What I do. Brent ScoO Eldon Shaffer MarJn Storr - - PowerPoint PPT Presentation

15-­‑03-­‑31 ¡ 1 ¡

What ¡I ¡do. ¡

And ¡How ¡I ¡Got ¡Here ¡ Paul ¡Beck ¡ plbeck@ucalgary.ca ¡

University ¡of ¡Calgary ¡GI ¡Luminal ¡ Clinician ¡ScienJsts ¡(Basic ¡Science) ¡

• Howard ¡Parsons ¡
• Decker ¡Butzner ¡
• Grant ¡Gall ¡
• Brent ¡ScoO ¡
• Eldon ¡Shaffer ¡
• MarJn ¡Storr ¡
• Marli ¡Robertson ¡
• David ¡Sigalet ¡ ¡
• Kevin ¡Rioux ¡
• Jon ¡Meddings ¡
• Subrata ¡Ghosh ¡
• Chris ¡Waterhouse ¡
• Paul ¡Beck ¡

NaJonally ¡Funded ¡Adult ¡Luminal ¡GI ¡ Clinician ¡ScienJsts ¡(Basic ¡Science) ¡

Beck ¡ Ghosh ¡ Fedorak ¡ Collins ¡ Verdue ¡ Bercik ¡ Vanner ¡ Croitoru ¡ Silverberg ¡ ¡

AARP ¡and ¡ISA’s ¡

• AARP; ¡Academic ¡AlternaJve ¡RelaJonship ¡Plan ¡
• ISA; ¡independent ¡service ¡agreement. ¡

– FTE= ¡full ¡Jme ¡equivalent ¡ – Documents ¡what ¡you ¡do. ¡ – Those ¡that ¡do ¡research ¡get ¡paid ¡the ¡same ¡as ¡those ¡that ¡do ¡more ¡

• clinical. ¡Result; ¡increases ¡GI ¡clin/sci ¡salary ¡by ¡1.5 ¡to ¡2x. ¡ ¡

– Me; ¡

• 80% ¡research ¡
• 20% ¡clinical ¡
• 0% ¡administraJon ¡
• 0% ¡teaching ¡

– In ¡GI ¡ranges ¡from; ¡

• 80% ¡clinical ¡+ ¡20% ¡research/admin/educaJon, ¡ ¡
• 50% ¡research/admin/educaJon, ¡50% ¡clinical ¡
• 80% ¡research ¡+ ¡20% ¡clinical ¡(must ¡have ¡external ¡funding ¡at ¡naJonal ¡

level ¡and/or ¡provincial ¡funding ¡(i.e. ¡AIHS) ¡

15-­‑03-­‑31 ¡ 2 ¡

AARP ¡and ¡ISA’s ¡

• Annual ¡Report ¡
• All ¡paJent ¡encounters ¡followed ¡

– Use ¡overall ¡shadow ¡billing ¡as ¡a ¡guide ¡of ¡acJvity ¡ – Minimum ¡billing ¡is ¡X ¡per ¡1.0 ¡FTE ¡ – Average ¡billing ¡is ¡approximately ¡2X ¡per ¡1.0 ¡FTE ¡ – Average ¡clinician ¡scienJsts ¡(80/20) ¡bill ¡3-­‑4X ¡per ¡1.0 ¡FTE ¡

• All ¡teaching, ¡administraJon ¡
• All ¡research ¡

– Grants, ¡papers, ¡talks ¡

Assessment ¡of ¡Academic ¡AcJvity ¡

• Research ¡

– Papers ¡ – Grants ¡ – Talks ¡ – H ¡index, ¡citaJon ¡index ¡

• Hours ¡teaching ¡
• Hours ¡administraJon ¡

Promo@on ¡Based ¡on ¡Academic ¡ Ability? ¡

• ApplicaJon ¡for ¡tenure ¡

– Full ¡tenure; ¡independent ¡of ¡grant ¡funding ¡ – CondiJonal ¡tenure; ¡dependent ¡of ¡grant ¡funding ¡

• Clinician ¡scien@sts ¡at ¡University ¡of ¡Calgary ¡

have ¡been ¡denied ¡full ¡tenure ¡and ¡offered ¡

• nly ¡condi@on ¡tenure ¡irrespec@ve ¡of ¡

publica@on ¡record ¡or ¡grant ¡funding. ¡

¡

Time ¡and ¡Money ¡

Educa@on ¡ Clinician ¡Scien@st ¡ GI ¡ Basic ¡Science ¡ Family ¡Medicine ¡ Heavy ¡Equipment ¡ Operator ¡ Undergrad* ¡

4 ¡ 4 ¡ 4 ¡ 1-­‑2 ¡years ¡on ¡job ¡

training ¡ Medical ¡School** ¡

3-­‑4 ¡ 3-­‑4 ¡

MSc-­‑PhD ¡

3-­‑7 ¡ 3-­‑7 ¡

Int ¡Med/Fam ¡Med ¡

3-­‑4 ¡ 2 ¡

GI ¡

2-­‑3 ¡

Post-­‑doc ¡

3-­‑5 ¡ 3-­‑5 ¡

Min ¡total, ¡Age*** ¡

18 ¡years, ¡36 ¡yo ¡ 10 ¡years, ¡28 ¡yo ¡ 9 ¡years, ¡27 ¡yo ¡ 1 ¡year, ¡ ¡19 ¡yo ¡

Max ¡total, ¡Age ¡

27 ¡years, ¡45 ¡yo ¡ 16 ¡years, ¡34 ¡yo ¡ ¡ 10 ¡years, ¡28 ¡yo ¡ 2 ¡years, ¡20 ¡yo ¡

Income ¡ AARP ¡3X ¡ No ¡AARP ¡2X ¡

X ¡ 2X ¡ 0.75X ¡

Years ¡earning ¡to ¡65 ¡

20-­‑29 ¡ 31-­‑37 ¡ 37-­‑38 ¡ 45-­‑46 ¡

*The ¡average ¡person ¡that ¡gets ¡into ¡medical ¡school ¡applies ¡3 ¡Jmes. ¡<20% ¡expressing ¡interest ¡in ¡medical ¡ school ¡in ¡first ¡year ¡undergrad ¡get ¡in. ¡In ¡BC ¡there ¡are ¡1202 ¡age ¡20-­‑24 ¡yo ¡for ¡each ¡medical ¡student, ¡in ¡ Alberta ¡it ¡is ¡875 ¡and ¡Quebec ¡is ¡lowest ¡at ¡581. ¡ **20-­‑30% ¡of ¡MD ¡student ¡have ¡grad ¡degrees, ¡***assuming ¡they ¡entered ¡University ¡at ¡age ¡18. ¡

15-­‑03-­‑31 ¡ 3 ¡

Debt ¡

The ¡numbers ¡are ¡slightly ¡higher ¡for ¡residents ¡

hOp://naJonalphysiciansurvey.ca/off-­‑to-­‑work-­‑i-­‑owe-­‑educaJon-­‑related-­‑debt/ ¡

Debt ¡

Of ¡residents ¡ ¡

• 19% ¡saying ¡they ¡are ¡planning ¡to ¡select ¡a ¡short ¡residency ¡program ¡ ¡ ¡
• 24% ¡saying ¡they ¡would ¡pick ¡a ¡high ¡earning ¡specialty ¡to ¡help ¡with ¡paying ¡off ¡

their ¡accumulated ¡debt. ¡

• Financial ¡pressures ¡oOen ¡dictate ¡length ¡of ¡training ¡

hOp://naJonalphysiciansurvey.ca/off-­‑to-­‑work-­‑i-­‑owe-­‑educaJon-­‑related-­‑debt/ ¡

36 ¡yo ¡and ¡@me ¡for ¡a ¡post-­‑doc! ¡

• 75k ¡in ¡debt ¡(total ¡med ¡school ¡tuiJon ¡is ¡50-­‑80k) ¡
• 2 ¡kids, ¡1 ¡dog ¡
• Wife ¡a ¡family ¡doc ¡x ¡2 ¡years ¡(part-­‑Jme). ¡
• 3 ¡years ¡later ¡you ¡are ¡39 ¡yo; ¡

– Max ¡total ¡family ¡income ¡loss ¡for ¡3y ¡post-­‑doc; ¡2,200,000. ¡ ¡ – Accumulated ¡debt; ¡30k ¡now ¡total ¡debt ¡at ¡105k! ¡

• Family ¡Med ¡friends ¡are ¡12 ¡years ¡ahead ¡of ¡you. ¡ ¡

– Jme ¡to ¡catch ¡up ¡30 ¡years ¡(age ¡69) ¡

• Basic ¡Sci ¡friends ¡are ¡11 ¡years ¡ahead ¡of ¡you. ¡ ¡

– Jme ¡to ¡catch ¡up ¡about ¡7 ¡years ¡(age ¡46), ¡years ¡to ¡reJrement ¡19. ¡ ¡ – If ¡Max ¡Jme ¡for ¡both ¡basic/sci ¡ ¡(34 ¡y) ¡and ¡clin/sci ¡(45 ¡y) ¡the ¡clin/sci ¡would ¡ catch ¡up ¡at ¡ ¡age ¡52 ¡(13 ¡years ¡ ¡before ¡reJrement). ¡ ¡

• Without ¡AARP ¡GI ¡clin/sci ¡salary ¡ ¡

– Time ¡to ¡catch ¡a ¡basic ¡sci ¡person ¡about ¡14 ¡y ¡to ¡catch ¡up ¡(age ¡53) ¡ ¡ ¡ – If ¡Max ¡Jme ¡clin/sci ¡(45 ¡y) ¡the ¡clin/sci ¡(34 ¡y) ¡person ¡would ¡catch ¡up ¡at ¡age ¡ 59y ¡or ¡6 ¡years ¡before ¡reJrement. ¡ ¡

• My ¡heavy ¡equipment ¡buddy ¡has ¡already ¡made ¡20x ¡75k ¡= ¡1.5 ¡mil! ¡

What ¡do ¡we ¡do? ¡

• 46 ¡week ¡work ¡year ¡= ¡230 ¡days ¡
• Clinical ¡1 ¡day ¡per ¡week ¡+1/2 ¡day ¡for ¡follow ¡up ¡

– Clinical ¡work ¡= ¡69 ¡days ¡/year ¡ – Extra ¡clinic ¡.25 ¡day/wk ¡=11.5 ¡days ¡/year ¡ – On ¡call/hospital ¡work ¡24 ¡days ¡/year ¡

• Teaching/Supervision ¡0.75 ¡days/wk ¡= ¡34.5 ¡days ¡/year ¡
• Rounds ¡seminars ¡0.25 ¡day/wk ¡ ¡= ¡11.5 ¡days ¡/year ¡
• Travel/talks ¡= ¡10 ¡days ¡ ¡

– Total ¡Non-­‑research ¡Jme ¡ ¡

• Clinical ¡69 ¡+ ¡11.5 ¡+ ¡24 ¡= ¡104.5 ¡days ¡/year ¡(45% ¡of ¡230) ¡
• Other ¡34.5 ¡+ ¡11.5 ¡+ ¡10 ¡= ¡ ¡56 ¡days/year ¡ ¡
• Total ¡= ¡160.5 ¡days ¡ ¡(69.8%) ¡

– This ¡is ¡based ¡on ¡5 ¡days/wk ¡10h ¡per ¡day. ¡ ¡

15-­‑03-­‑31 ¡ 4 ¡

Teaching ¡& ¡Admin ¡

• Medical ¡School ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

¡10 ¡h/y ¡

• Leaders ¡in ¡Medicine ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

¡120 ¡h/y ¡

• Residents ¡formal ¡teaching ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡10 ¡h/y ¡
• Grad/public

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡10 ¡h/y ¡

• Supervisory ¡commiOees ¡ave ¡10/y= ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

¡50h/y ¡

• Shaffer ¡Awards/Adds/Davison ¡Awards ¡

¡ ¡20h/y ¡

• Ref ¡leOers/student ¡meeJngs/mentoring ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡100 ¡h/y ¡
• CITAC/CIP ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡40h/y ¡

• Grant/journal ¡reviews

¡ ¡ ¡ ¡50h/y ¡

• Tissue ¡Bank ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡50h/y ¡

• Total= ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡460 ¡h/y ¡

Working ¡on ¡a ¡Grant! ¡

• Person ¡comes ¡by…. ¡ ¡fell ¡and ¡hit ¡their ¡head, ¡or ¡

has ¡new ¡bad ¡abdominal ¡pain. ¡

• Email ¡“have ¡severe ¡abdominal ¡pain ¡and ¡fever” ¡
• Text ¡“I ¡am ¡in ¡XXX ¡and ¡have ¡horrible ¡diarrhea” ¡
• Email ¡“I ¡am ¡vomiJng ¡black ¡stuff ¡and ¡feel ¡

weak” ¡ ¡

In ¡GIRG ¡and ¡IRN ¡alone ¡in ¡last ¡7 ¡years! ¡

• Broken ¡bones, ¡concussions, ¡travellers ¡

diarrhea, ¡reflux, ¡cholecysJJs, ¡carcinoid ¡tumor, ¡ ulceraJve ¡coliJs, ¡Crohn’s ¡disease, ¡hepatoma, ¡ primary ¡sclerosing ¡cholangiJs, ¡sepsis, ¡ cholangicarcinoma, ¡pepJc ¡ulcer ¡disease, ¡celiac ¡ disease, ¡irritable ¡bowel ¡syndrome, ¡colonic ¡ polyps, ¡rectal ¡bleeding, ¡C. ¡dif ¡coliJs….. ¡

Clinician ¡Scien@st ¡

• To ¡bring ¡clinical ¡issues ¡(and ¡someJmes ¡

wisdom) ¡to ¡the ¡basic ¡science ¡arena ¡to ¡develop ¡ new ¡approaches ¡to ¡enhance ¡paJent ¡care. ¡

• To ¡take ¡basic ¡science ¡advances ¡and ¡knowledge ¡

back ¡to ¡the ¡bedside ¡to ¡advance ¡paJent ¡care. ¡ ¡

15-­‑03-­‑31 ¡ 5 ¡

Clinician ¡Scien@sts ¡Numbers ¡Are ¡ Rapidly ¡Declining ¡

• Clinical ¡training ¡is ¡gevng ¡longer ¡
• Separate ¡funding ¡streams ¡for ¡clinician-­‑

scienJst ¡trainees ¡

– CIHR ¡and ¡AIHS ¡have ¡funding ¡programs ¡ – NSERC ¡pulls ¡funding ¡to ¡PhD ¡students ¡entering ¡ medical ¡school. ¡

• No ¡separate ¡grant ¡streams/programs ¡ ¡

Translational research: Crossing the valley of death

Declan ¡Butler, ¡Nature ¡453, ¡840-­‑842 ¡(2008) ¡

“To provide the best health care now and in the future”

NIH Mission; “pursue fundamental knowledge and apply it to reduce the burdens of illness and disability”.

The ¡Valley ¡of ¡Death ¡

• Significant ¡increases ¡in ¡NaJonal ¡InsJtutes ¡of ¡

Health ¡(NIH) ¡spending ¡on ¡medical ¡research ¡have ¡ not ¡produced ¡corresponding ¡increases ¡in ¡new ¡ treatments ¡and ¡cures. ¡ ¡

– Instead, ¡laboratory ¡discoveries ¡remain ¡in ¡what ¡has ¡ been ¡termed ¡the ¡“valley ¡of ¡death,” ¡the ¡gap ¡between ¡ bench ¡research ¡and ¡clinical ¡applicaJon. ¡ ¡

• In ¡recent ¡decades, ¡the ¡percentage ¡of ¡MDs ¡

receiving ¡NIH ¡funding ¡has ¡drasJcally ¡decreased ¡ compared ¡with ¡PhDs. ¡ ¡

Acad ¡Med. ¡2012 ¡Mar;87(3):266-­‑70 ¡

The ¡Valley ¡of ¡Death ¡

• NIH ¡invested ¡$31 ¡billion ¡in ¡medical ¡research ¡in ¡

2010, ¡four ¡Jmes ¡the ¡amount ¡spent ¡20 ¡years ¡

• prior. ¡
• 74 ¡new ¡drugs ¡were ¡approved ¡by ¡the ¡FDA ¡

between ¡2006-­‑09 ¡(vs ¡157 ¡between ¡1996-­‑9) ¡ ¡

• “A ¡major ¡factor ¡in ¡this ¡downward ¡trend ¡is ¡the ¡increasing ¡

isola@on ¡of ¡the ¡basic ¡researchers ¡who ¡work ¡in ¡ laboratories ¡from ¡the ¡physicians ¡who ¡treat ¡pa@ents”. ¡

Acad ¡Med. ¡2012 ¡Mar;87(3):266-­‑70 ¡ ¡

• “If ¡you ¡don’t ¡patent ¡it, ¡it ¡will ¡not ¡get ¡developed” ¡

John ¡Wallace ¡

Acad ¡Med. ¡2012 ¡Mar;87(3):266-­‑70 ¡

15-­‑03-­‑31 ¡ 6 ¡

PhD ¡vs ¡MD/PhD ¡Funding ¡

NIH ¡funding ¡numbers, ¡almost ¡idenIcal ¡trend ¡with ¡MRC ¡and ¡CIHR ¡ Butler ¡D. ¡TranslaIonal ¡research: ¡Crossing ¡the ¡valley ¡of ¡death. ¡Nature. ¡2008;453:840–842 ¡

Basic ¡scien@sts ¡dominate ¡NIH ¡(and ¡CIHR) ¡peer-­‑review ¡panels. ¡ ¡

• 1970; ¡45% ¡were ¡MDs ¡
• 1995; ¡28% ¡were ¡MDs. ¡FASEB ¡J. ¡2000;14:221–230, ¡ ¡
• it ¡is ¡now ¡10% ¡or ¡less ¡on ¡some ¡panels ¡

The ¡Valley ¡of ¡Death ¡

• The ¡number ¡of ¡physicians ¡in ¡the ¡United ¡States ¡has ¡risen ¡steadily, ¡the ¡percentage ¡of ¡

these ¡MDs ¡doing ¡research ¡declined ¡from ¡a ¡peak ¡of ¡4.6% ¡in ¡1985 ¡to ¡1.8% ¡in ¡2003. ¡

• Clinical ¡training ¡is ¡gevng ¡longer ¡
• The ¡average ¡age ¡at ¡which ¡a ¡researcher ¡with ¡an ¡MD ¡achieves ¡iniJal ¡R01 ¡funding ¡is ¡

now ¡close ¡to ¡44 ¡years ¡

• A ¡recent ¡study ¡calculated ¡that ¡if ¡the ¡trend ¡conJnues, ¡the ¡average ¡age ¡for ¡new ¡

invesJgators ¡receiving ¡R01 ¡funding ¡in ¡2016 ¡could ¡be ¡as ¡high ¡as ¡54 ¡years! ¡

Acad ¡Med. ¡2012 ¡Mar;87(3):266-­‑70 ¡

What ¡can ¡we ¡do ¡about ¡it ¡

Leaders in Medicine Program

• f the Cumming School of Medicine
• Environment for

students to interact and gain knowledge of translational science/ medicine

• Joint degrees
• Affiliate program
• Translational Journal

Club

• Research in Progress
• Visiting Speaker

Series

• Research Symposium

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 Annual Admission to Joint Degree Total # in Joint Degree Affiliates TOTAL # of Students Year Number of Students

The Affiliate program was started in 2010 at the request of the medical school student body.

More ¡collaboraJons ¡

• Joint ¡rounds ¡
• Shared ¡students ¡
• Team ¡grants ¡
• More ¡funding ¡streams ¡
• Dual ¡degree ¡program ¡enrollees ¡account ¡for ¡only ¡

3% ¡of ¡all ¡U.S. ¡medical ¡students ¡

Having ¡an ¡MD/PhD ¡Helps! ¡

Assessment ¡of ¡U ¡of ¡A ¡and ¡U ¡of ¡T ¡Surgery ¡Programs ¡ 25% ¡of ¡surgeons ¡obtained ¡graduate-­‑ ¡level ¡research ¡degrees ¡ Total ¡Publica@ons ¡ Senior ¡Authors ¡Publica@ons ¡

J ¡Surg ¡Educ. ¡2014 ¡Aug ¡14. ¡pii: ¡S1931-­‑7204(14)00153-­‑6. ¡

15-­‑03-­‑31 ¡ 7 ¡

How ¡Do ¡You ¡Survive? ¡

• Time ¡management ¡

– CompartmentalizaJon ¡ – Making ¡those ¡aware ¡of ¡your ¡ responsibiliJes ¡ – “Time ¡is ¡the ¡non-­‑elasJc ¡ resource” ¡Dan ¡Podolsky ¡

• Find ¡your ¡niche ¡or ¡idenJty ¡
• Have ¡a ¡small ¡lab ¡

– K-­‑selecJon ¡not ¡R-­‑selecJon! ¡

• Help ¡and ¡work ¡with ¡others ¡
• Build ¡teams ¡

¡

The reproduction of mice follows an r-selection strategy, with many offspring, short gestation, less parental care.

Queen’s ¡ BSc, ¡PhD ¡1980-­‑87 ¡ Gerry ¡Morris ¡ ¡ Queen’s ¡University ¡

• You ¡get ¡weird ¡ideas…. ¡I ¡

like ¡that! ¡

• I'm ¡not ¡sure ¡about ¡that ¡

but ¡spend ¡some ¡Jme ¡and ¡ explore ¡it! ¡

• Are ¡you ¡happy ¡or ¡not? ¡
• Be ¡good ¡to ¡yourself! ¡

IBD ¡ ¡ (1983-­‑version) ¡

• Ulcera@ve ¡Coli@s ¡

– AnJ-­‑epithelial ¡anJbodies ¡(Carlson ¡et ¡al, ¡1977,Kra{ ¡ et ¡al ¡1980, ¡Harrison ¡et ¡al ¡1985). ¡

• Crohn’s; ¡ ¡

– Crohn, ¡Ginsberg ¡and ¡Oppenheimer, ¡1932 ¡(regional ¡ilieiJs ¡ resembling ¡TB). ¡ – Macrophage ¡dysfuncJon ¡leading ¡to ¡inability ¡to ¡clear ¡a ¡ pathogen ¡and ¡granuloma, ¡giant ¡cell ¡formaJon. ¡

• Decreased ¡phagocytosis, ¡killing, ¡migraJon ¡(Ward ¡1977), ¡abnormal ¡
• chemotaxis. ¡Was ¡CD ¡due ¡to ¡a ¡geneJc ¡defect ¡in ¡macrophages? ¡

– Increased ¡immune ¡complex ¡deposiJon ¡ – Altered ¡Th/Ts ¡raJo ¡in ¡IBD ¡paJents. ¡ ¡ – Increased ¡cytotoxic ¡T ¡cells ¡in ¡IBD… ¡targeJng ¡self? ¡ – Increased ¡IFN, ¡IL-­‑1, ¡TNFα, ¡LTB4 ¡

15-­‑03-­‑31 ¡ 8 ¡

IBD ¡Animal ¡Models ¡ (1983) ¡

• CoOon ¡top ¡tamarin ¡
• Irish ¡seOers, ¡cocker ¡spaniels, ¡boxer ¡dogs ¡
• Carrageenan ¡
• Talc ¡
• Streptococcus ¡cell ¡wall ¡fragments ¡
• IBD ¡Jssue ¡homogenates ¡in ¡goats ¡
• AnJ-­‑colon ¡anJbodies. ¡
• Indomethacin. ¡
• DNCB; ¡sensi@zed ¡rabbits ¡followed ¡by ¡DNCS ¡in ¡acetone. ¡ ¡

TNBS ¡Model ¡

• Hapten-­‑induced ¡model ¡of ¡chronic ¡

inflammaIon ¡and ¡ulceraIon ¡in ¡the ¡ rat ¡colon, ¡Gastroenterology, ¡1989. ¡

Morris ¡GP, ¡Beck ¡PL, ¡Herridge ¡MS, ¡Depew ¡WT, ¡ Szewczuk ¡MR, ¡Wallace ¡JL. ¡ ¡

• Transmural ¡inflammaJon ¡
• Granulomas ¡
• Altered ¡(immunocyte ¡populaJons) ¡
• Macrophage ¡dysfuncJon. ¡
• Later ¡found ¡to ¡be ¡a ¡Th1 ¡model ¡of ¡

coliJs ¡with ¡high ¡levels ¡of ¡TNFα, ¡IL1, ¡2, ¡ 6, ¡12, ¡23 ¡

Used ¡in ¡the ¡development ¡of ¡ several ¡agents ¡used ¡in ¡ management ¡of ¡IBD! ¡

That ¡Project ¡is ¡High ¡Risk ¡ You ¡BeOer ¡Do ¡Something ¡Else! ¡

• Wallace ¡JL, ¡Beck ¡PL, ¡Morris ¡GP. ¡A ¡role ¡for ¡leukotrienes ¡as ¡

mediators ¡of ¡ethanol-­‑induced ¡gastric ¡mucosal ¡damage? ¡Am ¡J ¡ Physiol ¡1988; ¡254. ¡

• Wallace ¡JL, ¡Morris ¡GP, ¡Beck ¡PL, ¡Willamson ¡TE, ¡Gingras ¡GR. ¡Effects ¡
• f ¡sucralfate ¡on ¡prostaglandin ¡and ¡leukotriene ¡synthesis: ¡

rela@onship ¡to ¡protec@ve ¡ac@ons. ¡Can ¡J ¡Physiol ¡Pharmacol ¡1988; ¡

• 66. ¡
• Beck ¡PL, ¡Morris ¡GP, ¡Wallace ¡JL. ¡Reduc@on ¡of ¡ETOH-­‑induced ¡gastric ¡

mucosal ¡damage ¡by ¡sodium ¡cromoglycate ¡and ¡FPL-­‑52694. ¡The ¡role ¡

• f ¡leukotrienes, ¡prostaglandins ¡and ¡mast ¡cells ¡in ¡the ¡protec@ve ¡
• mechanism. ¡Can ¡J ¡Physiol ¡Pharmacol ¡1989; ¡67. ¡
• Wallace ¡JL, ¡MacNaughton ¡WK, ¡Morris ¡GP, ¡Beck ¡PL. ¡Inhibi@on ¡of ¡

leukotriene ¡synthesis ¡markedly ¡accelerates ¡healing ¡in ¡a ¡rat ¡model ¡

• f ¡inflammatory ¡bowel ¡disease. ¡Gastroenterology ¡1989; ¡96. ¡
• Wallace ¡JL, ¡Le ¡T, ¡Carter ¡L, ¡Appleyard ¡CB, ¡Beck ¡PL. ¡Hapten-­‑induced ¡

chronic ¡coliJs ¡in ¡the ¡rat: ¡alternaJves ¡to ¡trinitrobenzene ¡sulfonic ¡

• acid. ¡J ¡Pharmacol ¡Toxicological ¡Methods ¡1995; ¡33:237-­‑239. ¡

¡

My ¡Niche; ¡ ¡ Intes@nal ¡Homeostasis ¡is ¡a ¡product ¡of ¡the ¡ability ¡of ¡ @ssue ¡to ¡resist ¡injury ¡and ¡the ¡ability ¡to ¡recover ¡from ¡ injury ¡

• Barrier ¡funcJon ¡
• Immune ¡regulaJon ¡
• Blood ¡flow/endothelial ¡

funcJon ¡

• Repair ¡and ¡resJtuJon ¡
• Remodeling ¡and ¡

resoluJon ¡

• Bugs. ¡
• Which ¡cell ¡populaJons ¡

in ¡IBD ¡are ¡playing ¡the ¡ criJcal ¡role; ¡ – immune ¡cells ¡ ¡ – non-­‑immune ¡cells? ¡

15-­‑03-­‑31 ¡ 9 ¡

Wouldn’t ¡it ¡be ¡cool! ¡ Med ¡School, ¡Internal ¡Medicine, ¡GI ¡ ¡University ¡of ¡Calgary ¡87-­‑96 ¡

• Med ¡school-­‑PhD ¡juggle! ¡
• Basic ¡science ¡and ¡

translaJonal ¡research! ¡

• Do ¡I ¡really ¡want ¡to ¡do ¡

GI? ¡

Seek ¡Out ¡Your ¡Mentors ¡and ¡Those ¡ That ¡You ¡Want ¡to ¡Train ¡With! ¡

How? ¡

• ConnecJons ¡
• MeeJngs ¡
• ArJcles ¡
• Colleagues ¡
• Mentors ¡

The ¡Screamer! ¡ The ¡Hugger! ¡

Be ¡an ¡acJve ¡mentee! ¡ ¡

(CHEST ¡2002; ¡121:647–649) ¡

Patented ¡by ¡another ¡guy! ¡ Commonly ¡used ¡post ¡lung ¡ surgery! ¡

15-­‑03-­‑31 ¡ 10 ¡

What ¡are ¡the ¡Mechanisms ¡in ¡the ¡Pathogenesis ¡of ¡ Portal ¡Hypertensive ¡Gastropathy? ¡ ¡ Internal ¡Medicine, ¡GI ¡(1991-­‑96) ¡

• Those ¡with ¡PHG ¡

have ¡ ¡altered ¡blood ¡ flow, ¡decreased ¡ prostaglandins ¡and ¡ changes ¡in ¡nitric ¡

• xide ¡signaling. ¡
• Gastroenterology ¡1992;103 ¡
• Am ¡J ¡Physiol ¡1993;265 ¡
• Gastroenterology ¡1993;105 ¡ ¡
• Hepatol ¡1995; ¡23 ¡
• GUT ¡2001; ¡49 ¡
• Curr ¡Opin ¡ ¡Gastroenterol ¡

2003 ¡

Swain ¡Studies ¡ Internal ¡Medicine-­‑GI ¡

• Hypothalamic ¡

pituitary ¡axis ¡is ¡ altered ¡in ¡cholestaJc ¡

• animals. ¡
• Am ¡J ¡Physiol ¡1997;272 ¡
• Hepatology ¡1998; ¡28 ¡
• J ¡Hepatol ¡2000;33 ¡
• GUT ¡2001; ¡49 ¡

Why ¡Not ¡Treat ¡HIV-­‑associated ¡ Lymphoma? ¡

• “NHL ¡in ¡HIV ¡is ¡a ¡

death ¡sentence” ¡

– Low ¡CD4 ¡counts, ¡many ¡infecJons ¡ – Predominantly ¡high ¡grade ¡ lymphomas ¡

• PaJents ¡were ¡not ¡offered ¡therapy! ¡
• We ¡started ¡treaJng ¡NHL ¡in ¡HIV ¡and ¡

found ¡that ¡they ¡o{en ¡responded ¡

• well. ¡ ¡
• In ¡those ¡that ¡were ¡treated, ¡NHL ¡did ¡

not ¡markedly ¡impact ¡on ¡survival. ¡ ¡

– Can ¡J ¡Infect ¡Dis ¡1996; ¡7 ¡ – Am ¡J ¡Gastro1996; ¡91 ¡ – Can ¡J ¡Gastroent ¡2007;21 ¡ – Int ¡J ¡Surg ¡Pathol. ¡2007;15 ¡ – Am ¡J ¡Gastroenterol. ¡2008 ¡Jul;103 ¡ – On ¡going ¡GUT ¡studies! ¡

Making ¡Plans ¡Early! ¡

• Know ¡where ¡you ¡need ¡to ¡get ¡to. ¡
• Know ¡the ¡routes/systems. ¡
• Know ¡your ¡compeJJon. ¡
• Know ¡the ¡Jme ¡lines. ¡
• Find ¡help, ¡make ¡contacts! ¡

“Pick ¡Dr ¡Podolsky ¡up ¡at ¡the ¡airport ¡ and ¡take ¡him ¡for ¡a ¡hike ¡before ¡the ¡ mee@ng… ¡don’t ¡kill ¡him!” ¡

15-­‑03-­‑31 ¡ 11 ¡

Dan ¡Podolsky ¡ MassachuseOs's ¡General ¡Hospital ¡ 1996-­‑1999 ¡

“My ¡job ¡is ¡to ¡make ¡you ¡beqer ¡than ¡

• me. ¡ ¡So ¡either ¡you ¡have ¡to ¡be ¡

smarter ¡or ¡work ¡harder ¡or ¡both…… ¡I ¡ would ¡start ¡by ¡spending ¡more ¡@me ¡ in ¡the ¡lab!” ¡Dan ¡Podolsky ¡

“I ¡you ¡can’t ¡excel ¡there ¡people ¡will ¡think ¡you ¡can’t ¡excel ¡ anywhere….s@ck ¡with ¡it” ¡John ¡Wallace ¡

TGFβ ¡

differentiation

RegulaJon ¡of ¡IntesJnal ¡Homeostasis ¡ ¡

downregulation of inflammatory response

Luminal Factors Bacterial products

Apoptosis ¡

Does ¡the ¡Goblet ¡Cell ¡Play ¡a ¡Key ¡Role ¡in ¡ Maintaining ¡Barrier ¡Integrity? ¡

Itoh, ¡Beck ¡Podolsky, ¡JCI ¡2000 ¡

ITF ¡Promoter ¡Driven ¡Diphtheria ¡Toxin ¡Transgenic ¡ Mouse ¡Was ¡Constructed ¡

DT-A Transgenic mice Wild Type mice

Itoh, ¡Beck ¡Podolsky, ¡JCI ¡2000 ¡

15-­‑03-­‑31 ¡ 12 ¡

DT-A Transgenic mice Wild Type mice H&E Alcian Blue PAS Day 12 of 2.5% DSS

Mice ¡with ¡Goblet ¡Cell ¡Deple@on ¡Were ¡ More ¡Resistant ¡to ¡DSS ¡coli@s! ¡

Itoh, ¡Beck ¡Podolsky, ¡JCI ¡2000 ¡

What ¡are ¡the ¡InteracJons ¡ Between ¡GeneJcally ¡Determined ¡ Immune ¡and ¡Epithelial ¡Defects ¡in ¡ the ¡Development ¡of ¡ColiJs? ¡ Approach ¡

• Two ¡mutant ¡lines ¡of ¡mice ¡were ¡crossed; ¡

– One ¡with ¡an ¡immune ¡defect ¡that ¡spontaneously ¡ develops ¡coliJs. ¡ ¡

• IL2/β2M-­‑/-­‑ ¡

– One ¡with ¡a ¡defect ¡in ¡epithelial ¡barrier ¡funcJon. ¡

• ITF-­‑/-­‑ ¡ ¡

IL2/β2M/ITF-­‑/-­‑ ¡Mice ¡Have ¡More ¡Severe ¡Coli@s ¡ Than ¡IL2/BβM ¡-­‑/-­‑ ¡Mice. ¡

IL2/β2M ¡-­‑/-­‑ ¡ IL2/β2M/ITF ¡-­‑/-­‑ ¡

24-30 Weeks of Age

2 4 6 8 10

Colonic Damage Score MLN Lymphadenopathy Score Extent of Colon Involvement Rectal Prolapse

Colonic Damage Score lymphadenopathy Score (0-3) IL2/B2M/ITF IL2/B2M

* * *** ***

80% 60% 40% 20% 100%

15-­‑03-­‑31 ¡ 13 ¡

Can ¡We ¡Use ¡A ¡Similar ¡Approach ¡ in ¡PrevenJng ¡or ¡Reducing ¡ColiJs? ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡PAF ¡ ¡ ¡ ¡LTB4 ¡ ¡ ¡ ¡IL8 ¡ LPS ¡ FMLP ¡ bacteria ¡ TNF,IL1 ¡

Lamina ¡ Propria ¡ Vascular ¡ ¡ Surface ¡

MAC-­‑1 ¡

Tissue ¡macrophage ¡

Targeted ¡DisrupJon ¡of ¡ Fucosyltransferase ¡VII ¡

Xavier, ¡Beck, ¡Podolsky, ¡Gastro ¡2000 ¡

Sialyl ¡ Lewis ¡X ¡ E/P ¡selecJn ¡

Disrup@on ¡of ¡Leukocyte ¡Trafficking ¡ Prevents ¡the ¡Enhanced ¡Damage ¡in ¡ITF-­‑/-­‑ ¡Mice ¡ ¡

ITF -/- FTVII -/- ITF-FTVII -/- Wild Type 25 50 75

** ** ••

• •=p<0.01 ITF -/- vs ITF/FTVII -/-

**=p<0.01 vs w t

Colonic MPO (uMPO/mg)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 20 40 60 80 100

ITF -/- n= 19 (p=0.0003 vs wt) ITF-FTVII -/- n=37 (p=0.688 vs wt, p= 0.0016 vs ITF -/-) FTVII -/- n= 36 (p= 0.0147 vs wt) Wild Type n= 22

Days of DSS (2.5%) Percent Surviving

TGFβ ¡

differentiation

What ¡factors ¡are ¡Involved ¡in ¡Down ¡Regula@on ¡of ¡ Inflammatory ¡response? ¡

downregulation of inflammatory response

Apoptosis ¡ ¡

15-­‑03-­‑31 ¡ 14 ¡

RI ¡ RII ¡ TGFβ ¡

kinase ¡

2 ¡ 3 ¡ Smad ¡ 4 ¡ Smad ¡ nucleus ¡ DN ¡

Smad ¡ 7 ¡

2 ¡ p ¡ 3 ¡ Beck ¡et ¡al ¡Am ¡J ¡Path ¡2003 ¡ ¡

Blockade ¡in ¡ ¡TGFβ ¡Signaling ¡Exacerbates ¡ ColiJs ¡and ¡Delays ¡Recovery ¡

TGFβ ¡DN ¡ Wt ¡ ¡ Day ¡7 ¡DSS ¡ Day ¡10 ¡post-­‑DSS ¡

These ¡and ¡other ¡studies ¡led ¡to ¡the ¡ development ¡of ¡an@-­‑SMAD7 ¡therapy ¡ now ¡in ¡clinical ¡trials ¡in ¡IBD! ¡

Papers ¡from ¡Post-­‑doc ¡12+4 ¡

1. Beck ¡PL, ¡Xavier ¡R, ¡Podolsky ¡DK, ¡Seed ¡B. ¡Mechanisms ¡of ¡NSAID-­‑induced ¡gastrointesJnal ¡injury ¡defined ¡using ¡mutant ¡mice. ¡ Gastroenterology ¡2000;119:699-­‑705. ¡ 2. Beck ¡PL, ¡Taupin ¡D, ¡Kinoshita, ¡Podolsky ¡DK. ¡IntesJnal ¡trefoil ¡factors ¡alters ¡the ¡course ¡of ¡chemotherapy ¡and ¡radiotherapy-­‑induced ¡ intesJnal ¡damage. ¡Proceeding ¡of ¡the ¡InternaJonal ¡MeeJng ¡On ¡RadiaJon ¡Induced ¡Injury, ¡RoOerdam ¡1998. ¡ 3. Beck ¡PL, ¡Podolsky ¡DK. ¡Growth ¡factors ¡in ¡inflammatory ¡bowel ¡disease. ¡ ¡Inflammatory ¡Bowel ¡Diseases ¡1999; ¡5(1): ¡44-­‑60. ¡ ¡ 4. Itoh ¡H*, ¡Beck ¡PL*, ¡Inoe ¡N, ¡Podolsky ¡DK. ¡A ¡paradoxical ¡reducJon ¡in ¡suscepJbility ¡to ¡colonic ¡injury ¡upon ¡targeted ¡transgenic ¡ ablaJon ¡of ¡goblet ¡cells. ¡J. ¡Clin. ¡Invest. ¡1999 ¡104:1539-­‑1547 ¡(* ¡co-­‑first ¡authors). ¡ ¡ 5. Andres ¡PG, ¡Beck ¡PL, ¡Mizoguchi ¡E, ¡Mizoguchi ¡A, ¡Bhan ¡AK, ¡Dawson ¡T, ¡Kuziel ¡WA, ¡Maeda ¡N, ¡MacDermoO ¡RP, ¡Podolsky ¡DK, ¡Reinecker ¡

• HC. ¡ ¡Mice ¡with ¡a ¡SelecJve ¡DeleJon ¡of ¡the ¡CC ¡Chemokine ¡Receptors ¡5 ¡or ¡2 ¡are ¡Protected ¡from ¡Dextran ¡Sodium ¡Sulfate-­‑Mediated ¡

ColiJs: ¡ ¡Lack ¡of ¡CC ¡Chemokine ¡Receptor ¡5 ¡Expression ¡Results ¡in ¡a ¡NK1.1+ ¡Lymphocyte-­‑Associated ¡Immune ¡Response ¡in ¡the ¡

• IntesJne. ¡J ¡Immunol ¡2000; ¡174(12): ¡6303-­‑6312. ¡

6. ¡Fox ¡JG, ¡Beck ¡P, ¡Dangler ¡CA, ¡Whary ¡MT, ¡Wang ¡TC, ¡Shi ¡HN, ¡Nagler-­‑Anderson ¡C. ¡Concurrent ¡enteric ¡helminth ¡infecJon ¡modulates ¡ inflammaJon ¡and ¡gastric ¡immune ¡responses ¡and ¡reduces ¡Helicobacter-­‑induced ¡gastric ¡atrophy. ¡Nat ¡Med ¡2000; ¡6(5):536-­‑542. ¡ 7. ¡Cario ¡E, ¡Rosenberg ¡I, ¡Brandwein ¡S, ¡Beck ¡PL, ¡Reinecker ¡HC, ¡Podolsky ¡DK. ¡ ¡Lipopolysaccharide ¡acJvates ¡disJnct ¡signaling ¡pathways ¡ in ¡intesJnal ¡epithelial ¡cell ¡lines ¡expressing ¡toll-­‑like ¡receptors. ¡J ¡Immunol ¡2000, ¡164: ¡966-­‑972. ¡ 8. ¡Saubermann ¡LJ*, ¡Beck ¡P*, ¡De ¡Jong ¡YP, ¡Pitman ¡RS, ¡Ryan ¡MS, ¡Kim ¡HS, ¡Exley ¡M, ¡Snapper ¡S, ¡Balk ¡SP, ¡Hagen ¡SJ, ¡Kanauchi ¡O, ¡Motoki ¡K, ¡ Sakai ¡T, ¡Terhorst ¡C, ¡Koezuka ¡Y, ¡Pokolsky ¡DK, ¡Blumberg ¡RS. ¡AcJvaJon ¡of ¡Natural ¡Killer ¡T ¡Cells ¡by ¡Alpha-­‑Galactosylceramide ¡in ¡the ¡ Presence ¡of ¡CD1d ¡Provides ¡ProtecJon ¡Against ¡ColiJs ¡in ¡Mice. ¡Gastroenterology ¡2000 ¡July; ¡119(1): ¡119-­‑128 ¡*co-­‑first ¡authors. ¡ 9. ¡Beck ¡PL, ¡Rosenberg ¡IM, ¡Xavier ¡RJ, ¡Koh ¡T, ¡Wong ¡JF, ¡Podolsky ¡DK ¡Transforming ¡Growth ¡Factor-­‑beta ¡Mediates ¡IntesJnal ¡Healing ¡and ¡ SuscepJbility ¡to ¡Injury ¡in ¡Vitro ¡and ¡in ¡Vivo ¡Through ¡Epithelial ¡Cells. ¡Am ¡J ¡Pathol ¡2003 ¡Feb;162(2):597-­‑608 ¡ 10. ¡Beck ¡PL, ¡Xavier ¡R, ¡Wong ¡J, ¡Ezedi ¡I, ¡Mashimo ¡H, ¡Mizoguchi ¡A, ¡Mizoguchi ¡E, ¡Bhan ¡AK, ¡Podolsky ¡DK. ¡ ¡Paradoxical ¡Roles ¡of ¡Different ¡ Nitric ¡Oxide ¡Synthase ¡Isoforms ¡in ¡Colonic ¡Injury. ¡ ¡Am ¡J ¡Physiol ¡Gastrointest ¡Liver ¡Physiol. ¡2004 ¡Jan; ¡286(1):G137-­‑47. ¡ ¡ 11. ¡Beck ¡PL, ¡Wong ¡JF. ¡Li ¡Y, ¡Swaminathan ¡S, ¡Xavier ¡RJ, ¡Devaney ¡KL, ¡Podolsky ¡DK. ¡Chemotherapy ¡and ¡Radiotherapy-­‑Induced ¡IntesJnal ¡ Damage ¡is ¡Regulated ¡by ¡IntesJnal ¡Trefoil ¡Factor. ¡Gastroenterology. ¡2004 ¡Mar; ¡126(3):796-­‑808. ¡ 12. ¡Beck ¡PL, ¡Ihara ¡E, ¡Hirota ¡SA, ¡Macdonald ¡JA, ¡Meng ¡D, ¡Nanthakumar ¡NN, ¡Podolsky ¡DK, ¡Xavier ¡RJ. ¡Exploring ¡the ¡interplay ¡of ¡barrier ¡ funcJon ¡and ¡leukocyte ¡recruitment ¡in ¡intesJnal ¡inflammaJon ¡by ¡targeJng ¡fucosyltransferase ¡VII ¡and ¡trefoil ¡factor ¡3. ¡Am ¡J ¡Physiol ¡ Gastrointest ¡Liver ¡Physiol. ¡2010 ¡Jul;299(1):G43-­‑53. ¡

Paul ¡Applying ¡for ¡a ¡Job! ¡

• PhD; ¡6 ¡papers, ¡1 ¡book ¡chapter ¡
• Med ¡School/Part ¡Jme ¡Post-­‑doc; ¡14 ¡papers ¡
• Applying ¡for ¡CIHR/MRC; ¡17 ¡papers ¡ ¡
• Post-­‑Doc; ¡12 ¡main, ¡4 ¡others ¡
• Applying ¡for ¡Job ¡1999 ¡(age ¡38); ¡

– ¡36 ¡published ¡or ¡in ¡press ¡ – AHFMR ¡grant ¡funded ¡ – Start ¡up ¡package….. ¡zero ¡

StarJng ¡on ¡Staff ¡1999 ¡ Find ¡Your ¡Confidence… ¡

• No ¡one ¡is ¡

perfect! ¡ ¡

• You ¡can ¡not ¡be ¡

everything ¡to ¡ everybody! ¡

• Goal; ¡ ¡

– 100 ¡papers, ¡ 2000 ¡citaJons ¡ – Be ¡an ¡excellent ¡

• physician. ¡ ¡

¡

15-­‑03-­‑31 ¡ 15 ¡

Intes@nal ¡Inflamma@on ¡Tissue ¡Bank ¡

• Started ¡in ¡2001 ¡
• Funding ¡

– CCFC ¡chair ¡ – IBD ¡group ¡ – Hepatology ¡Chair ¡ – User ¡fees ¡

• Now ¡one ¡of ¡the ¡largest ¡such ¡banks ¡in ¡North ¡

America ¡

– Over ¡4000 ¡paJents ¡ – Has ¡resulted ¡in ¡over ¡100 ¡papers ¡and ¡over ¡28 ¡million ¡ dollars ¡in ¡grant ¡funding! ¡

Early ¡Studies ¡

• Aquaporin ¡Expression ¡is ¡Downregulated ¡in ¡an ¡Animal ¡of ¡Coli@s ¡and ¡in ¡

Ulcera@ve ¡Coli@s, ¡Crohn’s ¡Disease ¡and ¡Infec@ous ¡Coli@s ¡in ¡Man. ¡Cell ¡ Tissue ¡Res ¡2004, ¡ ¡

• N-­‑Acetyllactosamine ¡Conjugated ¡to ¡Gold ¡Nanopar@cles ¡Inhibits ¡

Enteropathogenic ¡Escherichia ¡coli ¡Coloniza@on ¡of ¡the ¡Epithelium ¡in ¡ Human ¡Intes@nal ¡Biopsy ¡Specimens. ¡Infect ¡Immun. ¡2006 ¡ ¡

• Role ¡for ¡protease ¡ac@vity ¡in ¡visceral ¡pain ¡in ¡irritable ¡bowel ¡syndrome. ¡J ¡

Clin ¡Invest. ¡2007 ¡

• Inducible ¡Nitric ¡Oxide ¡Synthase ¡From ¡Bone ¡Marrow ¡Derived ¡Cells ¡Plays ¡a ¡

Cri@cal ¡Role ¡in ¡Regula@ng ¡Colonic ¡Inflamma@on. ¡Gastroenterology ¡2007 ¡

• Reovirus ¡Decreases ¡Azoxymethane-­‑Induced ¡Aberrant ¡Crypt ¡Foci ¡and ¡

Colon ¡Cancer ¡in ¡a ¡Rodent ¡Model. ¡Cancer ¡Gene ¡Ther. ¡2007 ¡ ¡

• Microscopic ¡Coli@s ¡-­‑ ¡Defining ¡Incidence ¡Rates ¡and ¡Risk ¡Factors: ¡A ¡

Popula@on-­‑Based ¡Study. ¡Clin ¡Gastroenterol ¡Hepatol. ¡2008 ¡ ¡

• Renal ¡and ¡Liver ¡Transplant ¡Pa@ents ¡have ¡an ¡Increased ¡Risk ¡of ¡Developing ¡

Microscopic ¡Coli@s: ¡A ¡Popula@on ¡Based ¡Study. ¡TransplantaJon ¡2008 ¡ ¡

Early ¡Studies ¡

• Long ¡term ¡platelet ¡responses ¡to ¡Helicobacter ¡pylori ¡eradica@on ¡in ¡Canadian ¡

pa@ents ¡with ¡immune ¡thrombocytopenic ¡purpura. ¡Int ¡J ¡Hematol. ¡2008 ¡ ¡

• iNOS ¡in ¡Cardiac ¡Myocytes ¡Plays ¡a ¡Cri@cal ¡Role ¡in ¡Death ¡in ¡a ¡Murine ¡Model ¡of ¡

Hypertrophy ¡Induced ¡by ¡Calcineurin. ¡Am ¡J ¡Physiol ¡Heart ¡Circ ¡Physiol. ¡2008 ¡

• Neutrophil-­‑facilitated ¡platelet ¡transloca@on ¡iden@fies ¡func@onal ¡expression ¡of ¡

epithelial ¡ecto-­‑nucleoside ¡triphosphate ¡diphosphohydrolase ¡(NTPDase) ¡ac@vity. ¡J ¡ Clin ¡Invest. ¡2008 ¡ ¡

• Evidence ¡of ¡endothelial ¡dysfunc@on ¡in ¡pa@ents ¡with ¡inflammatory ¡bowel ¡
• disease. ¡Clin ¡Gastroenterol ¡Hepatol. ¡2009 ¡ ¡
• Interac@ons ¡of ¡enteropathogenic ¡Escherichia ¡coli ¡with ¡pediatric ¡and ¡1 ¡adult ¡

intes@nal ¡biopsy ¡specimens ¡during ¡early ¡adherence. ¡InfecJon ¡and ¡Immunity ¡2009 ¡ ¡

• Contribu@on ¡of ¡bone ¡marrow-­‑derived ¡cells ¡to ¡the ¡pro-­‑inflammatory ¡effects ¡of ¡

Protease-­‑Ac@vated ¡Receptor-­‑2 ¡in ¡coli@s. ¡Inflamm ¡Res. ¡2010 ¡ ¡

• A ¡Pro-­‑Resolu@on ¡Mediator, ¡Prostaglandin ¡D2, ¡is ¡Specifically ¡Up-­‑Regulated ¡in ¡

Individuals ¡in ¡Long-­‑Term ¡Remission ¡from ¡Ulcera@ve ¡Coli@s. ¡PNAS. ¡2010 ¡ ¡

• Invasive ¡poten@al ¡of ¡gut ¡mucosa-­‑derived ¡Fusobacterium ¡nucleatum ¡posi@vely ¡

correlates ¡with ¡IBD ¡status ¡of ¡the ¡host. ¡Inflamm ¡Bowel ¡Dis. ¡2011 ¡

Disease ¡severity ¡spectrum ¡

– ‘carrier’ ¡state ¡→ ¡diarrhea ¡→ ¡ pseudomembranous ¡coliJs ¡→ ¡toxic ¡ megacolon ¡ – High ¡recurrence ¡rates ¡ – Marked ¡disease ¡variability ¡ – A ¡leading ¡causes ¡of ¡death ¡in ¡IBD ¡ – Histology ¡looks ¡like ¡ischemia ¡

Treatment ¡

• CessaJon ¡of ¡current ¡anJbioJc ¡

regimen ¡

• AnJbioJcs ¡to ¡target ¡C. ¡difficile ¡
• ?ProbioJcs ¡
• ?Toxin ¡binding ¡agents ¡
• Surgery ¡

– ~50% ¡mortality ¡

What’s ¡Happening ¡with ¡C. ¡difficile ¡

15-­‑03-­‑31 ¡ 16 ¡

Toxin Mediated Injury

n TcdA and TcdB; n Enter cell by receptor-

mediated endocytosis

n receptors yet to be indentified n Other actions of the toxins; n neuronal activation, ↑

substance P

n ↑ production of reactive

• xygen intermediates, nitric
• xide (NO)

n ↑ apoptosis n ↑ MIP-1α, MIP-2, IL-8 and

MCP-1

n ↑ TNFα, IFN-γ, IL-1β

fluid accumulation and inflammation Increased permeability apoptosis apoptosis epithelial tight junctions disruption disruption neutrophil infiltration actin cytoskeleton rearrangement

Cdif and the innate immune response.

§ Cdif injury is rapid ¡ § primary response involve neutrophils and macrophages § Previous exposure/vaccination Is not protective § Marked disease variability suggest suggests that there maybe variability in innate protective responses.

Innate immune system plays a critical role in regulating intestinal inflammation.

§ Innate immune response plays critical role in the initial response to bacteria. § TLRs? § Other sensing molecules? § TLR stimulation induces pro-forms of IL-1ß & IL-18. NALPs or NLRs convert the inactive proforms into active molecules.

NLRP Inflammasome

(Jeffrey Ng unpublished)

15-­‑03-­‑31 ¡ 17 ¡

Hypothesis

The inflammasome plays a critical role in the innate immune responses associated with Clostridium difficile toxin-induced intestinal injury.

Do C. diff toxins induce IL-1β secretion?

• C. diff toxins induce IL-β secretion from

human colonic biopsies

* p<0.05

• C. diff toxins induce cleavage and secretion of IL-1β

in a dose-dependent manner in THP-1 cells

Mouse in vivo Ileal Loop

• ASC-/- mice & Wt mice
• Assessed for damage after 4hrs toxin.
• MPO, cytokine expression, tissue histology

15-­‑03-­‑31 ¡ 18 ¡

Disruption of the inflammasome decreases severity of C. diff intestinal injury in vivo

Blockade of IL-1 receptor with anakinra (IL-1Ra), decreases severity of C. diff toxin-induced intestinal injury

Back ¡to ¡the ¡PaJent! ¡

Cdif ¡toxin ¡induced ¡IL-­‑1β ¡producJon ¡and ¡this ¡can ¡be ¡ blocked ¡by ¡inhibiJng ¡the ¡NLRP3 ¡inflammasome ¡in ¡human ¡ colonic ¡biopsies ¡

Innate ¡Immune/Inflammasome ¡ Studies ¡

• HIF1α ¡reduces ¡Cdif ¡ ¡injury ¡Gastroenterology ¡2010, ¡Cell ¡Physiol ¡

Biochem ¡2013 ¡

• Inflammasome ¡ac@vity ¡regulates; ¡

– Cdif ¡injury ¡ ¡ ¡ ¡Gastroenterology ¡2010, ¡Infect ¡Immun. ¡2012 ¡ – Renal ¡injury/fibrosis ¡ ¡JASN ¡2010, ¡J ¡Immunol. ¡2013 ¡ ¡ ¡

– Sterile ¡inflammaJon ¡Science ¡2010 ¡

– CongesJve ¡heart ¡failure/fibrosis ¡Exp ¡Physiol. ¡2013, ¡J ¡Biol ¡Chem. ¡

2014 ¡ ¡ ¡ ¡

– ColiJs-­‑induced ¡neuronal ¡cell ¡loss ¡Nat ¡Med. ¡2012 ¡ ¡ – Lung ¡inflammaJon ¡J ¡Allergy ¡Clin ¡Immunol. ¡2012 ¡ ¡

• Loss ¡of ¡NLRP3 ¡increases ¡the ¡severity ¡of ¡coli@s. ¡

¡Inflamm ¡Bowel ¡Dis. ¡2011 ¡ ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

15-­‑03-­‑31 ¡ 19 ¡

On ¡Going ¡Studies ¡

• NLRP ¡inflammasomes ¡mediate; ¡

– Wound ¡repair ¡ – Fibrosis ¡ – Response ¡to ¡therapy ¡ – May ¡represent ¡disease ¡markers ¡

• Cdif ¡Studies; ¡

– Determining ¡the ¡microbiota ¡involved ¡in ¡affording ¡ protecJon ¡against ¡Cdif. ¡ – Impact ¡of ¡diet ¡on ¡Cdif ¡suscepJbility ¡ – Growth ¡factors ¡involved ¡in ¡Cdif ¡protecJon ¡ – Clinical ¡Trial; ¡FMT ¡capsule ¡vs ¡colonoscopy ¡ ¡

• Drugs ¡that ¡induce ¡gastrointes@nal ¡disease; ¡

– MMF, ¡Ipilimumab ¡(anJ-­‑CTLA4) ¡and ¡others ¡

Sprue-­‑like ¡enteropathy ¡associated ¡with ¡olmesartan ¡

• Olmesartan ¡medoxomil ¡is ¡an ¡angiotensin ¡II ¡receptor ¡

blocker ¡used ¡in ¡hypertension ¡

• Villous ¡atrophy ¡in ¡the ¡olmesartan ¡enteropathy ¡might ¡

be ¡the ¡result ¡of ¡a ¡pro-­‑apoptoJc ¡effect ¡of ¡angiotensin ¡ II ¡on ¡intesJnal ¡epithelial ¡cells. ¡

• Angiotensin ¡II ¡binds ¡to ¡two ¡receptor ¡forms, ¡called ¡

AT1 ¡& ¡AT2different ¡properJes. ¡ ¡

• AT1 ¡receptor ¡is ¡expressed ¡throughout ¡ ¡the ¡GI ¡tract ¡

– AT1 ¡receptor ¡acJvates ¡growth-­‑promoJng ¡factors ¡and ¡ mediates ¡major ¡effects ¡of ¡angiotensin ¡II ¡

• AT2 ¡receptor ¡is ¡expressed ¡in ¡the ¡duodenum ¡and ¡
• jejunum. ¡

– AT2 ¡receptor ¡induces ¡opposite ¡effects ¡from ¡AT1. ¡

• Angiotensin ¡II ¡promotes ¡apoptosis ¡of ¡enterocytes ¡

through ¡binding ¡to ¡AT2 ¡receptor ¡and ¡consequent ¡ up-­‑regula@on ¡of ¡pro-­‑apopto@c ¡protein ¡(Bax ¡and ¡ GATA-­‑6) ¡associated ¡with ¡a ¡down-­‑regula@on ¡of ¡Bcl-­‑2, ¡

Aliment ¡Pharmacol ¡Ther ¡2014; ¡40: ¡16–23 ¡ Histology ¡before ¡(a) ¡and ¡a{er ¡ (b) ¡suspension ¡of ¡olmesartan ¡

Take ¡on ¡Challenging ¡PaJents! ¡

Be ¡Good ¡To ¡Your ¡Self ¡and ¡Have ¡Fun! ¡