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Apr 04, 2024 30 likes •401 views

A Miscellany of Mul/variate Visualiza/ons of Pharmacovigilance Data Manfred Hauben MD, MPH Pfizer Inc New York University Medical Center

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SLIDE 1

A ¡Miscellany ¡of ¡Mul/variate ¡ Visualiza/ons ¡of ¡Pharmacovigilance ¡ Data ¡

Manfred ¡Hauben ¡MD, ¡MPH ¡ Pfizer ¡Inc ¡ New ¡York ¡University ¡Medical ¡Center ¡ Manfred.Hauben@Pfizer.com ¡

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Objec/ve ¡

  • To ¡share ¡selected ¡exercises ¡in ¡which ¡I ¡aLempted ¡to ¡use ¡MV ¡

sta/s/cs/visualiza/ons ¡to ¡beLer ¡understand ¡safety ¡data/issues ¡

  • Very ¡embryonic ¡Looking ¡for ¡feedback ¡and ¡ideas ¡ ¡
  • Front-­‑end ¡limita/ons ¡statement: ¡MVA ¡of ¡SRS ¡data ¡very ¡unlikely, ¡

if ¡ever, ¡to ¡be ¡determina/ve ¡in ¡answering ¡a ¡ques/ons ¡about ¡ safety ¡

  • But ¡can ¡it ¡help ¡as ¡one ¡element/providing ¡enhaned ¡situa/onal ¡

awareness ¡over ¡the ¡usual ¡bivariate ¡(drug-­‑ADE) ¡summaries? ¡

2 ¡

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Mul/variate ¡Sta/s/cal ¡Methods ¡

  • Correspondence ¡analysis* ¡
  • Factor ¡Analysis* ¡
  • Metric-­‑mul/-­‑dimensional ¡scaling ¡
  • Hierarchical ¡cluster ¡analysis* ¡
  • K-­‑means ¡clustering* ¡
  • Discriminant ¡Analysis ¡
  • Cross-­‑correla/on ¡(and ¡related ¡displays)* ¡

3 ¡

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  • Three ¡forms ¡of ¡MVA ¡that ¡are ¡commonly ¡used ¡in ¡other ¡domains ¡to ¡visualize ¡the ¡rela/ve ¡

similari/es ¡or ¡dissimilari/es ¡of ¡objects ¡and ¡distances ¡between ¡objects ¡were ¡undertaken: ¡ hierarchical ¡cluster ¡analysis ¡(HCA), ¡simple ¡correspondence ¡analysis ¡(SCA), ¡and ¡metric ¡ mul/dimensional ¡scaling ¡(MMDS). ¡ ¡ ¡

  • HCA ¡creates ¡nested ¡clusters ¡in ¡which ¡objects ¡(e.g. ¡drugs) ¡are ¡linked ¡based ¡on ¡similarity ¡of ¡

some ¡measure, ¡in ¡this ¡case ¡the ¡dispropor/onality ¡measures. ¡ ¡ ¡

  • SCA ¡is ¡a ¡dimensionality ¡reduc/on ¡methods/visual ¡graphical ¡techniques ¡that ¡can ¡display ¡the ¡

rows ¡and ¡columns ¡of ¡a ¡higher ¡dimensional ¡con/ngency ¡table ¡or ¡configura/on ¡of ¡points ¡on ¡a ¡ 2-­‑dimensional ¡(2-­‑D) ¡map ¡or ¡plot. ¡ ¡Each ¡row ¡or ¡column ¡is ¡represented ¡as ¡a ¡point ¡on ¡a ¡ ¡plot. ¡In ¡ SCA ¡the ¡con/ngency ¡table ¡typically ¡consists ¡of ¡frequencies/case ¡counts ¡ ¡

  • SCA ¡can ¡therefore ¡display ¡the ¡rela/ve ¡posi/ons ¡of ¡rows ¡(drugs ¡or ¡drug ¡scheduling ¡groups ¡in ¡this ¡case) ¡in ¡

the ¡column ¡space ¡(abuse-­‑related ¡AEs) ¡as ¡well ¡as ¡the ¡posi/on ¡of ¡columns ¡(abuse-­‑related ¡AEs) ¡in ¡the ¡row ¡ space ¡(drugs) ¡as ¡projected ¡on ¡a ¡2-­‑D ¡or ¡3-­‑D ¡map. ¡ ¡ ¡

  • Distances ¡are ¡calculated ¡based ¡on ¡a ¡χ2 ¡distance ¡metric ¡for ¡SCA ¡Expressed ¡a ¡liLle ¡differently, ¡ ¡
  • SCA ¡analyses ¡can ¡provide ¡a ¡2-­‑D ¡or ¡3-­‑D ¡projec/on ¡of ¡the ¡rela/ve ¡posi/ons ¡of ¡different ¡drugs/drug ¡

scheduling ¡classes ¡in ¡a ¡high-­‑dimensional ¡AE ¡space. ¡ ¡These ¡reduced ¡number ¡of ¡dimensions ¡should ¡explain ¡ most ¡of ¡the ¡varia/on ¡in ¡the ¡data. ¡ ¡

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SLIDE 5

Basis ¡of ¡Factor ¡Analysis: ¡Geometric ¡View ¡

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Safety ¡Issues ¡

  • Drug ¡abuse ¡poten/al/scheduling ¡
  • Duplicate ¡repor/ng ¡
  • Severe ¡skin ¡reac/ons ¡
  • Hepatoxicity ¡
  • Differen/a/ng ¡syndromes ¡
  • Torsade ¡de ¡pointes ¡

6 ¡

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Abuse ¡Liability ¡Poten/al/Scheduling ¡of ¡Tramadol ¡

  • The ¡US ¡Department ¡of ¡Health ¡and ¡Human ¡Services ¡(HHS) ¡reviewed ¡all ¡available ¡data, ¡

performed ¡an ¡eight ¡factor ¡analysis ¡(pursuant ¡to ¡US ¡21 ¡CFR ¡§1308) ¡and ¡provided ¡a ¡ comprehensive ¡evalua/on ¡of ¡tramadol’s ¡abuse ¡poten/al, ¡along ¡with ¡a ¡recommenda/on ¡ for ¡scheduling ¡as ¡a ¡Schedule ¡IV ¡drug, ¡to ¡the ¡US ¡Drug ¡Enforcement ¡Agency ¡(DEA) ¡in ¡2010 ¡ (see ¡Office ¡of ¡Diversion ¡Control, ¡Drug ¡and ¡Chemical ¡Evalua/on, ¡2013). ¡ ¡ ¡

  • Based ¡on ¡substan/al ¡evidence ¡suppor/ng ¡scheduling, ¡the ¡recommenda/on ¡of ¡HHS, ¡and ¡

their ¡own ¡eight-­‑factor ¡analysis, ¡the ¡DEA ¡placed ¡tramadol ¡in ¡Schedule ¡IV ¡of ¡the ¡CSA ¡in ¡ August ¡2014. ¡ ¡ ¡

  • The ¡DEA ¡report ¡(Office ¡of ¡Diversion ¡Control, ¡Drug ¡and ¡Chemical ¡Evalua/on, ¡2013) ¡on ¡the ¡

scheduling ¡of ¡tramadol ¡indicated ¡that ¡toxicological, ¡forensic ¡and ¡prescrip/on ¡databases ¡ played ¡a ¡major ¡role ¡in ¡the ¡abuse ¡poten/al ¡assessment ¡while ¡spontaneous ¡reports ¡of ¡ abuse-­‑related ¡adverse ¡events ¡(AEs) ¡for ¡tramadol ¡submiLed ¡to ¡the ¡US ¡FDA ¡Adverse ¡Event ¡ Repor/ng ¡System ¡(FAERS) ¡database ¡played ¡a ¡very ¡limited ¡and ¡largely ¡qualita/ve ¡role ¡in ¡ the ¡assessment. ¡In ¡par/cular, ¡there ¡was ¡no ¡formal ¡analysis ¡of ¡the ¡overall ¡paLern ¡of ¡ abuse-­‑related ¡AEs ¡ ¡with ¡tramadol ¡compared ¡with ¡the ¡overall ¡paLern ¡associated ¡with ¡ each ¡drug ¡scheduling ¡class ¡(CS). ¡

7 ¡

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Objec/ve ¡ ¡

  • The ¡key ¡objec/ve ¡of ¡this ¡specific ¡exercise ¡was ¡to ¡inves/gate ¡

the ¡poten/al ¡u/lity ¡of ¡mul/variate ¡sta/s/cal ¡analyses ¡(MVA) ¡ to ¡visualize ¡and ¡conceptualize ¡paLerns ¡of ¡spontaneously ¡ reported ¡AEs ¡related ¡to ¡drug ¡abuse ¡poten/al. ¡ ¡A ¡secondary ¡

  • bjec/ve ¡was ¡to ¡assess ¡the ¡prac/cal ¡use ¡of ¡MVA ¡as ¡a ¡post-­‑

approval ¡signal ¡detec/on ¡method ¡for ¡abuse ¡and ¡as ¡ suppor/ng ¡data ¡for ¡scheduling ¡decisions. ¡ ¡

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Basic ¡DM ¡Outputs ¡for ¡Drug ¡Abuse ¡Liability ¡

9 ¡

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Hierarchical ¡Cluster ¡Analysis ¡(results ¡stable) ¡

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K-­‑Means ¡Clustering-­‑Bad ¡(no ¡surprise) ¡

11 ¡

C41 6 5 4 3 2 1 140 120 100 80 60 40 20 Count

NCS CS5 CS4 CS3 CS2 CS1 Schedule K-Means Clustering Analysis (initial seeds based on hierarchical cluster analysis with Ward's linkage

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Correspondence ¡Analysis ¡

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13 ¡

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14 ¡

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15 ¡

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16 ¡

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Parallel ¡Coordinates ¡

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Andrew’s ¡Fourier ¡Plot ¡

18 ¡

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19 ¡

Tramadol NCS CS5* CS5 (single Ingredient)* CS4* CS4 (single Ingredient)* CS3-5 CS3* CS3 (single Ingredient)* CS2* CS2 (single Ingredient)* CS1* SCHEDULE$

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Severe ¡Skin ¡Reac/ons ¡

  • An ¡advisory ¡council ¡considered ¡whether ¡a ¡drug ¡was ¡associated ¡

with ¡SJS/TEN ¡

  • One ¡member ¡offered ¡the ¡no/on ¡that ¡since ¡there ¡was ¡scien/fic ¡

support ¡for ¡drug ¡causing ¡AGEP ¡this ¡bolsters ¡the ¡case ¡for ¡SJS/TEN ¡

  • Some ¡intui/ve ¡plausibility ¡as ¡all ¡are ¡T-­‑cell ¡mediated ¡
  • But ¡detailed ¡immunophenotypes ¡different ¡
  • SCAR-­‑specific ¡HLA ¡haplotypes ¡
  • I ¡was ¡therefore ¡curious ¡if ¡no/on ¡had ¡any ¡validity ¡or ¡support ¡in ¡

SRS ¡data ¡

  • Performed ¡factor ¡analysis ¡looking ¡for ¡covariance ¡

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Factor ¡Analysis ¡

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Hierarchical ¡Cluster ¡Analysis ¡

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Duplicate ¡Detec/on ¡

  • Duplicated ¡case ¡reports ¡can ¡be ¡important ¡issue ¡in ¡safety ¡signal ¡

detec/on, ¡resul/ng ¡in ¡both ¡false ¡posi/ve ¡and ¡false ¡nega/ve ¡findings ¡in ¡ signal ¡detec/on ¡exercises. ¡ ¡

  • Degree ¡of ¡duplica/on ¡can ¡be ¡‘extreme’ ¡despite ¡the ¡use ¡of ¡duplicate ¡

detec/on ¡algorithms ¡in ¡proprietary ¡sonware.1 ¡ ¡

  • Herein ¡we ¡describe ¡what ¡appears ¡to ¡be ¡another ¡example ¡of ¡‘extreme ¡

duplica/on’ ¡in ¡the ¡US ¡FDAERs ¡data ¡base ¡discovered ¡in ¡the ¡course ¡of ¡our ¡ real-­‑world ¡signal ¡evalua/on ¡ac/vi/es ¡Specifically ¡we ¡discovered ¡ numerous ¡duplicated ¡case ¡reports ¡of ¡stress ¡cardiomyopathy ¡(Tako ¡ Tsubo ¡cardiomyopathy)2 ¡in ¡the ¡evalua/on ¡of ¡a ¡signal ¡of ¡this ¡drug-­‑event ¡ combina/on ¡(DEC). ¡ ¡

  • 1. ¡Hauben ¡M, ¡Reich ¡L, ¡DeMicco ¡J, ¡Kim ¡K. ¡“Extreme ¡Duplica=on” ¡in ¡the ¡US ¡FDA ¡

Adverse ¡Events ¡Repor=ng ¡System ¡Database. ¡Drug ¡Safety ¡2007; ¡30 ¡(6): ¡ 551-­‑554. ¡

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Correspondence ¡Analysis ¡

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Hepatotoxicity ¡

  • Rou/ne ¡Evalua/on ¡of ¡signal ¡of ¡hepatotoxicity ¡based ¡on ¡

literature ¡report(s) ¡

  • Performed ¡ad ¡hoc ¡DMA ¡
  • Onen ¡include ¡+/-­‑, ¡indica/on ¡and ¡molecular ¡structure ¡

controls ¡

  • Can ¡HCA ¡provide ¡useful ¡aerial ¡view ¡

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27 ¡

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PaLern ¡of ¡TdP-­‑related ¡Events ¡and ¡CERTS ¡Category ¡

28 ¡

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29 ¡

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30 ¡

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SLIDE 31

HCA ¡of ¡PaLern ¡of ¡Reported ¡Events ¡in ¡Reports ¡of ¡TdP ¡labeled ¡by ¡ CERTS ¡Categories-­‑What ¡you ¡see ¡is ¡what ¡you ¡select ¡

Possible Risk Possible Risk Possible Risk Risk Risk Possible Risk Possible Risk Possible Risk Possible Risk Possible Risk Conditional Risk Risk Risk Conditional Risk Possible Risk Risk Possible Risk Possible Risk Possible Risk Conditional Risk Possible Risk Possible Risk Conditional Risk Risk Conditional Risk Possible Risk Risk Conditional Risk Risk Conditional Risk Conditional Risk Possible Risk Possible Risk Possible Risk Conditional Risk Possible Risk Possible Risk Conditional Risk Risk Risk Possible Risk Risk Risk Possible Risk Possible Risk Risk Possible Risk Risk Risk Conditional Risk Possible Risk Conditional Risk Risk Conditional Risk Possible Risk Risk Possible Risk Risk Risk Conditional Risk Possible Risk Conditional Risk Conditional Risk Conditional Risk Conditional Risk Conditional Risk Risk Possible Risk Conditional Risk Possible Risk Possible Risk Conditional Risk Risk Risk Risk Conditional Risk Conditional Risk Conditional Risk Risk Conditional Risk Risk Risk Conditional Risk Possible Risk Possible Risk Conditional Risk Risk Risk Conditional Risk Conditional Risk Possible Risk Risk Possible Risk Possible Risk Possible Risk Risk Risk Risk Conditional Risk Risk Risk Conditional Risk Risk Risk Risk Possible Risk Risk Possible Risk Possible Risk Possible Risk Possible Risk Possible Risk

0.65 0.44 0.22 0.00 Observations Distance

Dendrogram

Complete Linkage, Squared Euclidean Distance

Possible Risk Risk C onditional Risk Possible Risk Risk Possible Risk Risk Risk C onditional Risk Possible Risk C onditional Risk Risk C onditional Risk Possible Risk Risk Possible Risk Possible Risk Possible Risk C onditional Risk Risk Risk C onditional Risk Risk C onditional Risk C onditional Risk C onditional Risk Possible Risk Possible Risk Possible Risk Possible Risk C onditional Risk Possible Risk C onditional Risk C onditional Risk C onditional Risk C onditional Risk Risk Possible Risk C onditional Risk Possible Risk Possible Risk C onditional Risk Risk Risk Risk C onditional Risk C onditional Risk C onditional Risk Risk C onditional Risk Risk Possible Risk Risk Possible Risk Possible Risk Possible Risk Risk Risk Risk C onditional Risk Risk C onditional Risk Risk Risk C onditional Risk C onditional Risk Possible Risk Possible Risk C onditional Risk Risk Risk Possible Risk Possible Risk C onditional Risk C onditional Risk Possible Risk C onditional Risk Risk Risk Possible Risk Risk Risk Possible Risk Possible Risk Risk Possible Risk Risk Risk C onditional Risk Possible Risk Possible Risk Possible Risk Possible Risk Possible Risk Possible Risk Possible Risk Possible Risk C onditional Risk Risk Risk Risk C onditional Risk Risk Risk Risk Possible Risk Risk Possible Risk Possible Risk Possible Risk Possible Risk Possible Risk

2.79 1.86 0.93 0.00 Observations Distance

Dendrogram

Ward Linkage, Squared Euclidean Distance

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SLIDE 32

Dendrogram ¡of ¡NMS, ¡SS, ¡and ¡NMS ¡

32 ¡

Serotonin syndrome Neuroleptic malignant syndrome Hyperthermia malignant

1.01 0.68 0.34 0.00 Variables Distance

Dendrogram

Ward Linkage, Correlation Coefficient Distance

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33 ¡

Moclobem ide Methy lthioninium Succiny lcholine Se v oflurane Suxam ethonium Rem ifentanil Rocuronium Ve curonium Propofol Trany lcy prom ine L inezolid Fluv oxam ine Clom ipram ine Phenelzine Me thy lene dioxy m etham phetam ine Pethidine Try ptopha n F luoxetine Trazodone Mirtazapine Tram adol Citalopra m Ondansetron Sertraline Ve nlafaxine Escitalopra m Im ipram ine Am itripty line Ha loperidol Fluphenazine Trifluoperazine Chlorprom azine L oxapine Perphenazine L ev om eprom azine Sulpiride Clotiapine Trihexy phenidy l Prom azine Am isulpride Thiothixene Droperidol Dantrolene Be nztropine Maprotiline Pergolide Thioridazine Flunitrazepa m L ithium Am oxapine Prochlorperazine Carbidopa And L ev odopa Quetiapine Nitrazepa m Aripiprazole Ziprasidone Risperidone Olanzapine Brom ocriptine Be nserazide And L ev odopa Cy am em azine Alim em azine Scopolam ine Om eprazole Ketorolac Clonidine Pantoprazole Hy drochlorothiazide And Triam terene Betam ethasone Ga bapentin Me thy ldopa Bupre norphine Am fetam ine And Dexam fe tam ine Extende d Relea se Baclofe n L ev e tiraceta m Sodium Bicarbona te Disulfira m L ev othy roxine Acety lcy steine L oxoprofe n Zoledronic Acid Bev acizum a b L e v ofloxacin Ceftriaxone Fa m otidine Am photericin B L ena lidom ide Inflixim a b Me thy lpre dnisolone Me thotrexa te L isinopril Cy tarabine Nicotine Clopidogrel Valsarta n Nifedipine Cefuroxim e Gly buride Atorv astatin Ofloxacin Diclofenac Ranitidine Dexam ethasone Azithrom y cin Sulfam ethoxazole And Trim ethoprim Aspirin Ciclosporin Am iodarone Am oxicillin And Clav ulanic Acid Acy clov ir Pheny toin Cilastatin And Im ipene m Pregabalin Ritonav ir Acetam inophen And De xtropropoxy phene Melatonin Topiram a te Marijuana Orphenadrine Cefazolin Prav astatin Oxy buty nin Doxy lam ine Furosem ide Chlordiazepoxide Nicardipine Bupiv acaine Acetam inophen And Hy drocodone Phenobarbital L a m otrigine Carba m azepine Zolpide m Oxca rbazepine Unm appe d Medica tion Unspecified-Verbatim Diphenhy dram ine Triazola m Propranolol Alprazola m The ophy lline Morphine Ethanol Clarithrom y cin Ciprofloxacin Fluconazole Ery throm y cin Phe nterm ine Acetam inophe n Paroxetine Duloxetine Dosulepin Dom peridone Selegiline Codeine Midazola m Pancuronium L idocaine Ketam ine Metam fetam ine Fentany l Granisetron Doxepin Hy droxy zine Zopiclone Ca rbidopa And Entacapone And L ev odopa Oxazepa m De sipram ine Trim ipram ine Nortripty line Methy lphenida te Cy clobenzaprine Va ncom y cin Methadone Ne fazodone Eletripta n Bupropion Zonisam ide Va lproic Acid Donepe zil Clozapine Carbidopa Prom ethazine Metoclopram ide Diazepa m Clonazepa m L orazepa m Aceprom e tazine And Meprobam a te

1236.15 824.10 412.05 0.00 Observations Distance

Dendrogram

Ward Linkage, Euclidean Distance

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Horseshoe ¡Effect ¡

34 ¡

1.5 1.0 0.5 0.0

  • 0.5
  • 1.0
  • 1.5

1.5 1.0 0.5 0.0

  • 0.5
  • 1.0
  • 1.5

Component 1 Component 2

3 2 1 Zopiclone Zonisamide Zolpidem Zoledronic Acid Ziprasidone Venlafaxine Vecuronium Vancomycin Valsartan Valproic Acid Unmapped Tryptophan Trimipramine Trihexyphenidyl Trifluoperazine Triazolam Trazodone Tranylcypromine Tramadol Topiramate Thiothixene Thioridazine Theophylline Suxamethonium Sulpiride Sulfamethoxazole And Trimethoprim Succinylcholine Sodium Bicarbonate Sevoflurane Sertraline Selegiline Scopolamine Rocuronium Ritonavir Risperidone Remifentanil Ranitidine Quetiapine Propranolol Propofol Promethazine Promazine Prochlorperazine Pregabalin Pravastatin Phenytoin Phentermine Phenobarbital Phenelzine Pethidine Perphenazine Pergolide Paroxetine Pantoprazole Pancuronium Oxybutynin Oxcarbazepine Oxazepam Orphenadrine Ondansetron Omeprazole Olanzapine Ofloxacin Nortriptyline Nitrazepam Nifedipine Nicotine Nicardipine Nefazodone Morphine Moclobemide Mirtazapine Midazolam Metoclopramide Methylthioninium Methylprednisolone Methylphenidate Methylenedioxymethamphetamine Methyldopa Methotrexate MethadoneMetamfetamine Melatonin Medication Unspecified-Verbatim Marijuana Maprotiline Loxoprofen Loxapine Lorazepam Lithium Lisinopril Linezolid Lidocaine Levothyroxine Levomepromazine Levofloxacin Levetiracetam Lenalidomide Lamotrigine Ketorolac Ketamine Infliximab Imipramine Hydroxyzine Hydrochlorothiazide And Triamterene Haloperidol Granisetron Glyburide Gabapentin Furosemide Fluvoxamine Fluphenazine Fluoxetine Flunitrazepam Fluconazole Fentanyl Famotidine Ethanol Escitalopram Erythromycin Eletriptan Duloxetine Droperidol Doxylamine Doxepin Dosulepin Donepezil Domperidone Disulfiram Diphenhydramine Diclofenac Diazepam Dexamethasone Desipramine Dantrolene Cytarabine Cyclobenzaprine Cyamemazine Codeine Clozapine Clotiapine Clopidogrel Clonidine Clonazepam Clomipramine Clarithromycin Citalopram Ciprofloxacin Cilastatin And Imipenem Ciclosporin Chlorpromazine Chlordiazepoxide Cefuroxime Ceftriaxone Cefazolin Carbidopa And Levodopa Carbidopa And Entacapone And Levodopa Carbidopa Carbamazepine Bupropion Buprenorphine Bupivacaine Bromocriptine Bevacizumab Betamethasone Benztropine Benserazide And Levodopa Baclofen Azithromycin Atorvastatin Aspirin Aripiprazole Amphotericin B Amoxicillin And Clavulanic Acid Amoxapine Amitriptyline Amisulpride Amiodarone Amfetamine And Dexamfetamine Extended Release Alprazolam Alimemazine Acyclovir Acetylcysteine Acetaminophen And Hydrocodone Acetaminophen And Dextropropoxyphene Acetaminophen Aceprometazine And Meprobamate

Asymmetric Row Plot

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Conclusions ¡

  • MV ¡visualiza/ons ¡may ¡support/confirm ¡subjec/ve ¡visual ¡

impressions ¡and ¡provide ¡insights ¡beyond ¡usual ¡bivariate ¡ presenta/ons ¡but ¡u/lity ¡situa/on-­‑dependent ¡

  • PaLern ¡of ¡events ¡important-­‑ ¡drug ¡scheduling, ¡syndromes ¡
  • Quality ¡check ¡for ¡outliers ¡–e.g. ¡poten/al ¡duplicate ¡clusters ¡
  • May ¡support ¡custom ¡term ¡groupings ¡
  • Sensi/vity ¡/ ¡stability ¡analysis ¡important ¡especially ¡for ¡HCA ¡
  • Some ¡methods ¡more ¡sensi/ve ¡to ¡assump/ons ¡than ¡others ¡

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Significant ¡Limita/ons ¡

Significant ¡limita/ons ¡to ¡the ¡data ¡may ¡be ¡individually ¡important, ¡or ¡more ¡likely, ¡important ¡ in ¡combina/on, ¡and ¡which ¡may ¡explain ¡the ¡poor ¡performance ¡of ¡some ¡methods: ¡ ¡ 1) Marked ¡class ¡imbalance ¡with ¡some ¡drug ¡scheduling ¡classes ¡ ¡being ¡sparsely ¡populated. ¡ ¡ 2) Viola/on ¡ of ¡ sta/s/cal ¡ assump/ons ¡ (e.g. ¡ mul/variate ¡ normality, ¡ linearity, ¡ equality ¡ of ¡ variance/covariance ¡matrices, ¡independence ¡of ¡predictors. ¡ ¡ 3) Upward ¡bias ¡in ¡discriminant ¡analysis ¡performance, ¡especially ¡when ¡the ¡en/re ¡sample ¡is ¡ used ¡to ¡derive ¡the ¡discriminant ¡func/ons. ¡ ¡ 4) Sparsity ¡of ¡some ¡group ¡membership ¡with ¡respect ¡to ¡the ¡number ¡of ¡predictor ¡variables ¡ which ¡especially ¡precludes ¡some ¡MVA ¡such ¡as ¡factor ¡analysis ¡solu/on. ¡ ¡ 5) Search ¡bias ¡(model ¡searching ¡in ¡exploratory ¡analysis). ¡ 6) Fisng ¡data-­‑different ¡choices ¡of ¡distance ¡metric ¡and ¡cluster ¡linkage ¡method ¡can ¡return ¡ different ¡results ¡

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Thank ¡You! ¡

Ques/ons? ¡ Manfred.Hauben@Pfizer.com ¡