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Controversies ¡in ¡Women’s ¡Health ¡ December ¡12, ¡2013 ¡ ¡ Key ¡Points: ¡ ¡ NAMS ¡2007, ¡2008, ¡2010, ¡2012 ¡ Acronym ¡ Full ¡name ¡ PosiDon ¡Statement ¡ ¡ ET ¡ Estrogen ¡(E) ¡therapy ¡ ¡ on ¡Hormone ¡Therapy ¡ EPT ¡ Combined ¡E+P ¡therapy ¡ HT ¡ Hormone ¡therapy ¡(ET, ¡EPT) ¡ MHT ¡ Menopausal ¡hormone ¡therapy ¡ Progestogen ¡ Progesterone ¡or ¡progesDn ¡(P) ¡ ¡ CC-­‑EPT ¡ ¡ ConDnuous-­‑combined ¡E+P ¡therapy ¡ CS-­‑EPT ¡ ConDnuous-­‑sequenDal ¡E+P ¡therapy ¡ NAMS ¡posiDon ¡statement. ¡ Menopause ¡2007. ¡ ¡ 1

• 1993-­‑2005: ¡RCT ¡with ¡17,000 ¡women ¡ • Postmenopausal ¡women ¡50-­‑79 ¡years ¡old ¡ – 33%: ¡50-­‑59 ¡yrs ¡old; ¡45%: ¡60-­‑69 ¡yo; ¡22% ¡70-­‑79 ¡yo ¡ – Average ¡age: ¡64 ¡years ¡old ¡ • End ¡points ¡ – Primary ¡prevenDon ¡of ¡MI ¡and ¡stroke ¡ – Hip ¡fracture, ¡various ¡cancers ¡ ¡ • Treatment ¡arms ¡ – If ¡uterus: ¡CC-­‑EPT ¡(CEE+MPA) ¡vs. ¡placebo ¡ ¡ – If ¡no ¡uterus: ¡ET ¡(CEE) ¡vs. ¡placebo ¡ WHI: EPT Arm Study Results Released July 2002: Findings after 5.2 years Event ¡ RR ¡ A]ributable ¡ ¡ A]ributable ¡ Number ¡needed ¡to ¡ Risk ¡/10K/yr ¡ Benefit/ ¡10K/yr ¡ harm ¡or ¡benefit/ ¡year ¡ Outcome ¡ ¡ ¡ Change ¡vs. ¡Placebo ¡ Heart ¡a]ack ¡ 1.29 ¡ 7 ¡ 1,100 ¡ Coronary ¡heart ¡disease ¡ No ¡difference ¡in ¡risk ¡ Stroke ¡ 1.41 ¡ 8 ¡ 1,200 ¡ Breast ¡cancer ¡ ¡ No ¡difference ¡in ¡risk ¡ Breast ¡CA ¡ 1.26 ¡ 8 ¡ 1,300 ¡ Stroke ¡ ¡ Increased ¡risk ¡ TE ¡event ¡ 2.11 ¡ 18 ¡ 600 ¡ Hip ¡fractures ¡ ¡ ¡ Decreased ¡risk ¡ Colorectal ¡ 0.63 ¡ 6 ¡ 1,700 ¡ cancer ¡ DemenDa, ¡ ¡cogniDve ¡change ¡ Trend ¡toward ¡increased ¡ (> ¡65 ¡years ¡old) ¡ Hip ¡fractures ¡ 0.66 ¡ 5 ¡ 2,000 ¡ 2

Death ¡from ¡ ¡ Age ¡at ¡HT ¡iniDaDon ¡ Heart ¡a]ack ¡ Stroke ¡ any ¡cause ¡ 50–59 ¡years ¡ ↓ ¡7% ¡ ↑ ¡13% ¡ ↓ ¡30% ¡ 60–69 ¡years ¡ ↓ ¡2% ¡ ↑ ¡50% ¡ ↑ ¡5% ¡ 70–79 ¡years ¡ ↑ ¡26% ¡ ↑ ¡21% ¡ ↑ ¡14% ¡ *Statistically significant defined as p <0.01. WHI reanalysis 2008 • EPT ¡use ¡>4-­‑5 ¡years ¡increased ¡breast ¡cancer ¡risk ¡ – Increased ¡absolute ¡risk ¡of ¡EPT ¡in ¡WHI: ¡“rare” ¡ – 4-­‑6 ¡addiDonal ¡cases/10,000/yr ¡of ¡EPT ¡for ¡≥ ¡5 ¡yrs ¡ • Estrogen ¡only ¡regimens ¡ – WHI ¡ET ¡trial ¡showed ¡no ¡increased ¡risk ¡ajer ¡7.1 ¡yrs ¡ • 6 ¡fewer ¡cases/10,000 ¡women/yr ¡of ¡ET ¡use ¡ WHI 2004 – Other ¡studies ¡showed ¡that ¡ET ¡for ¡< ¡5 ¡yrs ¡has ¡li]le ¡or ¡no ¡ impact ¡on ¡breast ¡cancer ¡risk ¡ NAMS ¡posiDon ¡statement. ¡ Menopause ¡2008. ¡ ¡ 3

North American Menopause Society. Menopause . 2004;11:11-33; Kronenberg F, Fugh-Berman A. Ann Intern Med . 2002;137:805-13; Huntley AL, Ernst E. Menopause . 2003;10:465-76. 4

% ¡treated ¡paDents ¡ % ¡placebo ¡paDents ¡ with ¡>50% ¡↓HF ¡ with ¡>50% ¡↓HF ¡ ¡ Venlafaxine ¡ 54-­‑70% ¡ 30% ¡ ParoxiDne ¡ 50-­‑76% ¡ 35-­‑57% ¡ Sertraline ¡ 40-­‑56% ¡ 21-­‑41% ¡ GabapenDn ¡ 46-­‑84% ¡ 27-­‑47% ¡ Escitalopram ¡ 55% ¡ 36% ¡ J ¡Clinical ¡Oncology ¡June, ¡2009 ¡ 5

Oral ¡ Transdermal ¡ Intravaginal ¡ Author ¡ Dose ¡ % ¡HF ¡ % ¡HF↓ ¡ ¡ % ¡HF↓ ¡ ¡ ET ¡ • Micronized ¡estradiol ¡ ¡ • Patches ¡ • Creams ¡ ↓ ¡GBP ¡ Placebo ¡ Estrogen ¡ • Conjugated ¡equine ¡ • Gels ¡ • Intravaginal ¡ Bu] ¡DA ¡ ¡ 300 ¡mg ¡TID ¡ 51% ¡ 26% ¡ NA ¡ estrogens ¡(CEE) ¡ tablet ¡ • Emulsion ¡ 2008 ¡ • SyntheDc ¡conjugated ¡ • Rings ¡ • Spray ¡ Gu]uso ¡TJ ¡ 900 ¡  ¡2700 ¡mg ¡ 54% ¡ 31% ¡ NA ¡ estrogens ¡ 2003 ¡ • Esterified ¡estrogens ¡ Pandya ¡KG ¡ 300 ¡mg ¡TID ¡ 46% ¡ 18% ¡ NA ¡ • Estropipate ¡ 2005 ¡ • Estradiol ¡acetate ¡ Reddy ¡SY ¡ Up ¡to ¡2400 ¡mg ¡ 71% ¡ 54% ¡ 72% ¡ EPT ¡ • CC-­‑EPT ¡ • E+P ¡combinaDon ¡ patches ¡ ¡2006 ¡ • CS-­‑EPT ¡ Month 1 Month 2 • If ¡no ¡uterus: ¡ET ¡only ¡ Estrogen Therapy (ET) Estrogen • If ¡uterus ¡present ¡ – Goal ¡is ¡to ¡avoid ¡vaginal ¡bleeding ¡enDrely, ¡or, ¡at ¡ Continuous combined (CC) EPT least, ¡to ¡make ¡it ¡predictable ¡ Estrogen Progestin • Endometrial ¡acDvity ¡predicts ¡bleeding ¡pa]ern ¡ Continuous-sequential (CS) EPT – Recent ¡spontaneous ¡or ¡induced ¡bleeding ¡ Estrogen • Use ¡conDnuous ¡sequenDal ¡ ¡ Off for 14 d Progestin 14d Progestin 14d Off for 14 d – No ¡bleeding ¡for ¡>2-­‑3 ¡cycles ¡ Continuous-pulsed (CP) EPT • Use ¡conDnuous ¡combined ¡ ¡ 3d 3d 6

• Lowest ¡effecDve ¡ET ¡dose ¡(+ ¡a ¡low ¡P ¡dose ¡if ¡a ¡uterus) ¡ consistent ¡with ¡ individual ¡treatment ¡goals, ¡benefits, ¡ and ¡risks ¡ ¡ • Lower ¡doses ¡be]er ¡tolerated, ¡may ¡have ¡more ¡ favorable ¡benefit-­‑risk ¡raDo ¡than ¡standard ¡doses ¡ • AddiDonal ¡local ¡ET ¡may ¡be ¡needed ¡for ¡persistent ¡ vaginal ¡symptoms ¡ NAMS ¡posiDon ¡statement. ¡ Menopause ¡2008 ¡ ¡ NAMS position statement. Menopause 2008 • Start ¡ low ¡dose ¡transdermal ¡or ¡oral ¡ET ¡ • If ¡subopDmal ¡response, ¡modify ¡by ¡ – Change ¡the ¡estrogen ¡dose ¡(upward) ¡ – Change ¡the ¡estrogen ¡preparaDon ¡ – Change ¡delivery ¡systems ¡(oral ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡transdermal) ¡ – Consider ¡an ¡estrogen-­‑androgen ¡combinaDon ¡ • Injectable ¡estrogen ¡not ¡recommended ¡ – Dosage ¡equivalencies ¡are ¡not ¡known ¡ ¡ – Estrogen ¡cannot ¡be ¡disconDnued ¡easily ¡ NAMS ¡posiDon ¡statement. ¡ Menopause ¡2008. ¡ ¡ 7

• Underlying ¡medical ¡condiDons ¡ – History ¡of ¡DVT ¡or ¡PTE ¡ – High ¡triglyceride ¡levels ¡ – Gall ¡bladder ¡disease ¡ • Need ¡for ¡“steady ¡state” ¡drug ¡release ¡ – Daily ¡mood ¡swings ¡(especially ¡while ¡on ¡oral ¡HT) ¡ – Migraine ¡headaches ¡ ¡ • Inability ¡to ¡use ¡oral ¡tablets ¡ – Stomach ¡upset ¡due ¡to ¡oral ¡estrogen ¡intake ¡ ¡ – Problems ¡with ¡taking ¡a ¡daily ¡pill ¡ NAMS ¡posiDon ¡statement. ¡ Menopause ¡ • The ¡ marke8ng ¡ of ¡compounded ¡hormonal ¡therapy ¡ ▪ Low ¡estrogen ¡OCs ¡ojen ¡prescribed ¡because ¡they ¡relieve ¡ – Only ¡bioidenDcal ¡hormones ¡are ¡used ¡ menopausal ¡symptoms ¡and ¡prevent ¡pregnancy ¡ – CombinaDon ¡of ¡2 ¡or ¡3 ¡estrogens ¡is ¡more ¡“natural” ¡ ▪ Other ¡hormonal ¡methods ¡(patch, ¡ring) ¡may ¡be ¡helpful ¡ – Dosage ¡is ¡tailored ¡to ¡the ¡individual ¡ ▪ ProgesDn ¡IUD ¡and ¡DMPA ¡will ¡not ¡address ¡vasomotor ¡ – More ¡“pure” ¡than ¡commercial ¡products ¡ symptoms ¡ – Safer ¡delivery ¡systems ¡(no ¡dyes, ¡etc) ¡ • The ¡reality ¡ – The ¡ same ¡hormones ¡are ¡used ¡in ¡commercial ¡and ¡ compounded ¡17b-­‑E 2 ¡and ¡progesterone ¡ NAMS ¡posiDon ¡statement. ¡ Menopause ¡2007 ¡ ¡ 8