The Incidence of and Risk Factors for Thromboembolism in - PowerPoint PPT Presentation

The ¡Incidence ¡of ¡and ¡Risk ¡Factors ¡for ¡ Thromboembolism ¡in ¡Older ¡Patients ¡with ¡ Newly ¡Diagnosed ¡Multiple ¡Myeloma Ang ¡Li, ¡MD, ¡MS Acting ¡Instructor Division ¡of ¡Hematology University ¡of ¡Washington May ¡3 rd 2019

Introduction • Immunomodulatory ¡drugs ¡(IMID) ¡have ¡become ¡the ¡standard ¡of ¡ care ¡for ¡multiple ¡myeloma ¡(MM) ¡treatment • Thrombosis ¡remains ¡high ¡especially ¡in ¡older ¡patients • Unclear ¡if ¡thrombotic ¡rates ¡differ ¡between ¡lenalidomide ¡vs. ¡ thalidomide 1 • Existing ¡NCCN ¡guideline ¡to ¡prevent ¡IMID ¡associated ¡VTE: • 18 ¡risk ¡factors ¡from ¡expert ¡consensus 2 • Not ¡validated, ¡poor ¡adherence 3 1 JTH ¡2011;9:653. ¡ 2 NCCN ¡VTE ¡Guidelines ¡2018. ¡ 3 J ¡Oncol ¡Pharm ¡Pract 2016;22:248

Goals • Aim ¡1: ¡To ¡assess ¡differences ¡in ¡venous ¡thromboembolism ¡ (VTE), ¡arterial ¡thromboembolism ¡(ATE) ¡for ¡lenalidomide ¡vs. ¡ thalidomide ¡in ¡older ¡patients • Aim ¡2: ¡To ¡assess ¡the ¡performance ¡of ¡existing ¡NCCN ¡VTE ¡risk ¡ prediction ¡consensus; ¡to ¡derive ¡and ¡validate ¡a ¡simplified ¡ clinical ¡risk ¡model 5/3/19 3

Myeloma ¡– A ¡Disease ¡of ¡Older ¡Adults

Study ¡Design • Retrospective ¡cohort ¡study: • SEER-­‑Medicare ¡database • Followed ¡from ¡1 st IMID ¡prescription ¡until ¡clinical ¡event ¡or ¡death • Censored ¡for ¡disenrollment ¡or ¡end ¡of ¡study • ICD-­‑9-­‑CM ¡codes ¡for ¡demographic, ¡comorbidity, ¡medication • Outcome ¡definitions: • VTE: ¡1 ¡inpatient ¡claim ¡OR ¡( ≧ 2 ¡outpatient ¡claims ¡>30d ¡and ¡<365d ¡ and ¡anticoagulant ¡prescription ¡within ¡90 ¡day) • ATE: ¡1 ¡inpatient ¡claim ¡of ¡myocardial ¡infarction ¡OR ¡stroke • ICD-­‑9-­‑CM ¡codes ¡have ¡positive ¡predictive ¡values ¡of ¡75-­‑95% 1 1 Thromb ¡Res ¡2010;126:61, ¡Am ¡Heart ¡J ¡2004;148:99, ¡Stroke ¡2014;45:3219

Patient ¡Selection Lenalidomide ¡= ¡78% ¡(n=1863) Thalidomide ¡= ¡22% ¡(n=534)

Aim ¡1: ¡Incidence ¡of ¡Thrombosis ¡in ¡ Lenalidomide ¡vs. ¡Thalidomide

Statistical ¡Methods • Inverse ¡propensity ¡score ¡weighting ¡for ¡confounders: • Demographics: ¡age, ¡sex, ¡race • Co-­‑morbidities ¡or ¡risk ¡factors • Concurrent ¡chemotherapy, ¡dexamethasone, ¡anticoagulant • Year ¡of ¡diagnosis: ¡surrogate ¡for ¡advances ¡in ¡treatment • VTE/ATE: ¡weighted ¡cumulative ¡incidence ¡curves ¡and ¡Fine-­‑Gray ¡ subdistribution ¡hazards ¡models ¡(SHR) ¡with ¡death ¡as ¡competing ¡risk • Variance: ¡estimated ¡via ¡200 ¡bootstraps 1 1 Stat ¡Med ¡2016;35:5642

Before ¡Propensity ¡Score ¡Inverse ¡Weighting After ¡Propensity ¡Score ¡Inverse ¡Weighting Lenalidomide Thalidomide Std Diff Lenalidomide Thalidomide Std Diff Demographic No ¡major ¡differences <0.15 Refer ¡to ¡abstract <0.10 Comorbidity No ¡major ¡differences <0.15 Refer ¡to ¡abstract <0.10 Age, ¡mean 75.0 75.9 .135 75.2 75.2 -­‑.003 Year ¡of ¡Diagnosis, ¡% 2007 4.6 21.9 .529 8.5 8.4 .002 2008 8.7 27.9 .512 12.8 13.1 -­‑.008 2009 10.8 17.4 .191 12.3 12.6 -­‑.011 2010 14.3 14.0 -­‑.007 14.2 14.4 -­‑.006 2011 16.9 9.0 -­‑.236 15.2 14.8 .010 2012 20.9 5.4 -­‑.471 17.5 19.5 -­‑.053 2013 23.9 4.3 -­‑.586 19.5 17.1 .063 Chemotherapy, ¡% None 73.4 80.0 .155 74.9 75.0 .003 Bortezomib 22.6 12.2 -­‑.278 20.3 20.4 .003 Non-­‑bortezomib 4.0 7.87 .165 4.8 4.5 -­‑.012 Dexamethasone, ¡% None 22.9 40.8 .391 26.8 27.0 .001 Low ¡Dose ¡(<120 ¡mg) 14.7 9.9 -­‑.146 13.7 14.4 .038 Standard ¡Dose ¡(120-­‑160 ¡mg) 43.4 27.0 -­‑.349 39.7 39.1 -­‑.019 High ¡Dose ¡(160-­‑480) ¡mg 13.9 13.9 -­‑.001 13.9 13.6 -­‑.012 Very ¡High ¡Dose ¡(480+ ¡mg) 5.1 8.4 .133 5.9 6.0 -­‑.001 Anticoagulant, ¡% None 89.2 81.5 -­‑.220 87.4 87.7 -­‑.021 Warfarin 9.1 15.4 .191 10.6 11.2 -­‑.018 LMWH/DOAC 1.6 3.2 .099 2.0 2.1 .009

Incidence ¡of ¡Thrombosis ¡for ¡Lenalidomide ¡vs. ¡Thalidomide VTE ATE

Aim ¡2: ¡Risk ¡Model ¡Assessment

NCCN ¡guidelines ¡ 1.2018

Statistical ¡Methods • Model ¡derivation: • Cohort: ¡SEER-­‑Medicare ¡database • Variable ¡selection: ¡Cox ¡regression ¡backward ¡stepwise ¡selection • Model ¡validation: • Cohort: ¡Veterans ¡Health ¡Administration ¡database • Collaboration ¡with ¡investigators ¡at ¡Washington ¡University ¡in ¡St. ¡Louis • Discrimination: ¡HR ¡(p-­‑value), ¡Harrell’s ¡c ¡index ¡(bootstrap) • Calibration: ¡Kaplan-­‑Meier ¡failure ¡curves

Patient ¡Characteristics Derivation ¡(SEER-­‑Medicare) Validation ¡(Veterans ¡Health) 2397 Number 1251 Age ¡in ¡years 74 74 Female ¡sex 49% 2% Race White 80% 76% Black 13% 22% Asian 7% 2% Year ¡of ¡Diagnosis <2007 0% 37% ≥2007 100% 63% IMID ¡Type 78% Lenalidomide 40% 22% Thalidomide 60% Anticoagulation None 87% 79% Warfarin 11% 16% Low-­‑molecular-­‑weight ¡heparin 1% 5% Direct ¡oral ¡anticoagulant 1% 1%

Univariate ¡Analysis ¡of ¡Risk ¡Factors ¡in ¡NCCN ¡Guideline SEER-­‑Medicare Risk ¡Factor ¡Proposed HR p-­‑value Prior ¡VTE 3.20 <0.01 Obesity 0.86 0.63 Central ¡venous ¡catheter 0.75 0.68 Cardiac ¡disease 1.00 0.98 Chronic ¡renal ¡disease 1.14 0.38 Diabetes 1.14 0.38 Acute ¡infection 1.42 0.20 Immobilization 1.24 0.71 General ¡surgery ¡or ¡anesthesia 1.82 0.12 Trauma 0.96 0.83 Erythropoietin 0.89 0.61 Blood ¡clotting ¡disorders 0.96 0.86 High-­‑dose ¡dexamethasone ¡≥480 ¡mg 1.09 0.55 Doxorubicin no ¡event n/a Multiagent ¡(cytotoxic) ¡chemotherapy 2.05 0.48 Diagnosis ¡of ¡myeloma ¡per ¡se ? n/a Hyperviscosity ? n/a

Performance ¡of ¡Current ¡NCCN ¡Guideline Low Risk High ¡Risk SEER-­‑ 57% 43% Medicare ¡ (n=1374) (n=1023) HR C Index SEER-­‑ 1.21 ¡ 0.51 9% (p=0.17) (0.48-­‑0.54) Medicare ¡ 8% *High ¡risk ¡defined ¡by ¡IMWG ¡as ¡2 ¡or ¡ more ¡of ¡risk ¡factors ¡on ¡previous ¡ table ¡or ¡any ¡therapy-­‑related ¡risks

Multivariable ¡Analysis ¡of ¡New ¡SAVED Score Derivation Validation Point HR P-­‑value HR P-­‑value Surgery ¡(90 ¡days) 1.74 0.15 2.30 0.05 +2 Asian ¡race 0.26 <0.01 0.43 0.40 -­‑3 VTE ¡history 3.03 <0.01 4.65 <0.01 +3 Eighty ¡(≥80 ¡years) 1.54 <0.01 0.75 0.26 +1 Dexamethasone ¡standard ¡ 1.36 0.05 1.18 0.50 +1 dose ¡(120-­‑160 ¡mg) Dexamethasone ¡high ¡dose ¡ 1.58 0.02 2.41 <0.01 +2 (>160 ¡mg) Risk ¡stratification: ¡High ¡risk ¡category ¡if ¡≥2 ¡points

Performance ¡of ¡New ¡SAVED ¡Score Low Risk High ¡Risk 71% 29% Derivation ¡ (n=1711) (n=686) 67% 33% Validation (n=837) (n=414) 12% HR C Index 1.85 0.61 Derivation ¡ (p<0.01) (0.57-­‑0.64) 1.98 0.60 7% Validation (p<0.01) (0.54-­‑0.64) 5/3/19

Strengths ¡and ¡Limitations • Strengths: • Precision: ¡large ¡number ¡(>3500) • External ¡validity: ¡observational ¡data • Calibration: ¡consistency ¡in ¡derivation ¡and ¡validation • Limitations: • Lack ¡of ¡patient-­‑level ¡data • Derived ¡in ¡older ¡patients ¡>65 ¡years ¡on ¡IMID • Possible ¡misclassification ¡of ¡mild ¡risk ¡factors • Discrimination: ¡no ¡true ¡“low” ¡risk ¡group

Conclusion • Incidence ¡of ¡thrombosis ¡was ¡similarly ¡high ¡for ¡lenalidomide ¡ and ¡thalidomide ¡in ¡an ¡older ¡MM ¡population • Anticoagulant ¡prophylaxis ¡is ¡under-­‑utilized ¡in ¡the ¡real-­‑world • Consensus ¡based ¡NCCN ¡VTE ¡guideline ¡does ¡not ¡perform ¡well • Newly ¡derived ¡and ¡validated ¡SAVED ¡score ¡may ¡identify ¡the ¡ “highest” ¡risk ¡patients ¡at ¡the ¡time ¡of ¡IMID ¡initiation • Most ¡helpful ¡as ¡a ¡backbone ¡for ¡prospective ¡trials ¡incorporating ¡ derived ¡models ¡+ ¡new ¡biomarkers