Epigenome and Gene Expression 02-715 Advanced Topics in - - PowerPoint PPT Presentation

Epigenome and Gene Expression

02-­‑715 ¡Advanced ¡Topics ¡in ¡Computa8onal ¡ Genomics ¡

Epigenome and Transcription

• Histone ¡modifica8on ¡levels ¡can ¡influence ¡gene ¡expressions ¡
• Nucleosome ¡posi8ons ¡can ¡influence ¡gene ¡expressions ¡

– DNA ¡sequence ¡specifici8es ¡of ¡nucleosome ¡and ¡transcrip8on ¡factor ¡ binding ¡sites ¡ – Nucleosomes ¡as ¡repressors ¡

• Methyla8on ¡usually ¡represses ¡transcrip8on ¡

Key Questions

• Is ¡there ¡a ¡quan8ta8ve ¡rela8onship ¡between ¡histone ¡

modifica8ons ¡levels ¡and ¡transcrip8on? ¡

• Is ¡there ¡a ¡subset ¡of ¡histone ¡modifica8ons ¡that ¡predict ¡

transcrip8on ¡beLer ¡than ¡others? ¡

• Are ¡there ¡different ¡requirements ¡for ¡different ¡promoter ¡

types? ¡

• Do ¡these ¡rela8onships ¡between ¡histone ¡modifica8ons ¡and ¡

transcrip8on ¡hold ¡in ¡different ¡8ssue ¡types? ¡

Dataset

• 38 ¡histone ¡modifica8ons ¡and ¡one ¡histone ¡variant ¡in ¡human ¡

CD4+ ¡T-­‑cells ¡

– ChIP-­‑seq ¡data ¡ ¡ – In ¡a ¡region ¡of ¡4,001 ¡bp ¡surrounding ¡the ¡transcrip8on ¡start ¡sites ¡of ¡ 14,801 ¡RefSeq ¡genes ¡

• Gene ¡expression ¡levels ¡in ¡the ¡CD4+ ¡T-­‑cells ¡
• 9 ¡histone ¡modifica8ons ¡in ¡CD36+ ¡and ¡CD133+ ¡cells ¡
• Gene ¡expression ¡levels ¡in ¡CD36+ ¡and ¡CD133+ ¡cells ¡

Linear Models

• Linear ¡regression ¡method ¡

– Predictors: ¡histone ¡marks ¡ ¡

• No ¡binariza8on ¡
• For ¡genes ¡with ¡no ¡histone ¡modifica8ons ¡for ¡par8cular ¡

modifica8ons, ¡add ¡a ¡pseudocount ¡ – Responses: ¡gene ¡expressions ¡ – Promoter ¡regions ¡of ¡different ¡genes ¡as ¡samples ¡

Linear Models

• Full ¡model ¡including ¡all ¡histone ¡modifica8ons ¡
• Compute ¡r2 ¡between ¡observed ¡gene ¡expressions ¡and ¡

predicted ¡values ¡to ¡assess ¡the ¡predic8ve ¡power ¡of ¡the ¡model ¡

Linear Models

• Selec8ng ¡the ¡histone ¡modifica8ons ¡with ¡the ¡most ¡predic8ve ¡

power ¡

Linear Models

• Selec8ng ¡the ¡histone ¡modifica8ons ¡with ¡the ¡most ¡predic8ve ¡

power ¡with ¡BIC ¡scores ¡

Prediction Accuracy

Searching for Histone Modifications with the Most Predictive Power

• The ¡most ¡frequently ¡appearing ¡histone ¡modifica8ons ¡in ¡

models ¡with ¡1, ¡2, ¡3 ¡histone ¡modifica8ons ¡

Model with One Histone Modification

• Correla8ons ¡between ¡

expressions ¡and ¡each ¡ histone ¡modifica8on ¡

• Redundancy ¡in ¡histone ¡

modifica8ons ¡

Histone Modifications and Promoter Types

• Different ¡promoter ¡types ¡to ¡be ¡considered ¡

– LCPs ¡: ¡low ¡CpG ¡content ¡promoters ¡ – HCPs ¡: ¡high ¡CpG ¡content ¡promoters ¡ – Nucleosomes ¡in ¡HCPs ¡almost ¡always ¡have ¡H3K4me3 ¡marks, ¡whereas ¡ nucleosomes ¡in ¡LCPs ¡carry ¡this ¡modifica8on ¡only ¡when ¡they ¡are ¡

• expressed. ¡
• Hypothesis: ¡expression ¡levels ¡of ¡genes ¡with ¡LCPs ¡and ¡HCPs ¡can ¡

be ¡predicted ¡by ¡different ¡sets ¡of ¡histone ¡modifica8ons ¡

Histone Modifications and Promoter Types

• Experimental ¡setup ¡

– 1,779 ¡LCPs ¡and ¡7,089 ¡HCPs ¡in ¡the ¡dataset ¡ – Fit ¡different ¡models ¡to ¡each ¡of ¡LCPs ¡and ¡HCPs ¡and ¡compare ¡them ¡with ¡ the ¡model ¡es8mated ¡from ¡the ¡full ¡dataset ¡

Histone Modifications and Promoter Types

Histone Modifications and Promoter Types

Considering Different Tissue Types

• Used ¡the ¡model ¡trained ¡on ¡CD4+ ¡data ¡to ¡predict ¡gene ¡

expressions ¡in ¡CD133+ ¡and ¡CD36+ ¡cells ¡

• Used ¡only ¡those ¡gene ¡expressions ¡with ¡more ¡than ¡five ¡fold ¡

differences ¡between ¡CD4+ ¡and ¡CD133+ ¡(also ¡between ¡CD4+ ¡ and ¡CD36+) ¡

Considering Different Tissue Types

Nucleosome and Transcription

• DNA ¡sequence ¡mo8fs ¡with ¡high ¡nucleosome ¡binding ¡affini8es ¡

– Poten8ally ¡related ¡to ¡bending ¡DNA ¡around ¡the ¡nucleosomes ¡

• DNA ¡sequence ¡mo8fs ¡with ¡high ¡transcrip8on ¡factor ¡binding ¡

affini8es ¡

– TF ¡concentra8on ¡can ¡also ¡influence ¡gene ¡expression ¡

• Compe88on ¡between ¡nucleosomes ¡and ¡transcrip8on ¡factors ¡

can ¡influence ¡the ¡transcrip8on ¡

Nucleosome and Transcription

Nucleosome and Transcription

DNA Sequence, DNA-binding Proteins, and Gene Expression

• Mixture ¡model ¡for ¡predic8ng ¡gene ¡expressions ¡from ¡

nucleosomes ¡and ¡other ¡DNA ¡binding ¡proteins ¡

– E: ¡gene ¡expression ¡ – C: ¡protein ¡configura8ons ¡

DNA Sequence, DNA-binding Proteins, and Gene Expression

• Mixture ¡propor8ons ¡
• Mixture ¡component ¡models ¡

DNA Sequence, DNA-binding Proteins, and Gene Expression

Competition between Nucleosomes and Transcription Factors

Competition between Nucleosomes and Transcription Factors

Competition between Nucleosomes and Transcription Factors

Competition between Nucleosomes and Transcription Factors

• Promoter ¡regions ¡with ¡rela8vely ¡high ¡nucleosome ¡affinity ¡and ¡

transcrip8on ¡factor ¡affinity ¡

– Compe88on ¡between ¡nucleosomes ¡and ¡transcrip8on ¡factors ¡ – High ¡transcrip8on ¡noise ¡ – Enriched ¡chroma8n ¡remodeller ¡ac8vi8es ¡ – High-­‑rate ¡of ¡histone ¡turnover ¡

Transcriptional Noise

Cooperative Binding Reduces Transcriptional Noise

Fuzzy Nucleosomes

• Well-­‑posi8oned ¡vs. ¡fuzzy ¡nucleosomes ¡

– Can ¡be ¡inferred ¡from ¡DNA ¡sequences ¡ – In ¡fuzzy ¡nucleosomes, ¡many ¡nucleosome ¡posi8ons ¡are ¡observed ¡

Nucleosome Affinity Landscape

Well-­‑posi8oned ¡ nucleosomes ¡ Fuzzy ¡nucleosomes ¡