Using Network Component Analysis to Dissect Regulatory Networks - - PowerPoint PPT Presentation

Using Network Component Analysis to Dissect Regulatory Networks Mediated by Transcription Factors in Yeast

PLoS ¡Computa,onal ¡Biology, ¡Ye ¡et ¡al. ¡ ¡ 02-­‑715 ¡Advanced ¡Topics ¡in ¡Computa,onal ¡ Genomics ¡

SNPs and Transcription Regulatory Network

• Possible ¡mechanisms ¡of ¡SNP ¡perturbing ¡regulatory ¡network ¡

– SNP ¡perturbs ¡the ¡concentra,on ¡of ¡an ¡ac,ve ¡transcrip,on ¡factor ¡ – SNP ¡perturbs ¡the ¡promoter ¡affini,es ¡of ¡a ¡transcrip,on ¡factor ¡globally ¡ – SNP ¡perturbs ¡the ¡promoter ¡affini,es ¡of ¡transcrip,on ¡factors ¡on ¡a ¡gene ¡ locally ¡

Without SNP Perturbation

• Rela,onship ¡among ¡TF ¡

concentra,on, ¡binding ¡ affinity, ¡and ¡gene ¡ expression ¡levels ¡

• No ¡SNP ¡perturba,on ¡

With SNP Perturbation I

• SNP1 ¡is ¡linked ¡to ¡the ¡

concentra,on ¡of ¡TF1 ¡and ¡ expressions ¡of ¡G1 ¡and ¡G3, ¡ both ¡targets ¡of ¡TF1. ¡

• SNP1 ¡could ¡be ¡located ¡in ¡

close ¡or ¡far ¡proximity ¡to ¡TF1 ¡ to ¡change ¡the ¡concentra,on ¡

• f ¡TF1 ¡

With SNP Perturbation II

• SNP2 ¡is ¡linked ¡to ¡the ¡expressions ¡of ¡

G2 ¡and ¡G4, ¡both ¡targets ¡of ¡TF2. ¡

• SNP2 ¡is ¡not ¡linked ¡to ¡the ¡

concentra,on ¡of ¡TF2. ¡ ¡

• SNP2 ¡alters ¡the ¡promoter ¡affini,es ¡of ¡

TF2 ¡on ¡its ¡targets. ¡

• Biologically, ¡SNP2 ¡could ¡be ¡located ¡

either ¡in ¡close ¡or ¡far ¡proximity ¡to ¡TF2 ¡ and ¡alters ¡TF2’s ¡affini,es ¡to ¡many ¡ promoter ¡regions ¡either ¡through ¡a ¡ rare ¡non-­‑synonymous ¡muta,on ¡or ¡a ¡ change ¡in ¡binding ¡affinity ¡between ¡ transcrip,on ¡factors ¡in ¡a ¡complex. ¡

With SNP Perturbation III

• SNP3 ¡perturbs ¡the ¡local ¡

promoter ¡affini,es ¡of ¡TF1 ¡and ¡ TF2 ¡on ¡G3 ¡causing ¡differen,al ¡ expression ¡of ¡G3. ¡

• SNP3 ¡could ¡be ¡located ¡in ¡G3’s ¡

promoter ¡region ¡altering ¡the ¡ promoter ¡affini,es ¡of ¡a ¡ transcrip,on ¡factor ¡(i.e. ¡TF1) ¡or ¡ a ¡complex ¡of ¡transcrip,on ¡ factors ¡(i.e. ¡TF1 ¡and ¡TF2), ¡ causing ¡local ¡differen,al ¡ expression ¡of ¡the ¡target ¡gene ¡ between ¡popula,ons. ¡ ¡

Network Component Analysis (NCA)

• Rela,onship ¡among ¡gene ¡expression, ¡TF ¡concentra,on, ¡and ¡

promoter ¡affinity ¡

• eij: ¡gene ¡expression ¡level ¡for ¡gene ¡i ¡and ¡individual ¡j ¡
• ckj: ¡concentra,on ¡of ¡TF ¡k ¡in ¡individual ¡j ¡
• paik: ¡the ¡affinity ¡of ¡TF ¡k ¡for ¡the ¡promoter ¡of ¡gene ¡i ¡
• Take ¡log ¡of ¡both ¡sides ¡

– Log ¡eij ¡= ¡paik ¡log ¡ckj ¡

Network Component Analysis (NCA)

• In ¡a ¡matrix ¡form: ¡

– E ¡(gene ¡expression): ¡NxM ¡matrix ¡for ¡N ¡genes ¡and ¡M ¡individuals ¡ – PA ¡(promoter ¡affinity): ¡NxL ¡matrix ¡for ¡N ¡genes ¡and ¡L ¡TFs ¡ – C ¡(TF ¡concentra,on): ¡LxM ¡matrix ¡for ¡L ¡TFs ¡and ¡M ¡individuals ¡ – ¡ ¡

• Given ¡the ¡data ¡for ¡E, ¡find ¡PA ¡and ¡C ¡by ¡solving ¡

NCA: Without SNP Perturbation

E: ¡Gene ¡expression ¡ PA: ¡Promoter ¡affini,es ¡ C: ¡TF ¡concentra,on ¡ Γ: ¡noise ¡

NCA: With SNP Perturbation I

E: ¡Gene ¡expression ¡ PA: ¡Promoter ¡affini,es ¡ C: ¡TF ¡concentra,on ¡ Γ: ¡noise ¡ C+ ¡and ¡C-­‑ ¡are ¡segregated ¡by ¡a ¡SNP ¡ ¡

Data

• 112 ¡segregants ¡of ¡yeast ¡derived ¡from ¡BY4715 ¡and ¡RM11-­‑1a ¡

strains ¡

– Expression ¡measurement ¡of ¡6,216 ¡genes ¡ – 2,956 ¡SNPs ¡

• Transcrip,on ¡regulatory ¡networks ¡constructed ¡from ¡yeast ¡

ChIP-­‑Chip ¡data ¡

– 2,294 ¡transcripts ¡and ¡100 ¡TFs ¡(Lee ¡et ¡al.) ¡ – 2,779 ¡transcripts ¡and ¡158 ¡TFs ¡(Harbison ¡et ¡al.) ¡

eQTL Hotspots Perturbing TF Concentration (and Downstream Target Genes)

Correlations between Concentrations of Transcription Factors and the Expressions of Their Target

ACE2 ¡Concentra,on ¡

NCA: With SNP Perturbation II

E: ¡Gene ¡expression ¡ PA: ¡Promoter ¡affini,es ¡ C: ¡TF ¡concentra,on ¡ Γ: ¡noise ¡ SNP2 ¡ perturbing ¡the ¡ promoter ¡ affini,es ¡of ¡TF2 ¡ for ¡its ¡targets ¡

Networks Perturbed by Regulatory Hotspots

Regulatory Hotspots Perturbing Promoter Affinities of TFs

NCA: With SNP Perturbation III

E: ¡Gene ¡expression ¡ PA: ¡Promoter ¡affini,es ¡ C: ¡TF ¡concentra,on ¡ Γ: ¡noise ¡

Summary

• Network ¡component ¡analysis ¡

– Integra,ng ¡gene ¡expression, ¡SNP, ¡and ¡ChIP-­‑chip ¡data ¡ – Determining ¡the ¡regulatory ¡roles ¡of ¡SNPs ¡