In search of new markers in chronic lymphocy3c leukemia - - PowerPoint PPT Presentation

Divisione ¡di ¡Ematologia ¡ Dipar2mento ¡di ¡Medicina ¡Traslazionale ¡ Università ¡degli ¡Studi ¡del ¡Piemonte ¡Orientale ¡ Novara-­‑Italia ¡

Gianluca ¡Gaidano, ¡MD, ¡PhD ¡ ¡ In ¡search ¡of ¡new ¡markers ¡in ¡ chronic ¡lymphocy3c ¡leukemia ¡and ¡lymphoma ¡ ¡

Based on amplification of the DNA fragment to be sequenced by DNA polymerase and incorporation of modified nucleotides Allows only a single-gene approach and limited sensitivity Since the early 1990 has dominated the “sequencing scenario”

Decoding ¡the ¡genome ¡of ¡human ¡cancers ¡

The availability of the human genome sequence has raised the possibility that DNA sequencing could become the primary tool to explore cancer genomes

Shendure J Nat Biotech 2008; Meyerson M Nat Gen Rev 2010; Metzker M Nat Rev Gen 2010

Is a high-throughput technology that parallelizes the sequencing process, producing thousands or millions of sequences at once Many different methods have been developed Allows a genome-wide approach and high sensitivity Transformed cancer genomics

Sanger sequencing Next Generation Sequencing (NGS)

Candiate gene approach (human bias) Whole genome (“unbiased”)

NGS reveals potential new therapeutic targets in lymphoid malignancies

Pasqualucci L, et al., Semin Hematol 2015; Reichel J, et al., Blood 2015; Landau et al, Nature 2015; Puente et al, Nature 2015

DLBCL cHL CLL

T1 B cell T2 B cell MZP B cell MZ B cell FO-II B cell FO-I B cell NOTCH2 signals NF-kB signals Migration to and retention in MZ Weak BCR signals NOTCH2 signals NF-kB signals Weak BCR signals Tonic BCR signals NF-kB signals BAFF survival signal Strong BCR signals NF-kB signals

Gene expression profiling allows the identification of potential targets not

• therwise identified by candidate approaches

Pillai, et al. Nat Rev Immunol 2009

SMZL BCR NOTCH NF-kB

Trøen G, et al. J Mol Diag 2004 Ruiz-Ballesteros E, et al. Blood 2005

DSL NOTCH1 ICN S3 γ-secretase S2 Metalloprotease Pro-NOTCH ICN ER-Golgi RPBJ MAML Other Co-Activators gene expression Degradation SPEN RPBJ DTX1 Ubiquitination Degradation

5’ 3’

EGF repeats (1-36) LNR RAM HD TM Ankyrin

1 2556 2155 2556

CLL Missense Nonsense Frameshift

TAD PEST

TAD PEST

NOTCH1 mutations in CLL

0% 10% 20% 30% 40% 50%

Frequency (%)

N=60/539 (11%) N=18/58 (31%) N=10/48 (20%) N=2/134 (1%)

*** *** P<0.001 *** P<0.05 ** **

N=2/63 (3%)

de novo DLBCL MBL CLL diagnosis Richter syndrome

**

F-ref CLL

Arruga F et al. Leukemia 2013 Arruga F et al. Leukemia 2016 Fabbri G et al. PNAS 2017 Pozzo F et al. Leukemia 2017 Fabbri, et al. J Exp Med 2011 Puente, et al. Nature 2011 Wang, et al. New Engl J Med 2011 Rossi, et al. Blood 2012 Rasi, et al. Haematologica 2012

MYC (proliferation) DUSP22 (migration) CD20 (anti CD20)

3’ UTR

Targeting NOTCH1 with Brontictuzumab

• A ¡phase ¡I ¡study ¡for ¡pa2ents ¡with ¡previously ¡treated ¡CLL, ¡MCL, ¡DLBCL, ¡anaplas2c ¡

large ¡cell ¡lymphoma, ¡transformed ¡mycosis ¡fungoides, ¡Sezary ¡Syndrome, ¡T-­‑cell ¡ acute ¡lymphoblas2c ¡leukemia, ¡or ¡other ¡hematologic ¡malignancies ¡with ¡known ¡ NOTCH1 ¡muta2ons ¡

• 24 ¡pa2ents ¡were ¡enrolled ¡and ¡23 ¡have ¡been ¡treated ¡in ¡4 ¡dose ¡escala2on ¡cohorts ¡

at ¡doses ¡of ¡0.25 ¡mg/kg ¡every ¡4 ¡weeks ¡(Q4W), ¡0.5 ¡mg/kg ¡Q4W, ¡1 ¡mg/kg ¡Q4W, ¡ and ¡1 ¡mg/kg ¡every ¡2 ¡weeks ¡

• The ¡ most ¡ frequent ¡ treatment-­‑related ¡ adverse ¡ events ¡ of ¡ any ¡ grade ¡ were: ¡

diarrhoea ¡ (22%), ¡ fa2gue ¡ (17%), ¡ anemia ¡ (13%), ¡ abdominal ¡ pain ¡ (9%), ¡ nausea ¡ (9%), ¡vomi2ng ¡(9%) ¡

• One ¡ pa2ents ¡ with ¡ transformed ¡ mycosis ¡ fungoides ¡ had ¡ par2al ¡ response ¡ to ¡

treatment, ¡a^er ¡receiving ¡1 ¡mg/kg ¡Q2W. ¡Two ¡addi2onal ¡pts ¡had ¡stable ¡disease ¡ as ¡best ¡overall ¡response ¡(1 ¡with ¡MCL, ¡and ¡1 ¡with ¡TMF) ¡

• The ¡mAb ¡is ¡well ¡tolerated ¡and ¡has ¡moderate ¡an2tumor ¡ac2vity ¡

Casulo et al, ASH 2016

Rossi ¡D, ¡et ¡al. ¡J ¡Exp ¡Med ¡2012 ¡

Muta3ons ¡of ¡genes ¡regula3ng ¡MZ ¡development ¡ characterize ¡~60% ¡SMZL ¡

NF-­‑κB ¡ pathway ¡ BCR ¡ pathway ¡ Chroma3n ¡remodeling ¡ ¡ and ¡transcrip3onal ¡regula3on ¡ TP53 ¡ NOTCH ¡ pathway ¡ Genes ¡involved ¡in ¡ marginal ¡zone ¡development ¡

TARGET GENES NF-­‑kB ¡ nuclear ¡ membrane ¡ BCR ¡ CD40 ¡ BAFFR ¡ RANK ¡ LTBR ¡ Endothelial ¡cell ¡of ¡the ¡spleen ¡red ¡pulp ¡ NOTCH2 ¡ S1P ¡ S1PR1 ¡ Integrin ¡ SWAP70 NOTCH ¡ Tonic ¡BCR ¡ signaling ¡ NOTCH ¡ signaling ¡ NF-­‑kB ¡ signaling ¡ Migra3on ¡& ¡reten3on ¡ within ¡the ¡MZ ¡ MZ ¡program ¡

NOTCH2 SPEN NOTCH1 DTX1 SWAP70 EGR1 EGR2 MYD88 IKBKB TNFAIP3 BIRC3 TRAF3 MAP3K14 CD79A CARD11

SMZL ¡(n=117) ¡

6% ¡ 32% ¡ 34% ¡ 4% ¡

1 ¡ 2471 ¡

HD EGF ¡like ¡repeats ¡(1-­‑35) ¡ TM ¡ ANKIRIN ¡ repeats ¡ PEST TAD R A M Nonsense ¡ Frameshi^ ¡

5’ ¡ 3’ ¡

NOTCH2 ¡is ¡the ¡most ¡frequently ¡mutated ¡gene ¡ (~20%) ¡in ¡SMZL ¡

• Mutated ¡SMZL=25/117 ¡(21.3%) ¡
• Hotspot ¡in ¡exon ¡34 ¡
• All ¡trunca2ng ¡muta2ons ¡(14 ¡indels; ¡11 ¡nonsense) ¡
• Recurrent ¡p.R2400* ¡(6/25, ¡24% ¡muta2ons) ¡
• Soma2c ¡in ¡all ¡instances ¡

DSL NOTCH2 ICN2 S3 ¡γ-­‑secretase ¡ S2 ¡Metalloprotease ¡ Pro-NOTCH ICN ¡ ¡ ¡ER-­‑Golgi ¡ RPBJ MAML Other Co-Activators gene ¡expression ¡ Degrada2on ¡ SPEN RPBJ DTX1 Ubiqui2na2on ¡ Degrada2on ¡

Rossi ¡D, ¡et ¡al. ¡J ¡Exp ¡Med. ¡2012 ¡ Predicted ¡func3onal ¡consequence ¡of ¡NOTCH2 ¡muta3ons ¡

Receptor ¡tyrosine ¡kinase-­‑like ¡orphan ¡receptor ¡1 ¡ ¡ (ROR1) ¡

• Evolu2onarily ¡conserved, ¡type-­‑I ¡membrane ¡protein ¡serving ¡as ¡

receptor ¡for ¡Wnt5a ¡

• Has ¡a ¡tyrosine-­‑kinase-­‑like ¡and ¡Ser/Thr-­‑rich ¡domains ¡
• Expressed ¡primarily ¡during ¡embryogenesis ¡(oncoembryonic ¡protein) ¡
• ROR1 ¡is ¡expressed ¡on ¡nearly ¡all ¡cases ¡of ¡CLL ¡ ¡
• ROR1 ¡is ¡NOT ¡expressed ¡on ¡CD5 ¡B ¡cells ¡of ¡healthy ¡adults, ¡in ¡normal ¡

adult ¡2ssues ¡and ¡in ¡hematopoie2c ¡stem ¡cells ¡

Fukuda, ¡et ¡al., ¡PNAS. ¡2014; ¡Zhang ¡et ¡al., ¡Am ¡J ¡Pathol. ¡2012 ¡

Ju ¡et ¡al., ¡J ¡Clin ¡Invest. ¡2016 ¡

ROR1 ¡pathway ¡

ROR1 ¡expression ¡promotes ¡CLL ¡cell ¡growth ¡and ¡ affects ¡CLL ¡survival ¡

Widhopf ¡II, ¡et ¡al., ¡PNAS. ¡2014; ¡Zhang ¡et ¡al., ¡Am ¡J ¡Pathol. ¡2012; ¡Cui ¡et ¡al., ¡Blood ¡2016 ¡

ROR1 ¡expresssion ¡affects ¡CLL ¡outcome ¡ ROR1 ¡enhances ¡CLL ¡growth ¡in ¡the ¡TCL1 ¡model ¡

Widhopf ¡II, ¡et ¡al., ¡PNAS. ¡2014 ¡ ¡

Immunologic ¡targe3ng ¡of ¡ROR1 ¡

Cirmtuzumab ¡(UC-­‑961): ¡a ¡ humanized ¡IgG1 ¡monoclonal ¡ an3body ¡able ¡to ¡block ¡ROR1 ¡ signaling ¡ An3-­‑ROR1 ¡mAbs ¡reduce ¡spleen ¡size ¡in ¡ROR1-­‑TCL1 ¡animal ¡models ¡

Cirmtuzumab ¡phase ¡1 ¡trial ¡in ¡R/R ¡CLL ¡

• Dose-­‑escala2on ¡trial ¡in ¡pa2ents ¡with ¡relapsed/refractory ¡CLL ¡
• 25 ¡pa2ents ¡were ¡enrolled ¡and ¡received ¡four ¡bi-­‑weekly ¡infusions ¡of ¡cirmtuzumab ¡

at ¡doses ¡ranging ¡from ¡0.015 ¡to ¡20mg/kg ¡

• Cirmtuzumab ¡was ¡safe ¡and ¡well-­‑tolerated. ¡There ¡were ¡no ¡drug-­‑related ¡SAE, ¡or ¡

infusion-­‑related ¡reac2ons ¡

• Pharmacokine2cs ¡studies ¡demonstrated ¡that ¡at ¡higher ¡doses ¡was ¡32.4 ¡days ¡(SD ¡

1.9 ¡ days) ¡ and ¡ cirmtuzumab ¡ levels ¡ remained ¡ detectable ¡ in ¡ the ¡ plasma ¡ un2l ¡ approximately ¡3 ¡months ¡following ¡the ¡final ¡infusion ¡

• 16 ¡of ¡19 ¡evaluable ¡pa2ents ¡had ¡stable ¡disease ¡2 ¡months ¡a^er ¡the ¡final ¡infusion ¡
• f ¡the ¡drug ¡and ¡the ¡median ¡2me ¡to ¡requiring ¡next ¡treatment ¡due ¡to ¡progressive ¡

disease ¡was ¡259 ¡days ¡

Choi ¡et ¡al., ¡Blood. ¡2017 ¡

The ¡CD79b ¡an3gen ¡

• CD79b ¡is ¡a ¡cell-­‑surface ¡an2gen ¡is ¡expressed ¡in ¡all ¡mature ¡B ¡cells ¡except ¡

plasma ¡cells ¡

• It ¡is ¡expressed ¡in ¡a ¡majority ¡of ¡B ¡cell ¡malignancies, ¡including ¡nearly ¡all ¡

NHL ¡and ¡CLL ¡

• Rela2ng ¡ specifically ¡ to ¡ DLBCL, ¡ CD79b ¡ is ¡ expressed ¡ in ¡ essen2ally ¡ all ¡

tumor ¡cells, ¡enabling ¡its ¡use ¡in ¡all ¡subtypes ¡of ¡DLBCL ¡

• An2bodies ¡ bound ¡ to ¡ CD79b ¡ are ¡ rapidly ¡ internalized, ¡ which ¡ makes ¡

CD79b ¡ideally ¡suited ¡for ¡targeted ¡delivery ¡of ¡cytotoxic ¡agents ¡

Olejniczak ¡et ¡al., ¡Immunol ¡Invest. ¡2006; ¡Polson ¡et ¡al., ¡Blood. ¡2007 ¡

Polatuzumab ¡Vedo3n ¡

• Polatuzumab ¡ vedo2n ¡ is ¡ an ¡ an2body-­‑drug ¡

conjugate ¡(ADC) ¡ ¡

• It ¡ contains ¡ a ¡ humanized ¡ IgG1 ¡ an2-­‑human ¡

CD79b ¡ monoclonal ¡ an2body ¡ and ¡ a ¡ potent ¡ an2-­‑mito2c ¡ agent, ¡ mono-­‑methyl ¡ aurista2n ¡ E ¡ (MMAE), ¡ linked ¡ through ¡ a ¡ protease-­‑labile ¡ linker, ¡ maleimidocaproyl-­‑valine-­‑citrulline-­‑p-­‑

• aminobenzyloxycarbonyl. ¡ ¡

¡

• MMAE ¡then ¡binds ¡to ¡tubulin ¡and ¡disrupts ¡the ¡

microtubule ¡network, ¡resul2ng ¡in ¡inhibi2on ¡of ¡ cell ¡division ¡and ¡cell ¡growth ¡ ¡ ¡

Polatuzumab ¡Vedo3n: ¡preclinical ¡ac3vity ¡

Dornan ¡et ¡al., ¡Blood. ¡2009 ¡

The ¡administra2on ¡of ¡the ¡an2–CD79b-­‑vcMMAE ¡induces ¡sustained ¡complete ¡tumor ¡remission ¡ in ¡xenogra^s, ¡whereas ¡R-­‑CHOP ¡slows ¡tumor ¡growth ¡or ¡decreases ¡tumor ¡volumes ¡

Palanca-­‑Wessels ¡et ¡al., ¡Lancet. ¡2015 ¡

• 95 ¡pa2ents ¡
• The ¡ most ¡ common ¡ grade ¡ 3-­‑4 ¡ adverse ¡ events ¡ were ¡

neutropenia ¡(40%), ¡anaemia ¡(11%), ¡and ¡peripheral ¡sensory ¡ neuropathy ¡(9%) ¡

• Objec2ve ¡ responses ¡ were ¡ noted ¡ in ¡ 23 ¡ of ¡ 42 ¡ ac2vity-­‑

evaluable ¡pa2ents ¡with ¡NHL ¡given ¡single-­‑agent ¡polatuzumab ¡ vedo2n ¡ (14 ¡ of ¡ 25 ¡ with ¡ DLBCL, ¡ seven ¡ of ¡ 15 ¡ with ¡ indolent ¡ NHL, ¡and ¡two ¡with ¡MC ¡

• No ¡objec2ve ¡responses ¡were ¡observed ¡in ¡pa2ents ¡with ¡CLL ¡

Polatuzumab ¡Vedo3n ¡phase ¡1 ¡clinical ¡trial ¡ for ¡NHL ¡or ¡CLL ¡not ¡suitable ¡for ¡a ¡cura3ve ¡therapy ¡

Polatuzumab ¡Vedo3n ¡phase ¡1b/2 ¡clinical ¡trial ¡ ¡

Sehn et al., Blood. 2017 ¡

Addi3on ¡of ¡Polatuzumab ¡Vedo3n ¡to ¡Bendamus3ne ¡and ¡Rituximab ¡(BR) ¡Improves ¡ Outcomes ¡in ¡Transplant-­‑Ineligible ¡Pa3ents ¡with ¡R/R ¡DLBCL ¡Versus ¡BR ¡Alone ¡

Polatuzumab ¡Vedo3n ¡phase ¡1b/2 ¡clinical ¡trial ¡ ¡

Forero-Torres at al., Blood. 2017 ¡

• 21 ¡pa2ents ¡with ¡previously ¡untreated ¡DLBCL ¡had ¡been ¡enrolled ¡to ¡receive ¡

G-­‑CHP ¡+ ¡pola ¡at ¡1.8 ¡mg/kg ¡every ¡21 ¡days ¡for ¡a ¡total ¡of ¡6 ¡or ¡8 ¡cycles ¡

• The ¡ most ¡ common ¡ grade ¡ 3/4 ¡ adverse ¡ events ¡ were ¡ neutropenia ¡ (38%), ¡

anemia ¡(14%) ¡and ¡thrombocytopenia ¡(14% ¡

• Efficacy ¡ assessed ¡ at ¡ end ¡ of ¡ treatment ¡ by ¡ PET-­‑CT, ¡ demonstrated ¡ overall ¡

response ¡of ¡91% ¡with ¡81% ¡CR ¡and ¡10% ¡PR ¡ Polatuzumab ¡Vedo3n ¡Combined ¡with ¡Obinutuzumab, ¡Cyclophosphamide, ¡ Doxorubicin, ¡and ¡Prednisone ¡(G-­‑CHP) ¡for ¡Pa3ents ¡with ¡Previously ¡Untreated ¡(DLBCL) ¡

The ¡CD37 ¡an3gen ¡

CD37 ¡is ¡a ¡member ¡of ¡the ¡tetraspanin ¡ proteins ¡and ¡is ¡involved ¡in ¡cell ¡adhesion, ¡ mo3lity ¡and ¡apoptosis ¡

Barrena et al., Leukemia. 2005 ¡

CD37 ¡is ¡expressed ¡on ¡B-­‑cells ¡from ¡the ¡ precursor ¡to ¡mature ¡B-­‑cell ¡stages, ¡and ¡is ¡ also ¡expressed ¡in ¡NHL ¡and ¡CLL ¡

Targe3ng ¡CD37 ¡with ¡specific ¡an3bodies ¡

Heider et al., Blood. 2011; Zhao et al., Blood. 2007

Targe3ng ¡CD37 ¡with ¡otlertuzumab ¡in ¡CLL ¡

Robak et al., BJH. 2016 P=0.0192 ¡

Targe3ng ¡CD37 ¡with ¡otlertuzumab ¡in ¡NHL ¡

Pagel et al., BJH. 2014

The ¡CD19 ¡an3gen ¡

• CD19 ¡is ¡broadly ¡and ¡homogeneously ¡expressed ¡across ¡

different ¡B ¡cell ¡malignancies ¡including ¡DLBCL ¡and ¡CLL ¡

• CD19 ¡enhances ¡tumor ¡cell ¡survival ¡and ¡prolifera2on ¡via ¡

BCR ¡signaling ¡

• CD19 ¡expression ¡is ¡suggested ¡to ¡be ¡preserved ¡during ¡

treatment ¡of ¡B ¡cell ¡malignancies ¡

Olejniczak et al., Immunol Invest. 2006; Fujimoto et al., J Immunol. 1999

Targe3ng ¡CD19 ¡

XmAb5574 ¡(MOR208) ¡is ¡a ¡humanized ¡an3-­‑CD19 ¡an3body ¡with ¡an ¡ engineered ¡Fc ¡domain ¡that ¡increases ¡the ¡binding ¡capacity ¡to ¡Fc ¡ receptors ¡on ¡immune ¡cells ¡and ¡thus ¡increase ¡Fc-­‑mediated ¡effector ¡ func3ons ¡

Horton et al., Cancer Res. 2008; Kellner et al., Leukemia. 2013

Targe3ng ¡CD19 ¡with ¡MOR208 ¡in ¡R/R ¡B-­‑cell ¡lymphomas ¡

Jurczak et al., Ann Oncol. 2018

Liquid Biopsy vs Tissue Biopsy

Tissue ¡biopsy ¡during ¡clinical ¡course: ¡ ¡

• may ¡not ¡reflect ¡current ¡disease ¡condi2on ¡

¡

• may ¡not ¡be ¡feasible ¡based ¡on ¡pa2ent ¡condi2ons ¡
• r ¡tumor ¡accessibility ¡

¡

• imprac2cal ¡for ¡periodic ¡monitoring ¡for ¡

progression/recurrence ¡ ¡

Crowley E, et al., Nat Rev Clin Oncol. 2013

Liquid ¡biopsy: ¡

• allows ¡early ¡disease ¡detec2on ¡

¡

• enables ¡assessment ¡of ¡tumor ¡heterogeneity ¡and ¡

monitoring ¡of ¡tumor ¡dynamics ¡ ¡

• in ¡solid ¡cancers, ¡allows ¡evalua2on ¡of ¡metastasis ¡in ¡

real-­‑2me ¡and ¡monitoring ¡of ¡the ¡treatment ¡response ¡

Rossi D, Diop F, et al., Blood, 2017 Rossi D, Diop F, et al., Blood, 2017

Muta3on ¡iden3fied ¡both ¡in ¡gDNA ¡and ¡in ¡cfDNA ¡ Muta3on ¡iden3fied ¡in ¡cfDNA ¡only ¡ Muta3on ¡iden3fied ¡in ¡gDNA ¡only ¡

Number ¡of ¡muta3ons ¡

0 ¡ 2 ¡ 4 ¡ 6 ¡ 8 ¡ 10 ¡ 12 ¡ 14 ¡ 0 ¡ 2 ¡ 4 ¡ 6 ¡ 8 ¡ 10 ¡ 12 ¡ 14 ¡

Number ¡of ¡muta3ons ¡ 0% 20% 40% 60% 80% 100% Sensitivity

N=87 ¡ N=21 ¡ N=18 ¡ 82.8% ¡ N=12 ¡ N=13 ¡ N=58 ¡

0% 20% 40% 60% 80% 100% Sensitivity

82.8% ¡

Training ¡cohort ¡ Valida3on ¡cohort ¡

Plasma cfDNA genotyping vs tumor gDNA genotyping

Rossi D, Diop F, et al., Blood, 2017

Longitudinal cfDNA genotyping allows real-time monitoring of clonal evolution

ID1

0% 1% 10% 100%

PIM1 PIM1 Pre-treatment Relapse Remission (post-therapy) Remission (cycle 5) Months 0 11 3 5 RCHOP FU Allele frequency in plasma cfDNA

ID9

0% 1% 10% Hundreds

FBXW7 FBXW7 Pre-treatment Remission CNS Relapse RCHOP Months 0 5 6 Allele frequency in plasma cfDNA

ID12 ID13

Allele frequency in plasma cfDNA Pre-treatment Refractoriness RCHOP Months 0 3 BIRC3 BIRC3

0% 1% 10%

Allele frequency in plasma cfDNA PIM1 PIM1 Pre-treatment Refractoriness RCHOP Months 0 3

0% 1% 10% 100%

PIM1 PIM1

Rossi D, Diop F, et al., Blood, 2017

CD19 ¡CAR ¡T-­‑Cell ¡trial ¡in ¡lymphomas ¡

Neelapu et al., NEJM. 2017.

CD19 ¡CAR ¡T-­‑Cell ¡trial ¡in ¡CLL ¡

RESULTS: ¡

• 24 ¡pa2ents ¡CLL ¡who ¡had ¡previously ¡received ¡ibru2nib ¡were ¡enrolled; ¡ ¡
• The ¡ overall ¡ response ¡ rate ¡ by ¡ Interna2onal ¡ Workshop ¡ on ¡ Chronic ¡ Lymphocy2c ¡

Leukemia ¡(IWCLL) ¡criteria ¡was ¡71% ¡(17 ¡out ¡of ¡24); ¡

• Twenty ¡ pa2ents ¡ (83%) ¡ developed ¡ cytokine ¡ release ¡ syndrome, ¡ and ¡ eight ¡ (33%) ¡

developed ¡neurotoxicity. ¡ ¡

Turtle et al., JCO. 2017.