The Incidence of and Risk Factors for Thromboembolism in - - PowerPoint PPT Presentation

The ¡Incidence ¡of ¡and ¡Risk ¡Factors ¡for ¡ Thromboembolism ¡in ¡Older ¡Patients ¡with ¡ Newly ¡Diagnosed ¡Multiple ¡Myeloma

Ang ¡Li, ¡MD, ¡MS Acting ¡Instructor Division ¡of ¡Hematology University ¡of ¡Washington May ¡3rd 2019

Introduction

• Immunomodulatory ¡drugs ¡(IMID) ¡have ¡become ¡the ¡standard ¡of ¡

care ¡for ¡multiple ¡myeloma ¡(MM) ¡treatment

• Thrombosis ¡remains ¡high ¡especially ¡in ¡older ¡patients
• Unclear ¡if ¡thrombotic ¡rates ¡differ ¡between ¡lenalidomide ¡vs. ¡

thalidomide1

• Existing ¡NCCN ¡guideline ¡to ¡prevent ¡IMID ¡associated ¡VTE:
• 18 ¡risk ¡factors ¡from ¡expert ¡consensus2
• Not ¡validated, ¡poor ¡adherence3

1JTH ¡2011;9:653. ¡2NCCN ¡VTE ¡Guidelines ¡2018. ¡3J ¡Oncol ¡Pharm ¡Pract 2016;22:248

Goals

• Aim ¡1: ¡To ¡assess ¡differences ¡in ¡venous ¡thromboembolism ¡

(VTE), ¡arterial ¡thromboembolism ¡(ATE) ¡for ¡lenalidomide ¡vs. ¡ thalidomide ¡in ¡older ¡patients

• Aim ¡2: ¡To ¡assess ¡the ¡performance ¡of ¡existing ¡NCCN ¡VTE ¡risk ¡

prediction ¡consensus; ¡to ¡derive ¡and ¡validate ¡a ¡simplified ¡ clinical ¡risk ¡model

5/3/19 3

Myeloma ¡– A ¡Disease ¡of ¡Older ¡Adults

Study ¡Design

• Retrospective ¡cohort ¡study:
• SEER-­‑Medicare ¡database
• Followed ¡from ¡1st IMID ¡prescription ¡until ¡clinical ¡event ¡or ¡death
• Censored ¡for ¡disenrollment ¡or ¡end ¡of ¡study
• ICD-­‑9-­‑CM ¡codes ¡for ¡demographic, ¡comorbidity, ¡medication
• Outcome ¡definitions:
• VTE: ¡1 ¡inpatient ¡claim ¡OR ¡(≧2 ¡outpatient ¡claims ¡>30d ¡and ¡<365d ¡

and ¡anticoagulant ¡prescription ¡within ¡90 ¡day)

• ATE: ¡1 ¡inpatient ¡claim ¡of ¡myocardial ¡infarction ¡OR ¡stroke
• ICD-­‑9-­‑CM ¡codes ¡have ¡positive ¡predictive ¡values ¡of ¡75-­‑95%1

1Thromb ¡Res ¡2010;126:61, ¡Am ¡Heart ¡J ¡2004;148:99, ¡Stroke ¡2014;45:3219

Patient ¡Selection

Lenalidomide ¡= ¡78% ¡(n=1863) Thalidomide ¡= ¡22% ¡(n=534)

Aim ¡1: ¡Incidence ¡of ¡Thrombosis ¡in ¡ Lenalidomide ¡vs. ¡Thalidomide

Statistical ¡Methods

• Inverse ¡propensity ¡score ¡weighting ¡for ¡confounders:
• Demographics: ¡age, ¡sex, ¡race
• Co-­‑morbidities ¡or ¡risk ¡factors
• Concurrent ¡chemotherapy, ¡dexamethasone, ¡anticoagulant
• Year ¡of ¡diagnosis: ¡surrogate ¡for ¡advances ¡in ¡treatment
• VTE/ATE: ¡weighted ¡cumulative ¡incidence ¡curves ¡and ¡Fine-­‑Gray ¡

subdistribution ¡hazards ¡models ¡(SHR) ¡with ¡death ¡as ¡competing ¡risk

• Variance: ¡estimated ¡via ¡200 ¡bootstraps1

1Stat ¡Med ¡2016;35:5642

Before ¡Propensity ¡Score ¡Inverse ¡Weighting After ¡Propensity ¡Score ¡Inverse ¡Weighting Lenalidomide Thalidomide Std Diff Lenalidomide Thalidomide Std Diff Demographic No ¡major ¡differences <0.15 Refer ¡to ¡abstract <0.10 Comorbidity No ¡major ¡differences <0.15 Refer ¡to ¡abstract <0.10 Age, ¡mean 75.0 75.9 .135 75.2 75.2

• ­‑.003

Year ¡of ¡Diagnosis, ¡% 2007 4.6 21.9 .529 8.5 8.4 .002 2008 8.7 27.9 .512 12.8 13.1

• ­‑.008

2009 10.8 17.4 .191 12.3 12.6

• ­‑.011

2010 14.3 14.0

• ­‑.007

14.2 14.4

• ­‑.006

2011 16.9 9.0

• ­‑.236

15.2 14.8 .010 2012 20.9 5.4

• ­‑.471

17.5 19.5

• ­‑.053

2013 23.9 4.3

• ­‑.586

19.5 17.1 .063 Chemotherapy, ¡% None 73.4 80.0 .155 74.9 75.0 .003 Bortezomib 22.6 12.2

• ­‑.278

20.3 20.4 .003 Non-­‑bortezomib 4.0 7.87 .165 4.8 4.5

• ­‑.012

Dexamethasone, ¡% None 22.9 40.8 .391 26.8 27.0 .001 Low ¡Dose ¡(<120 ¡mg) 14.7 9.9

• ­‑.146

13.7 14.4 .038 Standard ¡Dose ¡(120-­‑160 ¡mg) 43.4 27.0

• ­‑.349

39.7 39.1

• ­‑.019

High ¡Dose ¡(160-­‑480) ¡mg 13.9 13.9

• ­‑.001

13.9 13.6

• ­‑.012

Very ¡High ¡Dose ¡(480+ ¡mg) 5.1 8.4 .133 5.9 6.0

• ­‑.001

Anticoagulant, ¡% None 89.2 81.5

• ­‑.220

87.4 87.7

• ­‑.021

Warfarin 9.1 15.4 .191 10.6 11.2

• ­‑.018

LMWH/DOAC 1.6 3.2 .099 2.0 2.1 .009

Incidence ¡of ¡Thrombosis ¡for ¡Lenalidomide ¡vs. ¡Thalidomide

VTE ATE

Aim ¡2: ¡Risk ¡Model ¡Assessment

NCCN ¡guidelines ¡1.2018

Statistical ¡Methods

• Model ¡derivation:
• Cohort: ¡SEER-­‑Medicare ¡database
• Variable ¡selection: ¡Cox ¡regression ¡backward ¡stepwise ¡selection
• Model ¡validation:
• Cohort: ¡Veterans ¡Health ¡Administration ¡database
• Collaboration ¡with ¡investigators ¡at ¡Washington ¡University ¡in ¡St. ¡Louis
• Discrimination: ¡HR ¡(p-­‑value), ¡Harrell’s ¡c ¡index ¡(bootstrap)
• Calibration: ¡Kaplan-­‑Meier ¡failure ¡curves

Derivation ¡(SEER-­‑Medicare) Validation ¡(Veterans ¡Health) Number 2397 1251 Age ¡in ¡years 74 74 Female ¡sex 49% 2% Race White 80% 76% Black 13% 22% Asian 7% 2% Year ¡of ¡Diagnosis <2007 0% 37% ≥2007 100% 63% IMID ¡Type Lenalidomide 78% 40% Thalidomide 22% 60% Anticoagulation None 87% 79% Warfarin 11% 16% Low-­‑molecular-­‑weight ¡heparin 1% 5% Direct ¡oral ¡anticoagulant 1% 1%

Patient ¡Characteristics

SEER-­‑Medicare Risk ¡Factor ¡Proposed HR p-­‑value Prior ¡VTE 3.20 <0.01 Obesity 0.86 0.63 Central ¡venous ¡catheter 0.75 0.68 Cardiac ¡disease 1.00 0.98 Chronic ¡renal ¡disease 1.14 0.38 Diabetes 1.14 0.38 Acute ¡infection 1.42 0.20 Immobilization 1.24 0.71 General ¡surgery ¡or ¡anesthesia 1.82 0.12 Trauma 0.96 0.83 Erythropoietin 0.89 0.61 Blood ¡clotting ¡disorders 0.96 0.86 High-­‑dose ¡dexamethasone ¡≥480 ¡mg 1.09 0.55 Doxorubicin no ¡event n/a Multiagent ¡(cytotoxic) ¡chemotherapy 2.05 0.48 Diagnosis ¡of ¡myeloma ¡per ¡se ? n/a Hyperviscosity ? n/a

Univariate ¡Analysis ¡of ¡Risk ¡Factors ¡in ¡NCCN ¡Guideline

Performance ¡of ¡Current ¡NCCN ¡Guideline

Low Risk High ¡Risk SEER-­‑ Medicare ¡ 57% (n=1374) 43% (n=1023) HR C Index SEER-­‑ Medicare ¡

1.21 ¡ (p=0.17) 0.51 (0.48-­‑0.54)

9% 8%

*High ¡risk ¡defined ¡by ¡IMWG ¡as ¡2 ¡or ¡ more ¡of ¡risk ¡factors ¡on ¡previous ¡ table ¡or ¡any ¡therapy-­‑related ¡risks

Multivariable ¡Analysis ¡of ¡New ¡SAVED Score

Derivation Validation Point HR P-­‑value HR P-­‑value Surgery ¡(90 ¡days) 1.74 0.15 2.30 0.05 +2 Asian ¡race 0.26 <0.01 0.43 0.40

• ­‑3

VTE ¡history 3.03 <0.01 4.65 <0.01 +3 Eighty ¡(≥80 ¡years) 1.54 <0.01 0.75 0.26 +1 Dexamethasone ¡standard ¡ dose ¡(120-­‑160 ¡mg) 1.36 0.05 1.18 0.50 +1 Dexamethasone ¡high ¡dose ¡ (>160 ¡mg) 1.58 0.02 2.41 <0.01 +2 Risk ¡stratification: ¡High ¡risk ¡category ¡if ¡≥2 ¡points

Performance ¡of ¡New ¡SAVED ¡Score

5/3/19

Low Risk High ¡Risk Derivation ¡ 71% (n=1711) 29% (n=686) 67% (n=837) 33% (n=414) Validation HR C Index Derivation ¡ 1.85 (p<0.01) 0.61 (0.57-­‑0.64) Validation 1.98 (p<0.01) 0.60 (0.54-­‑0.64)

12% 7%

Strengths ¡and ¡Limitations

• Strengths:
• Precision: ¡large ¡number ¡(>3500)
• External ¡validity: ¡observational ¡data
• Calibration: ¡consistency ¡in ¡derivation ¡and ¡validation
• Limitations:
• Lack ¡of ¡patient-­‑level ¡data
• Derived ¡in ¡older ¡patients ¡>65 ¡years ¡on ¡IMID
• Possible ¡misclassification ¡of ¡mild ¡risk ¡factors
• Discrimination: ¡no ¡true ¡“low” ¡risk ¡group

Conclusion

• Incidence ¡of ¡thrombosis ¡was ¡similarly ¡high ¡for ¡lenalidomide ¡

and ¡thalidomide ¡in ¡an ¡older ¡MM ¡population

• Anticoagulant ¡prophylaxis ¡is ¡under-­‑utilized ¡in ¡the ¡real-­‑world
• Consensus ¡based ¡NCCN ¡VTE ¡guideline ¡does ¡not ¡perform ¡well
• Newly ¡derived ¡and ¡validated ¡SAVED ¡score ¡may ¡identify ¡the ¡

“highest” ¡risk ¡patients ¡at ¡the ¡time ¡of ¡IMID ¡initiation

• Most ¡helpful ¡as ¡a ¡backbone ¡for ¡prospective ¡trials ¡incorporating ¡

derived ¡models ¡+ ¡new ¡biomarkers

Thank ¡you!

• American ¡Society ¡of ¡Hematology:
• Clinical ¡Research ¡Training ¡Institute
• Conquer ¡Cancer ¡Foundation:
• Young ¡Investigator ¡Award
• Hemostasis ¡and ¡Thrombosis ¡

Research ¡Society:

• Mentored ¡Research ¡Award
• National ¡Hemophilia ¡Foundation:
• NHF-­‑Shire ¡Clinical ¡Fellow
• Washington ¡State ¡Medical ¡

Oncology ¡Society

• University ¡of ¡Washington:
• David ¡Garcia
• Gary ¡Lyman
• Edward ¡Libby
• Vicky ¡Wu
• Greg ¡Warnick
• University ¡of ¡Vermont:
• Neil ¡Zakai
• Washington ¡University ¡in ¡St. ¡

Louis:

• Kristen ¡Sanfilippo
• Brian ¡Gage
• Suhong Luo

Lenalidomide ¡N ¡= ¡1863 Thalidomide ¡N ¡= ¡534

Comparison ¡with ¡RCT ¡Data ¡on ¡Overall ¡Thrombotic ¡Risk

Thalidomide Lenalidomide ASH ¡Abstract. ¡Blood ¡2017;130:553

• Median ¡age ¡67
• 12% ¡thrombosis

55% ¡high-­‑risk ¡patients 45% ¡low-­‑risk ¡patients

Compare ¡and ¡Contrast ¡Myeloma ¡VTE ¡Risk ¡Scores

SAVED ¡score:

• Patient ¡Selection:
• Derived ¡in ¡older ¡US ¡patients
• Limited ¡to ¡high-­‑risk ¡IMIDs ¡

(same ¡as ¡NCCN ¡guideline)

• Index ¡is ¡initiation ¡of ¡IMID
• Follow-­‑up ¡is ¡censored ¡off ¡IMID
• Model ¡Specification:
• Cause-­‑specific ¡ Cox ¡model
• Fewer ¡risk ¡predictors
• Baseline ¡only ¡(prior ¡to ¡IMID)
• Does ¡not ¡include ¡anticoagulant

IMPEDE ¡VTE ¡score:

• Patient ¡Selection:
• Derived ¡in ¡US ¡veteran ¡males
• Not ¡limited ¡to ¡IMIDs ¡(includes ¡

lower ¡risk ¡patients)

• Index ¡is ¡diagnosis ¡of ¡myeloma
• Follow-­‑up ¡is ¡not ¡censored
• Model ¡Specification:
• Fine-­‑Gray ¡sub-­‑hazard ¡model
• More ¡risk ¡predictors
• Baseline ¡+ ¡future ¡treatment
• Include ¡anticoagulant

This ¡is ¡cool, ¡but ¡what ¡should ¡we ¡do ¡clinically?

• Caution:
• There ¡is ¡no ¡true ¡low ¡risk ¡group ¡in ¡our ¡study ¡due ¡to ¡inclusion ¡of ¡IMIDs
• The ¡following ¡are ¡personal ¡opinions ¡only
• “Low”-­‑risk ¡(70%): ¡VTE ¡7% ¡at ¡6 ¡months, ¡10% ¡at ¡12 ¡months
• How ¡long ¡will ¡patient ¡remain ¡on ¡IMID ¡therapy?
• What ¡is ¡the ¡patient’s ¡risk ¡tolerance ¡profile?
• Aspirin ¡81 ¡mg ¡at ¡a ¡minimum, ¡prophylactic ¡LMWH/DOAC ¡if ¡willing
• High-­‑risk ¡(30%): ¡VTE ¡12% ¡at ¡6 ¡months, ¡20% ¡at ¡12 ¡months
• Thrombotic ¡risk ¡unacceptably ¡high
• Prophylactic ¡LMWH/DOAC ¡if ¡no ¡severe ¡renal ¡failure

How ¡is ¡the ¡presented ¡model ¡different ¡than ¡the ¡abstract?

• Chemo:
• Prior ¡to ¡external ¡validation, ¡we ¡found ¡a ¡mistake ¡in ¡coding ¡that ¡led ¡us ¡identifying ¡

more ¡patients ¡on ¡concurrent ¡chemotherapy ¡than ¡in ¡reality. ¡After ¡fixing ¡the ¡error, ¡ chemotherapy ¡was ¡significantly ¡ reduced ¡in ¡number ¡and ¡was ¡no ¡longer ¡a ¡ significant ¡predictor. ¡Modern ¡therapy ¡very ¡rarely ¡incorporates ¡chemotherapy ¡ into ¡IMID-­‑containing ¡regimen.

• Race:
• Race ¡other ¡than ¡Asian ¡had ¡a ¡very ¡weak ¡contribution ¡with ¡borderline ¡significance. ¡

Since ¡we ¡wanted ¡to ¡make ¡the ¡final ¡model ¡as ¡simple ¡as ¡possible ¡we ¡dropped ¡that ¡ variable ¡for ¡simplicity.

• Validation ¡including ¡all ¡original ¡variables:
• HR: ¡1.76 ¡(P=0.0041)
• C ¡index: ¡0.574

NCCN ¡Risk ¡Factors HR P-­‑value Prior ¡VTE 3.20 <0.01 Obesity 0.86 0.63 Central ¡venous ¡catheter ¡or ¡ pacemaker 0.75 0.68 Cardiac ¡disease ¡(CHF, ¡MI, ¡ arrhythmias) 1.00 0.98 Chronic ¡renal ¡disease 1.14 0.38 Diabetes 1.14 0.38 Acute ¡infection 1.42 0.20 Immobilization 1.24 0.71 General ¡surgery ¡or ¡anesthesia 1.82 0.12 Trauma 0.96 0.83 Erythropoietin 0.89 0.61 Blood ¡clotting ¡disorders 0.96 0.86 High-­‑dose ¡dexamethasone ¡ ≥480 ¡mg 1.09 0.55 Doxorubicin* no ¡event n/a Multiagent ¡(cytotoxic) ¡ chemotherapy 2.05 0.48 Additional ¡Risk ¡Factor ¡Considered HR P-­‑value Age ¡(every ¡10-­‑year ¡increase) 1.23 0.04 Sex ¡(female ¡versus ¡male) 1.21 0.16 Race __White 1 __Black 1.33 0.13 __Asian 0.25 <0.01 Year ¡of ¡diagnosis ¡(every ¡1-­‑year ¡increase) 0.98 0.66 Geography ¡(metropolitan ¡versus ¡rural) 0.92 0.67 Liver ¡disease 1.15 0.81 Anemia 0.93 0.58 Hypertension 1.28 0.10 History ¡of ¡bleeding 1.22 0.41 IMID ¡type ¡(lenalidomide ¡versus ¡thalidomide) 1.13 0.47 Concurrent ¡chemotherapy __Bortezomib 0.85 0.37 __Melphalan 1.72 0.45 __Cyclophosphamide 1.18 0.77 Concurrent ¡dexamethasone** __None ¡or ¡low ¡dose ¡(<120 ¡mg ¡/ ¡cycle) 1 __Standard ¡dose ¡(120-­‑160 ¡mg ¡/ ¡cycle) 1.27 0.13 __High ¡dose ¡(>160 ¡mg ¡/ ¡cycle) 1.42 0.06 Concurrent ¡anticoagulation __None 1 __Warfarin 1.09 0.69 __Low-­‑molecular-­‑weight ¡heparin 0.38 0.34 __Direct ¡oral ¡anticoagulant* no ¡event n/a

Univariate ¡Analysis ¡of Risk ¡Factors ¡in ¡Derivation

Sensitivity ¡Analyses ¡for ¡SAVED ¡Score

• Limit ¡to ¡patients ¡without ¡baseline ¡anticoagulation ¡in ¡the ¡derivation ¡

cohort ¡(n=2097)

• HR ¡1.68 ¡(P<0.001), ¡c ¡index ¡0.60
• Limit ¡to ¡VTE ¡diagnosis ¡requiring ¡hospitalization ¡in ¡the ¡derivation ¡cohort ¡

(n=2397)

• HR ¡1.97 ¡(P<0.001), ¡c ¡index ¡0.62
• Expand ¡to ¡all ¡follow-­‑up ¡time ¡instead ¡of ¡time ¡on ¡IMID ¡+ ¡90 ¡day ¡in ¡the ¡

derivation ¡cohort ¡(n=2397)

• HR ¡1.68 ¡(P<0.001), ¡c ¡index ¡0.59
• Expand ¡to ¡patients ¡of ¡all ¡ages ¡in ¡the ¡validation ¡cohort ¡(n=2208)
• HR ¡1.83 ¡(P<0.001), ¡c ¡index ¡0.58