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Idiotypic vaccina0on: X why we have failed 20 years ago 25 Massimo Massaia SC Ematologia - AO S. Croce e Carle Cuneo, Italy Laboratorio di Immunologia dei Tumori del Sangue, CIRBM

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SLIDE 1

Massimo ¡Massaia ¡

SC Ematologia - AO S. Croce e Carle – Cuneo, Italy Laboratorio di Immunologia dei Tumori del Sangue, CIRBM Torino, Italy

1 ¡st ¡Cuneo ¡City ¡ImmunoTherapy ¡Conference ¡(CCITC) ¡

Immunotherapy ¡in ¡Hematological ¡Malignancies ¡2018 ¡ Cuneo, ¡May ¡17-­‑19, ¡2018 ¡

AO S.Croce e Carle Cuneo

Idiotypic ¡vaccina0on: ¡ ¡ why ¡we ¡have ¡failed ¡20 ¡years ¡ago ¡

25 ¡

X

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SLIDE 2

serum IgG Idiotype serum IgA Bence Jones

ionic exchange chromatography affinity chromatography ammonium sulphate precipitation dialysis against 0.9% NS gel filtration

Id/KLH

vol/vol conjugation endotoxin removal X 2

KLH

(clinical grade)

sterile vialing

(-20 o C)

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SLIDE 3

week

2

6 10 14 24 28

Id/KLH

(0.5 mg + 0.5 mg)

IL-2 GM-CSF (150 µg/m2)

(1.2 x 106 IU/ m2)

Protocol 9401

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DTH responses in MM receiving Id/KLH conjugates

IL-2 (1.2 x 106 IU/sqm for 5 days) GM-CSF (150 µg/sqm for 5 days)

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SLIDE 5

week

2

6 10 14 24 28

Id/KLH

(0.5 mg + 0.5 mg)

Protocol 9402

GM-CSF (150 µg/sqm)

  • 15 MM in first remission after HDS and PBPC infusion;
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tumor-derived immunoglobulin CDR3 FR3

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SLIDE 7

DTH responses in MM receiving Id/KLH conjugates CDR3-derived peptide (1) FR3-derived peptide (2)

Massaia M et al., Blood. 1999 Jul 15;94(2):673-83.

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lymph. CD4 CD8 post-vax Late DTH responses

Massaia M et al., Blood. 1999 Jul 15;94(2):673-83.

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SLIDE 9

Table 2. Antibody responses to vaccine components ant-KLH anti-Id+a anti-Id-b Anti-GM-CSF IgM IgG IgE IgM IgG IgE IgM IgG IgE IgM IgG IgE 9/10c 9/10 5/15 0/15 3/15 5/15 0/15 3/15 4/15 ndd 3/15 nd

a autologous Id b isotype-related allogeneic Id c positive/tested patients d not done

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SLIDE 10

Proportion in remission (PFS) time (months)

0,2 0,4 0,6 0,8 1 20 40 60 80 100 120 140 0,2 0,4 0,6 0,8 1 20 40 60 80 100 120 140

Dex +/- IFN-α Id Vax Coscia M et al., Leukemia. 2004 Jan;18(1):139-45. Proportion alive (OS) time (months)

0,2 0,4 0,6 0,8 1 20 40 60 80 100 120 140 0,2 0,4 0,6 0,8 1 20 40 60 80 100 120 140

Dex +/- IFN-α Id Vax

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plasma cells

DIA BM BM PB PB Before vaccine After vaccine 10-5

  • POLY. LN

NO DNA MW MW

194 118 194 118

B cells minimal residual disease detection

Massaia M et al., Blood. 1999 Jul 15;94(2):673-83. Coscia M et al., Leukemia. 2004 Jan;18(1):139-45.

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Id-specific immune response tumor cells time size / frequency HDS vaccine

HOW ?

size / frequency time HDS vaccine Id-specific immune response tumor cells

WHY ?

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  • Redundancy of ICP/ICP-L pairs in TME

Bullet points:

  • Early & persistent immune suppressive TME commitment
  • Better TAAs than Id?
  • Is hot or cold the TME in MM (rem vs dia etc)?
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Idiotype ¡

Pros: ¡ ¡ ¡

  • highly ¡tumor ¡specific ¡ ¡

Cons: ¡ ¡

¡

  • surface ¡expression? ¡
  • myeloma ¡cell ¡progenitors? ¡
  • self-­‑an0gen ¡
  • pathogenic ¡role? ¡ ¡
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SLIDE 15

Oncogenic pathways disrupted by coding and non-coding mutations in MM

Hoang PH,. Leukemia. 2018 Apr 9.

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SLIDE 16
  • Redundancy of ICP/ICP-L pairs in TME

Bullet points:

  • Early & persistent immune suppressive TME commitment
  • Better TAAs than Id?
  • Is hot or cold the TME in MM (rem vs dia etc)?
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Mariani S et al., Br J Haematol. 113:1051-9; 2001

Severe ¡and ¡long-­‑las0ng ¡disrup0on ¡of ¡TCR ¡diversity ¡aFer ¡ASCT ¡in ¡MM ¡

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Vγ9Vδ2 ¡T ¡cells: ¡early ¡sensors ¡of ¡immune ¡pollu0on ¡in ¡TME ¡ ¡

What ¡we ¡find ¡depends ¡on ¡the ¡tools ¡we ¡use ¡ ¡(i.e. ¡microscope ¡vs ¡PCR/flow ¡to ¡detect ¡MRD) ¡ ¡

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Defec0ve ¡ZA-­‑reac0vity ¡of ¡BM ¡Vγ9Vδ2 ¡T-­‑cell ¡ ¡ is ¡an ¡early ¡and ¡long-lasting ¡immune ¡dysfunc0on ¡

MGUS (n=7) MM-dia (n=70) MM-rel (n=6)

20000 40000 60000

Viable Vγ9Vδ2 T cells/well

MM-rem (n=33)

IL-2 ZA+IL-2

MM-dia (n=68) MM-rem (n=15) MM-rel (n=8)

10 20 30 40 50

% Vγ9Vδ2+ PD-1+ T cells

* *

% MDSC positive cells

MGUS (n=10) MM-dia (n=70) MM-rem (n=52) MM-rel (n=24)

20 40 60 80

MM-dia (n=50) MM-rem (n=30) MM-rel (n=11)

% PDL1 on MDSC positive cells

20 40 60

MGUS (n=6)

* * ° °

Castella, et al. Oncoimmunology. 2015 May 26;4(11):e1047580

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Vγ9Vδ2 T cell myeloma cell chemotherapy

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  • Redundancy of ICP/ICP-L pairs in TME

Bullet points:

  • Early & persistent immune suppressive TME commitment
  • Better TAAs than Id?
  • Is hot or cold the TME in MM (rem vs dia etc)?
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unpublished

Immune suppressor engagers in the TME of MM patients

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anti-PD-1 Vγ9Vδ2 T cell

PD-1 TIM3 LAG-3

anti-LAG-3 Anti-TIM3

?

Vγ9Vδ2 T cells as tools to dissect mechanisms

  • f adaptive resistance to ICP inhibition

pAgs

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Eight-color multiplex IHC in different tumor types.

Gorris MAJ J Immunol published online 15 November 2017

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  • Redundancy of ICP/ICP-L pairs in TME

Bullet points:

  • Early & persistent immune suppressive TME commitment
  • Better TAAs than Id?
  • Is hot or cold the TME in MM (rem vs dia etc)?
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Alexandrov LB et al., Nature. 2013 Aug 22;500(7463):415-21.

Muta0on ¡burden ¡and ¡immune ¡responses ¡

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Haanen JBAG. Cell. 2017 Sep 7;170(6):1055-1056.

Conver0ng ¡Cold ¡into ¡Hot ¡Tumors ¡ ¡

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Influence of neutral evolutionary dynamics on OS and PFS in the Myeloma XI and CoMMpass studies

Johnson DC et al., Blood. 2017;130(14):1639-1643)

Neutral tumors tend to confer poorer patient survival in the context of microenvironment modulating therapies.

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The ¡Immune ¡Revolu0on: ¡ ¡ A ¡Case ¡for ¡Priming, ¡Not ¡Checkpoint ¡

Vonderheide RH.. Cancer Cell. 2018 Apr 9;33(4):563-569

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Laboratory of Blood Tumor Immunology, CeRMS Barbara Castella (Senior Lab Investigator) Ezio Tripoli Claudia Gianotta Department of Oncology, Turin, Italy Chiara Riganti Joanna Kopecka

Credits

Division of Hematology, Cuneo, Italy Mariella Grasso Margherita Bonferrroni Claudia Castellino Myriam Foglietta Daniele Mattei Nicola Mordini Davide Rapezzi Roberto Sorasio Division of Hematology, Turin, Italy Mario Boccadoro Francesca Gay Alessandra Larocca Sara Bringhen Division of Hematology - FACS lab Paola Omedè Vittorio Muccio Milena Gilestro Marina Ruggeri University of Bari, Italy Angelo Vacca Roberto Ria Assunta Melaccio Lab of Immunogenetics, Turin Fabio Malavasi Ada Funaro