Fever in the ICU Pa3ent treated sequen3ally pneumonia, - - PDF document

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Fever ¡in ¡the ¡ICU ¡Pa3ent ¡

Catherine ¡Liu, ¡M.D. ¡ Assistant ¡Professor ¡ Division ¡of ¡Infec3ous ¡Diseases ¡ University ¡of ¡California, ¡San ¡Francisco ¡

Fevers ¡of ¡Unknown ¡Origin ¡(FUO) ¡vs. ¡ Fevers ¡of ¡Too ¡Many ¡Origins ¡(FTMO)? ¡

“Frequently, ¡the ¡treatment ¡approach ¡is ¡like ¡ playing ¡Whac-­‑A-­‑Mole: ¡posi3ve ¡cultures ¡are ¡ treated ¡sequen3ally ¡– ¡pneumonia, ¡then ¡catheter ¡ cultures, ¡then ¡urine ¡cultures. ¡When ¡the ¡fever ¡ persists, ¡the ¡cycle ¡begins ¡again.” ¡

• ­‑ ¡ ¡Harold ¡Horowitz, ¡MD ¡

¡ ¡ ¡NYU ¡Division ¡of ¡Infec3ous ¡Diseases ¡ ¡ ¡ ¡NEJM ¡2013 ¡

Objec3ves ¡

• Discuss ¡poten3al ¡sources ¡of ¡fever ¡in ¡the ¡ICU ¡

pa3ent ¡

• Discuss ¡approach ¡to ¡work-­‑up ¡of ¡fever ¡in ¡the ¡

ICU ¡pa3ent ¡

• Approach ¡to ¡the ¡sep3c ¡pa3ent ¡

What ¡Cons3tutes ¡a ¡Fever? ¡

• Arbitrary/ ¡variable ¡defini3ons: ¡

– Core ¡temperature ¡of ¡> ¡38.0°C ¡(100.4°F) ¡ – 2 ¡consecu3ve ¡eleva3ons ¡of ¡> ¡38.3°C ¡(101°F) ¡ – IDSA/ ¡ACCM ¡defini3on ¡

• T ¡≥ ¡ ¡38.3°C ¡(101°F) ¡
• Consider ¡lower ¡threshold ¡for ¡immunocompromised ¡pts ¡
• Hypothermia ¡(T ¡< ¡36.0°C) ¡in ¡the ¡absence ¡of ¡a ¡

known ¡cause ¡should ¡also ¡prompt ¡a ¡clinical ¡ assessment ¡for ¡infec3on ¡

O’Grady ¡Crit ¡Care ¡Med ¡2008; ¡36:1330-­‑1349 ¡

2/21/13 ¡ 2 ¡ Remember…Not ¡all ¡Infected ¡Pa3ents ¡ are ¡Febrile ¡

• Elderly ¡
• Open ¡abdominal ¡wounds ¡
• Burn ¡pa3ents ¡
• Transplant/ ¡immunocompromised ¡pa3ents ¡
• Pa3ents ¡receiving ¡ECMO ¡or ¡CRRT ¡
• Pa3ents ¡taking ¡an3-­‑inflammatory ¡or ¡an3-­‑

pyre3c ¡

Fever ¡Work-­‑Up: ¡Taking ¡a ¡Ra3onal ¡ Approach ¡

Fever ¡work-­‑up ¡can ¡be/ ¡lead ¡to: ¡

• Time ¡consuming ¡
• Costly ¡ ¡
• Disrup3ve ¡and ¡leads ¡to ¡pa3ent ¡discomfort ¡
• Considerable ¡blood ¡loss ¡
• Unnecessary ¡exposure ¡to ¡radia3on ¡
• IDSA/ ¡ACCM ¡guidelines ¡recommend ¡elimina3ng ¡

automa3c ¡lab/ ¡radiology ¡tests ¡for ¡pa3ents ¡with ¡ new ¡fever; ¡order ¡based ¡on ¡clinical ¡assessment! ¡

Fever ¡in ¡the ¡ICU ¡

• Infec3ous ¡e3ologies ¡
• Noninfec3ous ¡e3ologies ¡

Fever ¡in ¡the ¡ICU ¡

Infec&ous ¡E&ologies ¡

• Central ¡line ¡associated ¡bloodstream ¡infec3ons ¡
• Ven3lator-­‑associated ¡pneumonia ¡
• Catheter-­‑associated ¡urinary ¡tract ¡infec3ons ¡
• Clostridium ¡difficile ¡infec3on ¡
• Postopera3ve ¡
• Surgical ¡site ¡infec3ons ¡
• CNS ¡infec3ons ¡
• Sinusi3s ¡

2/21/13 ¡ 3 ¡

Case ¡

• A ¡52 ¡year ¡old ¡man ¡with ¡alcoholic ¡cirrhosis ¡c/b ¡ascites ¡

and ¡esophageal ¡varices ¡admiped ¡with ¡a ¡GI ¡bleed. ¡Not ¡

• n ¡abx. ¡On ¡HD#3, ¡he ¡develops ¡a ¡new ¡fever ¡to ¡38.3°C. ¡ ¡
• Other ¡vital ¡signs ¡are ¡stable ¡
• Ler ¡IJ ¡line ¡exit ¡site ¡is ¡nontender, ¡no ¡erythema ¡or ¡

drainage ¡

• Abdomen ¡distended, ¡mild ¡diffuse ¡tenderness ¡
• IJ ¡line ¡cx: ¡+ ¡Propionibacterium ¡spp, ¡peripheral ¡blood ¡cx: ¡

nega3ve ¡ ¡

• Peritoneal ¡fluid: ¡500 ¡WBC ¡(90% ¡PMNs), ¡cx: ¡E. ¡coli ¡(pan-­‑

suscep3ble) ¡

How ¡would ¡you ¡manage ¡this ¡pa3ent? ¡

• A. Start ¡IV ¡vancomycin ¡
• B. Remove ¡the ¡line ¡and ¡start ¡IV ¡vancomycin ¡
• C. Start ¡cerriaxone ¡for ¡treatment ¡of ¡

spontaneous ¡bacterial ¡peritoni3s ¡

• D. A ¡and ¡C ¡
• E. B ¡and ¡C ¡

How ¡would ¡you ¡manage ¡this ¡pa3ent? ¡

• A. Start ¡IV ¡vancomycin ¡
• B. Remove ¡the ¡line ¡and ¡start ¡IV ¡vancomycin ¡
• C. Start ¡cerriaxone ¡for ¡treatment ¡of ¡

spontaneous ¡bacterial ¡peritoni3s ¡

• D. A ¡and ¡C ¡
• E. B ¡and ¡C ¡

Blood ¡Culture ¡Interpreta3on ¡

True ¡Pathogen ¡vs. ¡ ¡Contaminant? ¡

• Organism ¡
• The ¡pa3ent ¡

2/21/13 ¡ 4 ¡ Blood ¡Culture ¡Interpreta3on ¡

What’s ¡a ¡contaminant? ¡

• Propionibacterium ¡spp.

¡ ¡100% ¡ ¡ ¡94% ¡

• Corynebacterium ¡spp.

¡ ¡96% ¡ ¡ ¡88% ¡

• Bacillus ¡spp.

¡ ¡ ¡92% ¡ ¡ ¡100% ¡

• Coag ¡Neg ¡Staph ¡

¡ ¡ ¡82% ¡ ¡ ¡82% ¡

• Viridans ¡group ¡strep

¡ ¡49% ¡

¡(13-­‑15% ¡unk) ¡55% ¡ ¡

• Enterococcus ¡spp. ¡

¡ ¡16% ¡ ¡(14-­‑26% ¡unk) ¡11% ¡

• S. ¡aureus

¡ ¡ ¡ ¡6% ¡ ¡ ¡1% ¡

• P. ¡aeruginosa

¡ ¡ ¡2% ¡ ¡ ¡4% ¡

• S. ¡pneumoniae

¡ ¡ ¡0% ¡ ¡ ¡0% ¡

• Group ¡A ¡& ¡B ¡streptococci ¡

¡0% ¡ ¡ ¡0% ¡

• E. ¡Coli ¡

¡ ¡ ¡ ¡0% ¡ ¡ ¡1% ¡ ¡

• Other ¡Enterobacteriaceae ¡

¡0% ¡ ¡ ¡0% ¡

• Candida ¡spp.

¡ ¡ ¡0% ¡ ¡ ¡0% ¡

Weinstein MP CID 1997, 24: 584-602; Pien AJM 2010; 123:819-828

1992-­‑1993 ¡ ¡2004 ¡

Blood ¡Culture ¡Interpreta3on ¡

Think ¡about ¡the ¡pa3ent ¡

• What ¡is ¡the ¡blood ¡culture? ¡

– Where ¡did ¡it ¡come ¡from? ¡(old ¡line, ¡peripheral, ¡groin?) ¡ – How ¡was ¡it ¡drawn? ¡Under ¡what ¡circumstances? ¡(code, ¡ER) ¡

• Who ¡is ¡the ¡pa3ent? ¡

– Where ¡did ¡the ¡pa3ent ¡come ¡from? ¡Risk ¡factors? ¡ (immunocompromised, ¡lines) ¡ – Why ¡were ¡the ¡cultures ¡drawn? ¡(fever, ¡“rou3ne”) ¡ – Recovery ¡of ¡the ¡same ¡organism ¡from ¡other ¡sites? ¡ – How ¡sick ¡is ¡the ¡pa3ent? ¡

• Repeat ¡blood ¡cultures ¡prior ¡to ¡administra3on ¡of ¡abx ¡

What ¡is ¡the ¡MOST ¡important ¡aspect ¡of ¡ blood ¡culture ¡collec3on? ¡

• A. Timing ¡of ¡blood ¡culture ¡collec3on ¡
• B. Volume ¡of ¡blood ¡collected ¡
• C. Number ¡of ¡blood ¡culture ¡sets ¡collected ¡

Blood ¡Culture ¡Collec3on ¡

Provider ¡Opera3ons ¡

• Timing ¡

– Just ¡before ¡or ¡during ¡temp ¡spike ¡is ¡the ¡best ¡3me ¡ – Before ¡star3ng ¡an3bio3cs ¡or ¡at ¡an3bio3c ¡trough ¡levels ¡ ¡

• Adequate ¡volume ¡is ¡key: ¡Most ¡boples ¡10 ¡cc ¡each, ¡volume ¡is ¡

more ¡important ¡than ¡3ming. ¡

• Number ¡of ¡sets ¡ ¡

– Op3mal ¡yield ¡with ¡2 ¡to ¡3 ¡sets ¡at ¡different ¡sites ¡

• 91.5% ¡of ¡bacteremia ¡detected ¡by ¡1st ¡blood ¡cx ¡
• 7.8% ¡addi3onal ¡cases ¡detected ¡by ¡2nd ¡blood ¡cx ¡

– No ¡difference ¡in ¡yield ¡if ¡collect ¡simultaneously ¡vs. ¡several ¡hrs ¡apart ¡ ¡ – No ¡increased ¡yield ¡with ¡more ¡than ¡3 ¡sets ¡within ¡24 ¡hrs ¡

Shafazand et al Chest 2002; 122: 1727-1736

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Central ¡Line ¡Associated ¡Bloodstream ¡ Infec3ons ¡(CLABSI) ¡Diagnosis ¡

• Clinical ¡findings ¡are ¡unreliable! ¡ ¡

– Fever ¡not ¡specific ¡ – Redness/ ¡purulence ¡at ¡site ¡not ¡sensi3ve ¡

• Diagnosis ¡can ¡be ¡difficult ¡

– Quan3ta3ve ¡blood ¡cultures ¡(most ¡sensi3ve ¡ approach) ¡unavailable ¡at ¡most ¡hospitals. ¡

Mermel et al CID 2009

CLABSI ¡Diagnosis ¡

• Posi3ve ¡blood ¡cultures ¡with ¡growth ¡of ¡> ¡15 ¡CFU ¡of ¡same ¡
• rganism ¡from ¡catheter ¡3p ¡
• Differen3al ¡3me ¡to ¡posi3vity ¡(DTTP): ¡

– Draw ¡culture ¡from ¡central ¡line ¡and ¡peripheral ¡blood ¡ – CLABSI ¡if ¡blood ¡culture ¡drawn ¡from ¡central ¡line ¡turns ¡posi3ve ¡ 2 ¡hrs ¡before ¡peripheral ¡culture ¡turns ¡posi3ve ¡

• Possible ¡scenarios: ¡

– Line ¡(+)/ ¡peripheral ¡(+) ¡

• DTTP ¡≥ ¡2 ¡hrs ¡ ¡CLABSI ¡ ¡remove ¡line ¡and ¡treat ¡
• DTTP ¡< ¡2 ¡hrs ¡ ¡look ¡for ¡another ¡source ¡and ¡treat ¡

– Line ¡(+)/ ¡peripheral ¡(-­‑) ¡ ¡coloniza3on/ ¡contaminant

Mermel et al CID 2009; Safdar et al Ann Intern Med 2005; 142:451-466

CLABSI ¡

General ¡Management ¡Principles ¡

• Remove ¡line ¡when ¡possible ¡– ¡is ¡line ¡s3ll ¡needed? ¡

– Guidewire ¡exchange ¡only ¡if ¡no ¡alterna3ve ¡inser3on ¡site ¡ – If ¡sep3c, ¡hemodynamically ¡unstable, ¡persistent ¡ bacteremia, ¡remove ¡line ¡ ¡

• Line ¡salvage ¡

– An3bio3c ¡lock ¡therapy ¡+ ¡systemic ¡an3bio3c ¡therapy ¡ – Studied ¡primarily ¡in ¡long-­‑term ¡catheters ¡ – Unlikely ¡to ¡be ¡effec3ve ¡with ¡S. ¡aureus, ¡candida, ¡ pseudomonas ¡

Mermel et al CID 2009

CLABSI ¡

Management ¡

• Dura3on ¡of ¡treatment: ¡ ¡

– 5-­‑7 ¡days: ¡coagulase ¡nega3ve ¡staphylococci ¡ – 7-­‑14 ¡days: ¡gram ¡neg ¡rods, ¡Enterococcus ¡ – 14 ¡days: ¡S. ¡aureus, ¡Candida ¡

2/21/13 ¡ 6 ¡ Take ¡Home ¡Points: ¡ ¡ Bloodstream ¡Infec3ons ¡

• Opera3onal ¡issues ¡

– Culture ¡BEFORE ¡an3bio3cs ¡ – Adequate ¡volume ¡(10 ¡mL) ¡ – 2-­‑3 ¡sets ¡of ¡BCxs ¡in ¡24 ¡hrs ¡has ¡high ¡yield/ ¡can ¡draw ¡cultures ¡at ¡ the ¡same ¡3me ¡

• Diagnosis ¡

– DTTP ¡can ¡be ¡helpful ¡

• Management ¡

– Contaminant ¡vs. ¡true ¡pathogen? ¡ – D/c ¡line ¡if ¡clinically ¡unstable, ¡otherwise ¡whenever ¡possible ¡ – Line ¡salvage ¡ineffec3ve ¡with ¡S. ¡aureus, ¡candida, ¡pseudomonas ¡

Case ¡ ¡

• 75 ¡y/o ¡M ¡admiped ¡with ¡a ¡stroke. ¡On ¡hospital ¡

day ¡#12, ¡his ¡temp ¡is ¡101, ¡O2 ¡sat ¡low ¡90s ¡on ¡RA ¡ and ¡has ¡new ¡purulent ¡secre3ons. ¡He ¡is ¡started ¡

• n ¡vancomycin ¡and ¡piperacillin-­‑tazobactam. ¡ ¡
• CXR: ¡new ¡RML ¡infiltrate ¡
• Blood ¡cultures: ¡nega3ve ¡x ¡2 ¡ ¡
• U/A ¡(Foley): ¡0-­‑5 ¡WBC, ¡Urine ¡cx ¡> ¡100,000 ¡VRE ¡

How ¡do ¡you ¡treat ¡this ¡pa3ent? ¡

• A. Treat ¡for ¡hospital-­‑acquired ¡pneumonia ¡with ¡

vancomycin ¡and ¡piperacillin-­‑tazobactam ¡

• B. Modify ¡an3bio3cs ¡and ¡treat ¡for ¡hospital-­‑

acquired ¡pneumonia ¡and ¡VRE ¡UTI ¡with ¡ linezolid ¡and ¡piperacillin-­‑tazobactam ¡

How ¡do ¡you ¡treat ¡this ¡pa3ent? ¡

• A. Treat ¡for ¡hospital-­‑acquired ¡pneumonia ¡with ¡

vancomycin ¡and ¡piperacillin-­‑tazobactam ¡

• B. Modify ¡an3bio3cs ¡and ¡treat ¡for ¡hospital-­‑

acquired ¡pneumonia ¡and ¡VRE ¡UTI ¡with ¡ linezolid ¡and ¡piperacillin-­‑tazobactam ¡

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Catheter-­‑associated ¡UTI ¡is ¡a ¡diagnosis ¡of ¡ exclusion! ¡ ¡

• Catheter-­‑associated ¡bacteriuria ¡usually ¡represents ¡

coloniza3on ¡≠ ¡infec3on ¡

• High ¡colony ¡counts ¡and ¡pyuria ¡not ¡predic3ve ¡of ¡true ¡

infec3on ¡ ¡ ¡

• Catheter-­‑associated ¡UTI ¡diagnosed ¡by: ¡

– ≥103 ¡CFU/mL ¡ – Signs/ ¡symptoms ¡of ¡UTI: ¡flank ¡pain, ¡hematuria, ¡pelvic ¡ discomfort; ¡fever, ¡rigors, ¡AMS, ¡malaise, ¡lethargy ¡ ¡ – Spinal ¡cord ¡injury ¡pt ¡-­‑ ¡↑ ¡spas3city, ¡autonomic ¡dysreflexia ¡ ¡ – No ¡other ¡source ¡to ¡explain ¡signs/ ¡symptoms ¡

O’Grady ¡Crit ¡Care ¡Med ¡2008; ¡36: ¡1330-­‑1349; ¡Tambyah ¡Arch ¡Intern ¡Med ¡2000; ¡160: ¡678-­‑682; ¡Hooten ¡CID ¡2010 ¡

Signs ¡and ¡Symptoms ¡of ¡Systemic ¡InfecFon ¡ ¡ without ¡UTI ¡signs/ ¡sx ¡

Alternate ¡Diagnosis ¡Likely? ¡ (Signs/ ¡sx ¡of ¡other ¡illness ¡present) ¡ Yes ¡ Do ¡not ¡order ¡ U/A, ¡urine ¡cx ¡ No ¡ Send ¡U/A, ¡ urine ¡cx ¡ U/A, ¡urine ¡cx ¡ neg ¡ Do ¡not ¡treat ¡for ¡UTI ¡ U/A ¡neg, ¡ urine ¡cx ¡+ ¡ Asymptoma3c ¡bacteriuria ¡ ¡

• ­‑ ¡Do ¡not ¡Rx ¡for ¡UTI* ¡
• ­‑ ¡Look ¡for ¡alternate ¡dx ¡

U/A ¡+, ¡urine ¡ cx ¡+ ¡ Treat ¡for ¡UTI ¡

• ­‑

if ¡no ¡alternate ¡dx ¡ iden3fied ¡(7-­‑14d) ¡

• ­‑

Consider ¡d/c ¡abx ¡at ¡ 3d ¡if ¡bld ¡cx ¡neg ¡and ¡ & ¡suspect ¡ noninfec3ous ¡source ¡ ¡ ¡ *Excep3ons: ¡pregnancy, ¡pre-­‑urological ¡procedure, ¡neutropenic ¡host ¡

U/A ¡+, ¡urine ¡ cx ¡-­‑ ¡ On ¡abx ¡ No ¡abx ¡

• ­‑ ¡Do ¡not ¡Rx ¡

for ¡UTI ¡

A ¡Word ¡About ¡Candiduria… ¡

• Usually ¡represents ¡coloniza3on. ¡
• Specific ¡pa3ent ¡popula3ons ¡in ¡which ¡it ¡MAY ¡

be ¡significant: ¡

– Urologic ¡procedure ¡ – Neutropenic ¡ – Obstruc3on ¡

Pappas ¡CID ¡2009 ¡

Take ¡Home ¡Points: ¡ Catheter-­‑associated ¡UTI ¡

• True ¡infec3on ¡almost ¡always ¡associated ¡with ¡

pyuria; ¡absence ¡of ¡pyuria ¡ ¡alternate ¡ diagnosis ¡

• Pyuria ¡is ¡common ¡and ¡pyuria ¡≠ ¡infecFon ¡
• Catheter-­‑associated ¡UTI ¡is ¡an ¡uncommon ¡

cause ¡of ¡fever ¡and ¡is ¡a ¡diagnosis ¡of ¡exclusion ¡

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Case ¡

• 82 ¡yo ¡M ¡with ¡COPD ¡POD ¡#8 ¡s/p ¡3v ¡CABG ¡

develops ¡new ¡fever, ¡↑ ¡WBC ¡with ¡purulent ¡

• secre3ons. ¡ ¡
• FiO2 ¡↑ ¡from ¡0.4 ¡to ¡0.6 ¡
• CXR ¡with ¡new ¡RLL ¡infiltrate. ¡ ¡
• Mini-­‑BAL ¡cultures ¡pending ¡

What ¡would ¡you ¡use ¡for ¡empiric ¡ treatment ¡while ¡awai3ng ¡culture ¡data? ¡

• A. Vancomycin ¡+ ¡piperacillin-­‑tazobactam ¡
• B. Vancomycin ¡+ ¡piperacillin-­‑tazobactam ¡+ ¡

levofloxacin ¡

• C. Linezolid ¡+ ¡piperacillin-­‑tazobactam ¡
• D. Linezolid ¡+ ¡piperacillin-­‑tazobactam ¡+ ¡

levofloxacin ¡

What ¡would ¡you ¡use ¡for ¡empiric ¡ treatment ¡while ¡awai3ng ¡culture ¡data? ¡

• A. Vancomycin ¡+ ¡piperacillin-­‑tazobactam ¡
• B. Vancomycin ¡+ ¡piperacillin-­‑tazobactam ¡+ ¡

levofloxacin ¡

• C. Linezolid ¡+ ¡piperacillin-­‑tazobactam ¡
• D. Linezolid ¡+ ¡piperacillin-­‑tazobactam ¡+ ¡

levofloxacin ¡

2005 ¡ATS/ ¡IDSA ¡Guidelines ¡

HAP/VAP/ ¡HCAP ¡with ¡risk ¡factors ¡for ¡MDR ¡pathogens ¡

• An3-­‑pseudomonal ¡beta-­‑lactam ¡ ¡

¡ ¡ ¡AND ¡

• An3pseudomonal ¡fluoroquinolone ¡or ¡

aminoglycoside ¡ ¡ ¡ ¡ ¡AND ¡

• Vancomycin ¡or ¡linezolid ¡

Am ¡J ¡Respir ¡Crit ¡Care ¡Med ¡2005 ¡

2/21/13 ¡ 9 ¡

Do ¡Guidelines ¡Really ¡Work? ¡

• Prospec3ve ¡mul3center ¡study, ¡quality ¡

improvement ¡ini3a3ve ¡to ¡improve ¡compliance ¡ with ¡ATS/ ¡IDSA ¡HAP/VAP ¡guidelines ¡ ¡

• 303 ¡adult ¡ICU ¡pa3ents ¡with ¡clinical ¡suspicion ¡for ¡

pneumonia ¡caused ¡by ¡MDR ¡bacteria ¡

• Outcomes:

¡ ¡

– Compliance ¡with ¡guidelines ¡before ¡and ¡arer ¡ educa3onal ¡interven3on ¡ – Pa3ent ¡outcomes ¡for ¡guideline ¡compliant ¡vs. ¡guideline ¡ non-­‑compliant ¡group ¡

Kep ¡Lancet ¡ID ¡2011 ¡

Outcomes ¡

• ↑mortality ¡among ¡guideline ¡compliant ¡ ¡vs. ¡

noncompliant ¡group ¡(34% ¡vs. ¡20%) ¡

• Most ¡common ¡reason ¡for ¡noncompliance: ¡

– Failure ¡to ¡use ¡a ¡secondary ¡gram ¡negaFve ¡drug ¡ – Others: ¡failure ¡to ¡use ¡a ¡primary ¡gram-­‑nega3ve ¡ drug, ¡no ¡MRSA ¡coverage. ¡

• Difference ¡persisted ¡arer ¡adjustment ¡for ¡

severity ¡of ¡illness ¡

Kep ¡Lancet ¡ID ¡2011 ¡

Linezolid ¡vs. ¡Vancomycin ¡for ¡MRSA? ¡

• Phase ¡4, ¡double-­‑blind, ¡randomized, ¡controlled ¡

mul3center ¡trial, ¡pts ¡with ¡MRSA ¡HAP/ ¡VAP ¡

– IV ¡linezolid ¡600 ¡mg ¡Q12h ¡vs. ¡IV ¡vancomycin ¡(15 ¡mg/kg ¡Q12h) ¡ – Vanco ¡dose-­‑op3mized ¡by ¡unblinded ¡pharmacist ¡based ¡on ¡CrCl ¡ and ¡trough ¡ – Treated ¡for ¡7-­‑14 ¡days ¡(up ¡to ¡21 ¡d ¡if ¡bacteremia) ¡

• Primary ¡outcome: ¡Clinical ¡response ¡ ¡

– Cure ¡defined ¡as: ¡resolu3on ¡of ¡clinical ¡signs ¡and ¡sx, ¡ improvement ¡or ¡lack ¡of ¡progression ¡of ¡CXR, ¡no ¡ addi3onal ¡abx ¡required. ¡

Wunderink CID 2012; 54: 621-9

Linezolid ¡vs. ¡Vancomycin ¡for ¡MRSA ¡HAP/ ¡VAP ¡

Wunderink CID 2012; 54: 621-9

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Study ¡Conclusions ¡

• Linezolid ¡has ¡a ¡modest ¡benefit ¡in ¡clinical ¡

response ¡over ¡vancomycin ¡in ¡MRSA ¡HAP/VAP ¡ ¡ ¡

• Limita3ons: ¡

– ? ¡Vanco ¡pts ¡sicker: ¡Compared ¡to ¡linezolid ¡group, ¡ more ¡ven3lated, ¡concurrent ¡MRSA ¡bacteremia, ¡ kidney ¡disease ¡and ¡diabetes ¡ ¡ – No ¡difference ¡in ¡hard ¡outcomes: ¡

• No ¡mortality ¡benefit ¡
• Did ¡not ¡evaluate ¡length ¡of ¡ICU ¡stay, ¡length ¡of ¡

hospitaliza3on, ¡mechanical ¡ven3la3on ¡

What ¡is ¡the ¡op3mal ¡empiric ¡treatment ¡ for ¡VAP? ¡

• Meta-­‑analysis ¡41 ¡RCTS, ¡7015 ¡pa3ents, ¡29 ¡unique ¡

an3bio3c ¡regimens ¡

• No ¡difference ¡in ¡rates ¡of ¡treatment ¡failure ¡and ¡

mortality ¡in ¡combina3on ¡vs. ¡monotherapy ¡for ¡ gram ¡nega3ves ¡

• No ¡superior ¡empirical ¡regimen ¡clearly ¡iden3fied. ¡
• Consider ¡local ¡epidemiology ¡when ¡making ¡

treatment ¡decisions ¡

Aarts ¡Crit ¡Care ¡Med ¡2008 ¡

Dura3on ¡of ¡Therapy ¡for ¡VAP ¡

• Prospec3ve, ¡randomized, ¡double ¡blind ¡trial ¡ ¡
• 400 ¡pts, ¡diagnosed ¡with ¡VAP ¡by ¡quan3ta3ve ¡BAL, ¡

randomized ¡to ¡8 ¡vs. ¡15 ¡days ¡of ¡therapy ¡

• Key ¡results: ¡

– No ¡mortality ¡difference ¡ – No ¡difference ¡in ¡ven3lator ¡days, ¡organ ¡failure, ¡length ¡

• f ¡ICU ¡stay, ¡mortality ¡

– No ¡difference ¡in ¡recurrences ¡overall ¡

• Excep3on: ¡those ¡treated ¡for ¡8 ¡d ¡for ¡non-­‑fermen3ng ¡GNR ¡

infec3on ¡(41% ¡vs ¡25% ¡recurrence) ¡

• Among ¡those ¡who ¡developed ¡recurrent ¡infec3on, ¡fewer ¡

mul3-­‑drug ¡resistant ¡pathogens ¡in ¡8d ¡vs. ¡15d ¡group. ¡

Chastre, ¡JAMA ¡2003 ¡

Take ¡Home ¡Points: ¡ HAP/VAP ¡ ¡

• Compliance ¡with ¡guidelines ¡associated ¡with ¡↑ ¡

mortality ¡

• Current ¡data ¡suggest ¡no ¡clear ¡benefit ¡with ¡

empiric ¡use ¡of ¡combo ¡gram ¡nega3ve ¡therapy ¡

• Vanco ¡s3ll ¡reasonable ¡choice ¡as ¡empiric ¡MRSA ¡

coverage; ¡no ¡mortality ¡benefit ¡with ¡linezolid, ¡ superiority ¡based ¡on ¡sor, ¡subjec3ve ¡outcomes ¡

• Shorter ¡dura3ons ¡of ¡therapy ¡for ¡HAP/VAP ¡

reasonable ¡in ¡most ¡cases ¡

2/21/13 ¡ 11 ¡

Case ¡

• 72 ¡yo ¡F ¡h/o ¡biliary ¡stent, ¡mul3ple ¡recent ¡

hospitaliza3ons ¡s/p ¡1 ¡week ¡course ¡of ¡IV ¡piperacillin-­‑ tazobactam ¡3 ¡days ¡ago ¡for ¡HCAP. ¡Develops ¡new ¡RUQ ¡ tenderness ¡today. ¡ ¡ ¡ ¡

• T ¡38.9 ¡P ¡118 ¡BP ¡90/58 ¡R ¡22 ¡96%RA ¡
• 21.3 ¡>38<385 ¡ ¡Cr ¡1.5 ¡ ¡Lactate ¡3.5 ¡
• AST ¡87 ¡ALT ¡90 ¡T. ¡bili ¡3.5 ¡alk ¡phos ¡450 ¡
• U/A, ¡ ¡urine ¡and ¡blood ¡cultures: ¡pending ¡

Which ¡empiric ¡an3bio3c ¡regimen ¡would ¡ you ¡start? ¡

• A. Vancomycin ¡and ¡piperacillin-­‑tazobactam ¡
• B. Vancomycin ¡and ¡ciprofloxacin ¡
• C. Vancomycin ¡and ¡meropenem ¡ ¡
• D. Vancomycin ¡and ¡meropenem ¡and ¡

tobramycin ¡

Which ¡empiric ¡an3bio3c ¡regimen ¡would ¡ you ¡start? ¡

• A. Vancomycin ¡and ¡piperacillin-­‑tazobactam ¡
• B. Vancomycin ¡and ¡ciprofloxacin ¡
• C. Vancomycin ¡and ¡meropenem ¡ ¡
• D. Vancomycin ¡and ¡meropenem ¡and ¡

tobramycin ¡

Poten3al ¡Ra3onale ¡for ¡Combina3on ¡ therapy ¡

• Broaden ¡spectrum ¡of ¡an3microbial ¡

coverage ¡

• Provide ¡synergy ¡
• Prevent ¡development ¡of ¡resistance ¡

2/21/13 ¡ 12 ¡

Poten3al ¡Ra3onale ¡for ¡Combina3on ¡ therapy ¡

• Broaden ¡spectrum ¡of ¡ac3vity ¡

– No ¡benefit ¡once ¡suscep3bili3es ¡known ¡

• Provide ¡synergy ¡

– In ¡vitro ¡synergy ¡data ¡does ¡not ¡consistently ¡ correlate ¡with ¡clinical ¡outcomes. ¡ ¡

• Prevent ¡development ¡of ¡resistance ¡

– In ¡vitro ¡data ¡mixed, ¡clinical ¡evidence ¡does ¡ not ¡support ¡

”β-Lactam antibiotic monotherapy versus β-lactam aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis” Cochrane Review 2006;

“Combination therapy for treatment of infections with Gram Negative Bacteria” Tamma et al CMR 2012

Show ¡me ¡the ¡data! ¡

Yes ¡ No ¡ Comment ¡ HAP/ ¡VAP ¡ Meta-­‑analysis ¡of ¡41 ¡RCTs, ¡>7000 ¡pts ¡no ¡difference ¡in ¡ mortality ¡& ¡Rx ¡failure. ¡2005 ¡ATS/IDSA ¡guidelines ¡ recommend ¡combo ¡Rx ¡but ¡being ¡re-­‑evaluated. ¡ Intraabdominal ¡ Infec3ons ¡ 1 ¡RCT ¡no ¡mortality ¡diff. ¡2010 ¡SIS/IDSA ¡guidelines ¡ recommend ¡against ¡rou3ne ¡use ¡of ¡combo ¡Rx. ¡ ¡ Febrile ¡ Neutropenia ¡ Early ¡studies ¡suggest ¡benefit, ¡recent ¡studies ¡with ¡ broad ¡spectrum ¡an3pseudomonal ¡β-­‑lactams ¡and ¡large ¡ meta-­‑analysis ¡no ¡ ¡mortality ¡benefit. ¡ ¡ Pseudomonas ¡ Benefit ¡of ¡combo ¡Rx ¡vs. ¡aminoglycoside ¡monotherapy; ¡ more ¡recent ¡studies ¡using ¡an3-­‑pseudomonal ¡β-­‑lactam ¡ monotherapy ¡show ¡no ¡benefit ¡ Severe ¡sepsis ¡ Some ¡observa3onal ¡studies ¡suggest ¡benefit, ¡no ¡ benefit ¡seen ¡in ¡any ¡RCTs. ¡ ¡

• 600 ¡pts ¡with ¡severe ¡sepsis/ ¡sep3c ¡shock, ¡44 ¡ICUs ¡
• No ¡difference ¡in ¡mean ¡organ ¡failure ¡score ¡
• No ¡mortality ¡difference ¡

Brunkhorst ¡JAMA ¡2012 ¡

UCSF ¡An3biogram ¡ ¡ Ciprofloxacin ¡ Meropenem ¡

• E. ¡Coli ¡

68% ¡ 100% ¡ Pseudomonas ¡ 68% ¡ 78% ¡

Approach ¡to ¡Empiric ¡An3bio3cs ¡for ¡Suspected ¡ Gram-­‑Nega3ve ¡Sepsis ¡

• Consider ¡source, ¡host, ¡exposures ¡ ¡

– Avoid ¡an3bio3cs ¡that ¡may ¡not ¡be ¡effec3ve: ¡

• Abx ¡used ¡in ¡the ¡past ¡month ¡
• Abx ¡that ¡are ¡resistant ¡to ¡previous ¡microbiology ¡ ¡
• Pseudomonal ¡coverage ¡needed? ¡

– YES: ¡VAP, ¡febrile ¡neutropenia, ¡unknown ¡source ¡in ¡ ICU ¡ ¡ – NO: ¡skin ¡and ¡sor ¡3ssue ¡infec3on, ¡community-­‑ acquired ¡infec3ons ¡(CAP, ¡intraabdominal ¡ infec3ons, ¡meningi3s) ¡

2/21/13 ¡ 13 ¡

Is ¡There ¡Any ¡Role ¡for ¡Empiric ¡Combina3on ¡ Therapy? ¡

• Consider ¡in ¡selected ¡pa3ents: ¡

– Severe ¡sepsis/ ¡shock ¡in ¡pa3ents ¡with: ¡

• Febrile ¡neutropenia ¡
• Suspected ¡infec3on ¡due ¡to ¡MDR ¡gram ¡nega3ve ¡

– Suspected ¡serious ¡pseudomonas ¡infec3on ¡(bacteremia/ ¡endocardi3s, ¡ meningi3s, ¡pneumonia) ¡

• Combina3on ¡therapy ¡for ¡first ¡3-­‑5 ¡days, ¡then ¡narrow ¡to ¡

monotherapy ¡based ¡on ¡suscep3bility ¡

– No ¡benefit ¡to ¡con3nuing ¡combo ¡Rx ¡once ¡suscep3bili3es ¡known ¡ ¡(and ¡ not ¡a ¡highly ¡resistant ¡organism) ¡ ¡

1Chamot E et al AAC 2003; 47: 2756-2764; van Delden C Int J of Antimicrobial Agents 2007

What ¡is ¡the ¡role ¡of ¡procalcitonin ¡in ¡ diagnosis/ ¡management ¡of ¡sepsis? ¡

• Diagnosis ¡of ¡sepsis ¡vs. ¡non-­‑infec3ous ¡SIRS ¡

– Meta-­‑analysis ¡of ¡18 ¡studies ¡ ¡suggests ¡low ¡diagnos3c ¡ accuracy ¡(sensi3vity/ ¡specificity ¡of ¡~ ¡70%) ¡

• Aid ¡in ¡an3bio3c ¡discon3nua3on ¡

– Meta-­‑analysis ¡of ¡14 ¡RCTs ¡inves3ga3ng ¡PCT ¡algorithms ¡ for ¡an3bio3c ¡therapy ¡decisions ¡(4 ¡trials ¡with ¡sepsis) ¡

• Reduced ¡an3bio3c ¡exposure ¡ ¡by ¡20-­‑37% ¡in ¡sepsis ¡pts ¡
• No ¡mortality ¡difference ¡

Tang ¡et ¡al ¡Lancet ¡ID ¡2007; ¡Schuetz ¡Arch ¡Intern ¡Med ¡2011 ¡

CASE ¡

• 58 ¡yo ¡M ¡with ¡severe ¡CAD, ¡dilated ¡CM, ¡EF ¡15% ¡on ¡IV ¡

dobutamine ¡awai3ng ¡heart ¡transplant. ¡ ¡

• Develops ¡fever, ¡leukocytosis, ¡hypotension ¡and ¡2/2 ¡

blood ¡cultures ¡posi3ve ¡for ¡coag ¡neg ¡staph, ¡started ¡on ¡

• vancomycin. ¡ ¡
• Defervesces, ¡but ¡recurrent ¡fevers ¡2 ¡days ¡later ¡and ¡
• hypotension. ¡The ¡following ¡day, ¡repeat ¡blood ¡and ¡

urine ¡cultures ¡are ¡nega3ve, ¡BAL ¡> ¡105 ¡Candida ¡

• glabrata. ¡

How ¡would ¡you ¡manage ¡this ¡pa3ent? ¡

• A. Start ¡IV ¡caspofungin ¡
• B. Remove ¡central ¡line ¡and ¡con3nue ¡IV ¡

vancomycin ¡

• C. A ¡and ¡B ¡

2/21/13 ¡ 14 ¡ How ¡would ¡you ¡manage ¡this ¡pa3ent? ¡

• A. Start ¡IV ¡caspofungin ¡
• B. Remove ¡central ¡line ¡and ¡con3nue ¡IV ¡

vancomycin ¡

• C. A ¡and ¡B ¡

Should ¡we ¡rou3nely ¡be ¡giving ¡an3fungals ¡ in ¡febrile ¡ICU ¡pa3ents? ¡

• Non-­‑neutropenic ¡ICU ¡pa3ents ¡w/ ¡fever ¡despite ¡broad-­‑

spectrum ¡an3bio3cs ¡x ¡4 ¡days ¡

• RCT: ¡fluconazole ¡(800 ¡qd) ¡vs. ¡placebo ¡x ¡14 ¡days ¡
• 1° ¡outcome: ¡Resolu3on ¡of ¡fever, ¡absence ¡of ¡IFI, ¡and ¡

no ¡need ¡for ¡a ¡non-­‑study ¡an3fungal ¡

• 36% ¡(fluc) ¡vs. ¡38% ¡(placebo), ¡RR, ¡0.95 ¡ ¡(0.69-­‑1.32); ¡p ¡=0.78 ¡ ¡

– Failure ¡due ¡to ¡con3nued ¡fever ¡in ¡most ¡cases ¡ – Invasive ¡candidiasis ¡5% ¡vs. ¡9% ¡

Schuster ¡MG. ¡Annals ¡Int ¡Med ¡2008 ¡

Who ¡should ¡be ¡ge•ng ¡empiric ¡ an3fungal ¡therapy? ¡

• Specific ¡criteria ¡lacking ¡
• Determine ¡on ¡case ¡by ¡case ¡basis ¡
• Focus ¡on ¡those ¡with ¡mul3ple ¡risk ¡factors ¡

– Immunosuppressed ¡(e.g. ¡SOT, ¡HSCT, ¡neutropenia) ¡ – Damaged ¡physiologic ¡barriers ¡(e.g. ¡recurrent ¡GI ¡ perfora3ons, ¡anastomo3c ¡leakages) ¡ – Mul3-­‑site ¡coloniza3on ¡ – Total ¡parenteral ¡nutri3on ¡

2Pappas IDSA Treatment Guidelines for Candidemia 2009; 3Lam Crit Care Med 2009

A ¡word ¡on ¡Candida ¡in ¡the ¡sputum… ¡

• Almost ¡never ¡a ¡true ¡pathogen, ¡most ¡oren ¡reflects ¡
• coloniza3on. ¡
• Wood ¡et ¡al ¡2006: ¡ ¡

– Retrospec3ve ¡study ¡trauma ¡ICU ¡pa3ents ¡

• 85 ¡cases ¡of ¡Candida ¡isolated ¡by ¡BAL ¡from ¡62 ¡pts. ¡
• 5 ¡treated ¡with ¡an3fungals ¡
• Remaining ¡92% ¡of ¡cases ¡NOT ¡treated ¡

– No ¡pa3ents ¡developed ¡candidemia ¡ – Mortality ¡rate ¡equivalent ¡to ¡pts ¡without ¡Candida ¡from ¡BAL ¡ ¡ ¡

Wood et al. Intensive Care Med 2006; 32: 599-603; Pappas IDSA 2009 Candidiasis Guidelines

2/21/13 ¡ 15 ¡

Case ¡

• 25 ¡yo ¡Mexican ¡M ¡s/p ¡renal/ ¡liver ¡transplant ¡for ¡primary ¡

hyperoxaluria ¡with ¡fevers ¡3 ¡weeks ¡post-­‑transplant. ¡ Brother ¡with ¡URI ¡symptoms. ¡ ¡

• Started ¡empirically ¡on ¡vancomycin/ ¡zosyn ¡
• Diagnos3c ¡work-­‑up: ¡

– CXR ¡– ¡moderate ¡R-­‑sized ¡effusion, ¡thora ¡cx: ¡nega3ve ¡ – Abdominal ¡CT-­‑ ¡perihepa3c ¡fluid ¡collec3on ¡drained, ¡cx ¡neg ¡ – HD ¡catheter ¡replaced ¡ – CMV, ¡adenovirus ¡PCR ¡nega3ve ¡

• Persistent ¡fevers ¡to ¡38.9°C, ¡leukocytosis ¡over ¡next ¡5d ¡ ¡

Abx ¡broadened ¡to ¡vanc/meropenem ¡

Case ¡cont’d ¡

• Physical ¡exam ¡ ¡

– Tachycardia ¡with ¡fevers, ¡normal ¡BP ¡ – Surgical ¡incision ¡healing ¡well, ¡no ¡erythema ¡ – No ¡rashes ¡

• Labs ¡

– WBC ¡12-­‑16K, ¡new ¡rising ¡eosinophilia ¡

• Vanc/ ¡mero ¡con3nued ¡for ¡a ¡week ¡with ¡no ¡

change ¡in ¡fever ¡curve. ¡

What ¡would ¡you ¡do ¡at ¡this ¡point? ¡

• A. Discon3nue ¡vancomycin ¡and ¡meropenem ¡
• B. Send ¡stool ¡O&P ¡and ¡strongyloides ¡an3body ¡and ¡

start ¡ivermec3n ¡due ¡to ¡concern ¡for ¡ strongyloides ¡hyperinfec3on ¡

• C. Con3nue ¡vancomycin/ ¡meropenem, ¡add ¡

caspofungin ¡

• D. A ¡and ¡B ¡
• E. B ¡and ¡C ¡

What ¡would ¡you ¡do ¡at ¡this ¡point? ¡

• A. Discon3nue ¡vancomycin ¡and ¡meropenem ¡
• B. Send ¡stool ¡O&P ¡and ¡strongyloides ¡an3body ¡and ¡

start ¡ivermec3n ¡due ¡to ¡concern ¡for ¡ strongyloides ¡hyperinfec3on ¡

• C. Con3nue ¡vancomycin/ ¡meropenem, ¡add ¡

caspofungin ¡

• D. A ¡and ¡B ¡
• E. B ¡and ¡C ¡

2/21/13 ¡ 16 ¡

Drug ¡Fever ¡

• No ¡typical ¡fever ¡papern ¡
• Usually ¡within ¡7-­‑10 ¡days ¡(can ¡be ¡weeks) ¡ ¡
• May ¡be ¡the ¡only ¡manifesta3on ¡ ¡

– 18% ¡rash ¡ – 22% ¡leukocytosis, ¡22% ¡eosinophilia ¡ – 53% ¡rigors ¡

• Afebrile ¡within ¡48-­‑96hrs ¡of ¡withdrawal ¡of ¡drug ¡

Lipsky ¡JAMA ¡1981; ¡Mackowiak, ¡Ann ¡Int ¡Med ¡1987 ¡ ¡ ¡

Fever ¡in ¡the ¡ICU ¡

Noninfec&ous ¡E&ologies ¡

• Malignant ¡hyperthermia ¡
• Neurolep3c ¡malignant ¡syndrome ¡
• Serotonin ¡syndrome ¡
• Drug ¡withdrawal ¡(EtOH, ¡opiates, ¡benzos) ¡ ¡
• DVT, ¡pulmonary ¡embolus ¡
• Blood ¡transfusion ¡
• Intracranial ¡bleed ¡
• Pancrea33s ¡
• Transplant ¡rejec3on ¡
• Tumor ¡lysis ¡syndrome ¡
• Dressler’s ¡syndrome ¡
• Acalculous ¡cholecys33s ¡