7% BAT ¡pa9ents ¡were ¡RBC ¡transfusion ¡ 25% dependent, ¡per ¡ ¡ PAC 20% Patients Gale ¡criteria ¡( ≥ 6 units/90 days 2 ) ¡ BAT 15% 10% 5% 0% 0% a By central laboratory. b Based on linear regression using mixed model. BAT, best available therapy; BL, baseline; Hgb, hemoglobin; PAC, pacritinib; RBC, red blood cell. 1. Mesa RA, et al. ASCO 2015. Abstract LBA7006. 2. Gale RP, et al. Leuk Res . 2011;35:8-11.

Most ¡Common ¡(>10%) ¡Adverse ¡Events ¡ Within ¡24 ¡Weeks ¡ All Grades Grade 3 Grade 4 PAC BAT PAC BAT PAC BAT Adverse event, n (%) (n = 220) (n = 106) (n = 220) (n = 106) (n = 220) (n = 106) Gastrointes-nal ¡disorders ¡ 117 ¡(53.2) ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡13 ¡(12.3) ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡11 ¡(5.0) ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡0 ¡ ¡0 ¡ ¡0 ¡ Diarrhea ¡ ¡59 ¡(26.8) ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡7 ¡ ¡ ¡(6.6) ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡2 ¡(0.9) ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡0 ¡ ¡0 ¡ ¡0 ¡ Nausea ¡ ¡35 ¡(15.9) ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡6 ¡ ¡ ¡(5.7) ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡2 ¡(0.9) ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡0 ¡ ¡0 ¡ ¡0 ¡ Vomi9ng ¡ Blood ¡and ¡lympha-c ¡system ¡ disorders ¡ 49 ¡(22.3) ¡ 21 ¡(19.8) ¡ 32 ¡(14.5) ¡ ¡ ¡ ¡13 ¡(12.3) ¡ ¡ Anemia ¡ 5 ¡(2.3) ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡3 ¡(2.8) ¡ ¡ 37 ¡(16.8) ¡ 14 ¡(13.2) ¡ 12 ¡ ¡ ¡(5.5) ¡ 7 ¡ ¡ ¡(6.6) ¡ ¡ 14 ¡(6.4) ¡ ¡ ¡3 ¡(2.8) ¡ ¡ Thrombocytopenia ¡ AE, ¡adverse ¡event; ¡BAT, ¡best ¡available ¡therapy; ¡PAC, ¡pacri9nib. ¡

PERSIST-­‑2 ¡ Study ¡Design ¡ Co-Primary Pacritinib Endpoints 400 mg qd % of patients achieving Eligibility Criteria ≥ 35% reduction in 1:1:1 Pacritinib spleen volume from baseline Patients with platelet Randomization a 200 mg bid to Week 24 (MRI/CT) counts ≤ 100,000/ µ L, N = 300 prior/current JAK2 Patients achieving ≥ 50% therapy allowed Best available reduction in TSS from therapy (BAT) b baseline to Week 24 Sites: North America, Europe, Russia, and Australia Anticipated patient accrual: ~ 300 a Crossover from BAT allowed after progression or assessment of the primary endpoint. b BAT may include ruxolitinib at the approved dose for platelet count BAT, best available therapy; CT, computed tomography; JAK, Janus kinase; MRI, magnetic resonance imaging; TSS, total symptom score.

Momelo-nib: ¡Phase ¡3 ¡Studies ¡ JAK ¡inhibitor ¡naïve ¡ Momelotinib + placebo • Randomized, ¡Double ¡Blind ¡ N = 420 1:1 • Primary ¡endpoint: ¡Spleen ¡Response ¡ randomization by ¡ ¡MRI ¡at ¡week ¡24 ¡ Ruxolitinib + placebo Year 5 Day 1 Week 24 Previous ¡JAK ¡inhibitor ¡exposure ¡ • Randomized, ¡Open ¡Label ¡ Momelotinib N = 100 • Required ¡ruxoli9nib ¡dose ¡ N = 150 adjustment ¡to ¡< ¡20mg ¡ ¡BID ¡and ¡ 2:1 randomization Best Available Therapy concurrent ¡hematologic ¡toxicity ¡ ¡ (ruxolitinib and no treatment • Primary ¡endpoint: ¡Spleen ¡Response ¡ allowed) N = 50 by ¡MRI ¡at ¡week ¡24 ¡ Year 5 Week 24 Day 1 200 ¡mg ¡Tablet ¡QD ¡