Synthesis of Nitrogen-containing Molecules Francisco J. Mancillas - PowerPoint PPT Presentation

An Environmentally Friendly Procedure for Synthesis of Nitrogen-containing Molecules ¡ Francisco J. Mancillas Santa Barbara City College (SBCC) Physics Engineering Mentor: Charles Frazier PI: Javier Read de Alaniz Department of Chemistry and Biochemistry, UCSB Funding source: UCSB & Eli Lilly

Top-selling Pharmaceuticals in 2010

Top-selling Pharmaceuticals in 2010  Three-­‑quarters ¡contain ¡at ¡least ¡one ¡carbon-­‑ nitrogen ¡bond ¡

Top-selling Pharmaceuticals in 2010  Three-­‑quarters ¡contain ¡at ¡least ¡one ¡carbon-­‑ nitrogen ¡bond ¡  ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Examples ¡

Top-selling Pharmaceuticals in 2010  Three-­‑quarters ¡contain ¡at ¡least ¡one ¡carbon-­‑ nitrogen ¡bond ¡  ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Examples ¡  Current ¡approaches ¡to ¡construc9on ¡produce ¡ significant ¡waste ¡ ¡

Sustainable Reaction Design

Sustainable Reaction Design Use ¡Renewable ¡Star.ng ¡Materials ¡

Sustainable Reaction Design Use ¡Renewable ¡Star.ng ¡Materials ¡

Sustainable Reaction Design Use ¡Renewable ¡Star.ng ¡Materials ¡ Use ¡Environmentally ¡Benign ¡Reagents ¡

Sustainable Reaction Design Use ¡Renewable ¡Star.ng ¡Materials ¡ Use ¡Environmentally ¡Benign ¡Reagents ¡

Sustainable Reaction Design Minimize ¡Waste ¡By-­‑products ¡& ¡Cost ¡ Our Catalyst Typical Catalyst 0.5 g of CuCl 16.9 g of Bu 4 NIO 4 $0.07 $56 Use ¡Renewable ¡Star.ng ¡Materials ¡ Use ¡Environmentally ¡Benign ¡Reagents ¡

Sustainable Reaction Design Use ¡Environmentally ¡Benign ¡Reagents ¡ Minimize ¡Waste ¡& ¡Cost ¡ Use ¡Renewable ¡Star.ng ¡Materials ¡ Develop ¡Novel ¡Chemistry ¡

Sustainable Reaction Design Goal ¡  Implement ¡green ¡chemistry ¡to ¡construct ¡C-­‑N ¡bonds ¡ ¡green ¡chemistry ¡= ¡benign ¡methods ¡  ¡less ¡waste ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

Sustainable Reaction Design Goal ¡  Implement ¡green ¡chemistry ¡to ¡construct ¡C-­‑N ¡bonds ¡ ¡green ¡chemistry ¡= ¡benign ¡methods ¡  ¡less ¡waste ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ Expand the organic chemist's toolbox

Sustainable Reaction Design Goal ¡  Implement ¡green ¡chemistry ¡to ¡construct ¡C-­‑N ¡bonds ¡ ¡green ¡chemistry ¡= ¡benign ¡methods ¡  ¡less ¡waste ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ Expand the organic chemist's toolbox Platforms to Construct Carbon - Nitrogen Bonds O O O O O O OH OH OH O R N R N R N R N R N H 2 C CH H 2 C C H 2 C O R R Diels-Alder Ene Friedel-Crafts Aldol [2 + 2]

Sustainable Reaction Design Goal ¡ Acylnitroso ¡Project ¡ O O CuCl C O C OH R N R N H o 2 H 2 O Hydroxamic Acid Acylnitroso (~ 180 µs lifetime)

Sustainable Reaction Design Goal ¡ Acylnitroso ¡Project ¡ O O Diels-Alder O CuCl C O C O R N C OH R N R N HC H o 2 H 2 O Hydroxamic Acid Acylnitroso (~ 180 µs lifetime)

Sustainable Reaction Design Goal ¡ Acylnitroso ¡Project ¡ O O Diels-Alder O CuCl C O C O R N C OH R N R N HC H o 2 H 2 O Hydroxamic Acid Retro Acylnitroso Diels-Alder (~ 180 µs lifetime)

Sustainable Reaction Design Goal ¡ Acylnitroso ¡Project ¡ O O Diels-Alder O CuCl C O C O R N C OH R N R N HC H o 2 H 2 O Hydroxamic Acid Retro Acylnitroso Diels-Alder (~ 180 µs lifetime) O M Nitroso-Aldol C CH 3 Evans' chiral auxiliary C R 1 H O H New Carbon C CH 3 Nitrogen bond C R 1 N R OH O

Acylnitroso ¡Separa9on ¡and ¡Purifica9on ¡Techniques ¡ Separatory Funnel EXTRACTION Organic Layer in Ethyl Acetate Aqueous Layer Reaction Mixture

Acylnitroso ¡Separa9on ¡and ¡Purifica9on ¡Techniques ¡ Separatory Funnel EXTRACTION Organic Layer in Ethyl Acetate Aqueous Layer Reaction Mixture MONITOR REACTION A B THIN LAYER CHROMATOGRAPHY (TLC)

Acylnitroso ¡Separa9on ¡and ¡Purifica9on ¡Techniques ¡ Separatory Funnel EXTRACTION Organic Layer in Ethyl Acetate Aqueous Layer Reaction Mixture MONITOR REACTION SOLVENT SYSTEM A B THIN LAYER CHROMATOGRAPHY (TLC)

Acylnitroso ¡Separa9on ¡and ¡Purifica9on ¡Techniques ¡ Column Chromatography Compressed Air Sand Mixture (A & B) Solvent System Silica Gel

Acylnitroso ¡Separa9on ¡and ¡Purifica9on ¡Techniques ¡ Column Chromatography Rotovaporation (Distillation) Compressed Air To Vacuum Product Sand Mixture (A & B) Distilled Solvent Solvent System Silica Gel Water Bath

Acylnitroso ¡Separa9on ¡and ¡Purifica9on ¡Techniques ¡ Technique ¡Pictures ¡at ¡the ¡Read ¡Lab ¡ Stirring and Quenching Column Chromatography Roto-Vaporation Extraction Actual Reaction Separation and Purification Methods

Nuclear ¡Magne9c ¡Resonance ¡& ¡ Infrared ¡Spectroscopy ¡Analysis ¡ To ¡iden9fy ¡an ¡isolated ¡organic ¡compound, ¡the ¡following ¡ techniques ¡are ¡primarily ¡used: ¡

Nuclear ¡Magne9c ¡Resonance ¡& ¡ Infrared ¡Spectroscopy ¡Analysis ¡ To ¡iden9fy ¡an ¡isolated ¡organic ¡compound, ¡the ¡following ¡ techniques ¡are ¡primarily ¡used: ¡ Infrared ¡Spectroscopy ¡(IR) ¡  ¡used ¡to ¡iden9fy ¡the ¡func9onal ¡groups ¡in ¡a ¡compound ¡

Nuclear ¡Magne9c ¡Resonance ¡& ¡ Infrared ¡Spectroscopy ¡Analysis ¡ To ¡iden9fy ¡an ¡isolated ¡organic ¡compound, ¡the ¡following ¡ techniques ¡are ¡primarily ¡used: ¡ Infrared ¡Spectroscopy ¡(IR) ¡  ¡used ¡to ¡iden9fy ¡the ¡func9onal ¡groups ¡in ¡a ¡compound ¡ Major Functional Groups O H (H)R N H O C C C C C C C R R 1 (H) Carbonyl Hydroxyl Amine Alkene Alkyne

CBZ-Hydroxylamine IR Spectrum ¡ O O O N O C CH 3 C OH O N H H 3 C CBZ-Hydroxylamine Diels-Alder Adduct Hydroxyl Carbonyl % Transmittance C=O OH Secondary Amine NH Wavenumber (cm -1 )

Diels-Alder Adduct IR Spectrum ¡ O O O N O C CH 3 C OH O N H H 3 C CBZ-Hydroxylamine Diels-Alder Adduct e Carbonyl c n a C=O t t i m s n a r T % Wavenumber (cm -1 )

Nuclear ¡Magne9c ¡Resonance ¡& ¡ Infrared ¡Spectroscopy ¡Analysis ¡ Nuclear ¡Magne.c ¡Resonance ¡(NMR) ¡ ¡1 H ¡NMR ¡(proton ¡NMR) ¡ ¡  ¡ ¡used ¡to ¡determine ¡the ¡number ¡and ¡type ¡of ¡hydrogen ¡atoms ¡ ¡ ¡ ¡in ¡a ¡molecule ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

Nuclear ¡Magne9c ¡Resonance ¡& ¡ Infrared ¡Spectroscopy ¡Analysis ¡ Nuclear ¡Magne.c ¡Resonance ¡(NMR) ¡ ¡1 H ¡NMR ¡(proton ¡NMR) ¡ ¡  ¡ ¡used ¡to ¡determine ¡the ¡number ¡and ¡type ¡of ¡hydrogen ¡atoms ¡ ¡ ¡ ¡in ¡a ¡molecule ¡ ¡ ¡ ¡ Number ¡of ¡Protons ¡= ¡Area ¡under ¡NMR ¡signal ¡ Types ¡of ¡Protons ¡= ¡Number ¡of ¡major ¡NMR ¡signals ¡ ¡(which ¡depends ¡on ¡the ¡electronic ¡environment ¡of ¡proton) ¡

Diels-­‑Alder ¡Adduct ¡ 1 H ¡NMR ¡ 5H i-k NMR Integration 2H c 3H b 3H a 8H d-g Chemical Shift (ppm)

Diels-­‑Alder ¡Adduct ¡ 1 H ¡NMR ¡ O O O H b H b N C H b 5H i-k C NMR Integration H a H a H a 2H c 3H b 3H a 8H d-g Chemical Shift (ppm)

Work Still in Progress … ¡ Acylnitroso ¡Project ¡ O O Diels-Alder O CuCl C O C O R N C OH R N R N HC H o 2 H 2 O Hydroxamic Acid Retro Acylnitroso Diels-Alder (~ 180 µs lifetime)

Work Still in Progress … ¡ Acylnitroso ¡Project ¡ O O Diels-Alder O CuCl C O C O R N C OH R N R N HC H o 2 H 2 O Hydroxamic Acid Retro Acylnitroso Diels-Alder (~ 180 µs lifetime) O M Nitroso-Aldol C CH 3 Evans' chiral auxiliary C R 1 H O H New Carbon C CH 3 Nitrogen bond C R 1 N R OH O

Acylnitroso ¡Project ¡Summary ¡ ¡  Have implemented green chemistry by using air as the terminal oxidant and obtained water as the only by-product ¡ O O CuCl C OH C O + H 2 O R N R N H O 2 Hydroxamic Acid Acylnitroso

Acylnitroso ¡Project ¡Summary ¡ ¡  Have implemented green chemistry by using air as the terminal oxidant and obtaining water as the only by-product  Have gained access to unstable nitroso species and locked it in a ring structure using a Diels-Alder transformation ¡ O O Diels-Alder C O C O R N R N Acylnitroso (~ 180 µs lifetime)