Synthesis of Nitrogen-containing Molecules Francisco J. Mancillas - - PowerPoint PPT Presentation

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An Environmentally Friendly Procedure for Synthesis of Nitrogen-containing Molecules Francisco J. Mancillas Santa Barbara City College (SBCC) Physics Engineering Mentor: Charles Frazier PI: Javier Read de Alaniz Department of Chemistry and

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SLIDE 1

An Environmentally Friendly Procedure for Synthesis of Nitrogen-containing Molecules ¡

Francisco J. Mancillas

Santa Barbara City College (SBCC) Physics Engineering Mentor: Charles Frazier PI: Javier Read de Alaniz Department of Chemistry and Biochemistry, UCSB Funding source: UCSB & Eli Lilly

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SLIDE 2

Top-selling Pharmaceuticals in 2010

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SLIDE 3

Top-selling Pharmaceuticals in 2010

Three-­‑quarters ¡contain ¡at ¡least ¡one ¡carbon-­‑ nitrogen ¡bond ¡

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SLIDE 4

Top-selling Pharmaceuticals in 2010

Three-­‑quarters ¡contain ¡at ¡least ¡one ¡carbon-­‑ nitrogen ¡bond ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Examples ¡

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SLIDE 5

Top-selling Pharmaceuticals in 2010

Three-­‑quarters ¡contain ¡at ¡least ¡one ¡carbon-­‑ nitrogen ¡bond ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Examples ¡

Current ¡approaches ¡to ¡construc9on ¡produce ¡ significant ¡waste ¡ ¡

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SLIDE 6

Sustainable Reaction Design

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SLIDE 7

Sustainable Reaction Design

Use ¡Renewable ¡Star.ng ¡Materials ¡

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SLIDE 8

Sustainable Reaction Design

Use ¡Renewable ¡Star.ng ¡Materials ¡

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SLIDE 9

Sustainable Reaction Design

Use ¡Environmentally ¡Benign ¡Reagents ¡ Use ¡Renewable ¡Star.ng ¡Materials ¡

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SLIDE 10

Sustainable Reaction Design

Use ¡Environmentally ¡Benign ¡Reagents ¡ Use ¡Renewable ¡Star.ng ¡Materials ¡

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SLIDE 11

Sustainable Reaction Design

Use ¡Renewable ¡Star.ng ¡Materials ¡ Minimize ¡Waste ¡By-­‑products ¡& ¡Cost ¡ Use ¡Environmentally ¡Benign ¡Reagents ¡

Our Catalyst 0.5 g of CuCl

$0.07

Typical Catalyst 16.9 g of Bu4NIO4

$56

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SLIDE 12

Sustainable Reaction Design

Use ¡Environmentally ¡Benign ¡Reagents ¡ Use ¡Renewable ¡Star.ng ¡Materials ¡ Minimize ¡Waste ¡& ¡Cost ¡ Develop ¡Novel ¡Chemistry ¡

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SLIDE 13

Sustainable Reaction Design Goal ¡

  • Implement ¡green ¡chemistry ¡to ¡construct ¡C-­‑N ¡bonds ¡

¡green ¡chemistry ¡= ¡benign ¡methods ¡ ¡less ¡waste ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

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SLIDE 14

Sustainable Reaction Design Goal ¡

  • Implement ¡green ¡chemistry ¡to ¡construct ¡C-­‑N ¡bonds ¡

¡green ¡chemistry ¡= ¡benign ¡methods ¡ ¡less ¡waste ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

Expand the organic chemist's toolbox

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SLIDE 15

Sustainable Reaction Design Goal ¡

  • Implement ¡green ¡chemistry ¡to ¡construct ¡C-­‑N ¡bonds ¡

¡green ¡chemistry ¡= ¡benign ¡methods ¡ ¡less ¡waste ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

Expand the organic chemist's toolbox

R N O O H2C

Diels-Alder

R N O OH H2C

Ene

R N O C R N O H2C R N O OH OH

Friedel-Crafts Aldol [2 + 2]

O CH R R O

Platforms to Construct Carbon - Nitrogen Bonds

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SLIDE 16

Sustainable Reaction Design Goal ¡ Acylnitroso ¡Project ¡

R C N H O OH

Hydroxamic Acid

  • 2

CuCl H2O

R C N O O

Acylnitroso (~ 180 µs lifetime)

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SLIDE 17

Sustainable Reaction Design Goal ¡ Acylnitroso ¡Project ¡

R C N H O OH

Hydroxamic Acid

  • 2

CuCl H2O

R C N O O

Acylnitroso (~ 180 µs lifetime)

R C N O O HC

Diels-Alder

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SLIDE 18

Sustainable Reaction Design Goal ¡ Acylnitroso ¡Project ¡

R C N H O OH

Hydroxamic Acid

  • 2

CuCl H2O

R C N O O

Acylnitroso (~ 180 µs lifetime)

R C N O O HC

Diels-Alder

Retro Diels-Alder

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SLIDE 19

Sustainable Reaction Design Goal ¡ Acylnitroso ¡Project ¡

R C N H O OH

Hydroxamic Acid

  • 2

CuCl H2O

R C N O O

Acylnitroso (~ 180 µs lifetime)

R C N O O HC

Diels-Alder

Retro Diels-Alder

R1 C C O CH3 M R1 C C O CH3 N OH H H O R

New Carbon Nitrogen bond Nitroso-Aldol Evans' chiral auxiliary

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SLIDE 20

Acylnitroso ¡Separa9on ¡and ¡Purifica9on ¡Techniques ¡

Organic Layer in Ethyl Acetate Aqueous Layer

EXTRACTION

Separatory Funnel Reaction Mixture

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SLIDE 21

Acylnitroso ¡Separa9on ¡and ¡Purifica9on ¡Techniques ¡

Organic Layer in Ethyl Acetate Aqueous Layer

EXTRACTION

Separatory Funnel Reaction Mixture

A B

MONITOR REACTION

THIN LAYER CHROMATOGRAPHY (TLC)

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SLIDE 22

Acylnitroso ¡Separa9on ¡and ¡Purifica9on ¡Techniques ¡

Organic Layer in Ethyl Acetate Aqueous Layer

EXTRACTION

Separatory Funnel Reaction Mixture

A B

SOLVENT SYSTEM

MONITOR REACTION

THIN LAYER CHROMATOGRAPHY (TLC)

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SLIDE 23

Acylnitroso ¡Separa9on ¡and ¡Purifica9on ¡Techniques ¡

Silica Gel Sand Mixture (A & B) Compressed Air Solvent System

Column Chromatography

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SLIDE 24

Acylnitroso ¡Separa9on ¡and ¡Purifica9on ¡Techniques ¡

To Vacuum Distilled Solvent

Water Bath

Product

Rotovaporation (Distillation)

Silica Gel Sand Mixture (A & B) Compressed Air Solvent System

Column Chromatography

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SLIDE 25

Stirring and Quenching Column Chromatography Roto-Vaporation

Actual Reaction

Separation and Purification Methods

Extraction

Acylnitroso ¡Separa9on ¡and ¡Purifica9on ¡Techniques ¡

Technique ¡Pictures ¡at ¡the ¡Read ¡Lab ¡

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SLIDE 26

Nuclear ¡Magne9c ¡Resonance ¡& ¡ Infrared ¡Spectroscopy ¡Analysis ¡

To ¡iden9fy ¡an ¡isolated ¡organic ¡compound, ¡the ¡following ¡ techniques ¡are ¡primarily ¡used: ¡

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SLIDE 27

Nuclear ¡Magne9c ¡Resonance ¡& ¡ Infrared ¡Spectroscopy ¡Analysis ¡

To ¡iden9fy ¡an ¡isolated ¡organic ¡compound, ¡the ¡following ¡ techniques ¡are ¡primarily ¡used: ¡ Infrared ¡Spectroscopy ¡(IR) ¡

  • ¡used ¡to ¡iden9fy ¡the ¡func9onal ¡groups ¡in ¡a ¡compound ¡
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SLIDE 28

Nuclear ¡Magne9c ¡Resonance ¡& ¡ Infrared ¡Spectroscopy ¡Analysis ¡

To ¡iden9fy ¡an ¡isolated ¡organic ¡compound, ¡the ¡following ¡ techniques ¡are ¡primarily ¡used: ¡ Infrared ¡Spectroscopy ¡(IR) ¡

  • ¡used ¡to ¡iden9fy ¡the ¡func9onal ¡groups ¡in ¡a ¡compound ¡

O C R1(H) R C O H C N H (H)R C C C C

Carbonyl Hydroxyl Amine Alkene Alkyne

Major Functional Groups

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SLIDE 29

CBZ-Hydroxylamine IR Spectrum ¡

Wavenumber (cm-1)

% Transmittance

Carbonyl C=O Hydroxyl OH

Secondary Amine NH

O C N H OH O

CBZ-Hydroxylamine

N O H3C CH3 C O O

Diels-Alder Adduct

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SLIDE 30

Wavenumber (cm-1)

% T r a n s m i t t a n c e

Carbonyl C=O

Diels-Alder Adduct IR Spectrum ¡

O C N H OH O

CBZ-Hydroxylamine

N O H3C CH3 C O O

Diels-Alder Adduct

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SLIDE 31

Nuclear ¡Magne9c ¡Resonance ¡& ¡ Infrared ¡Spectroscopy ¡Analysis ¡

Nuclear ¡Magne.c ¡Resonance ¡(NMR) ¡

  • ¡1H ¡NMR ¡(proton ¡NMR) ¡ ¡

¡ ¡used ¡to ¡determine ¡the ¡number ¡and ¡type ¡of ¡hydrogen ¡atoms ¡ ¡ ¡ ¡in ¡a ¡molecule ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

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SLIDE 32

Nuclear ¡Magne9c ¡Resonance ¡& ¡ Infrared ¡Spectroscopy ¡Analysis ¡

Nuclear ¡Magne.c ¡Resonance ¡(NMR) ¡

  • ¡1H ¡NMR ¡(proton ¡NMR) ¡ ¡

¡ ¡used ¡to ¡determine ¡the ¡number ¡and ¡type ¡of ¡hydrogen ¡atoms ¡ ¡ ¡ ¡in ¡a ¡molecule ¡ ¡ ¡ ¡ Number ¡of ¡Protons ¡= ¡Area ¡under ¡NMR ¡signal ¡ Types ¡of ¡Protons ¡= ¡Number ¡of ¡major ¡NMR ¡signals ¡ ¡(which ¡depends ¡on ¡the ¡electronic ¡environment ¡of ¡proton) ¡

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SLIDE 33

Diels-­‑Alder ¡Adduct ¡1H ¡NMR ¡

NMR Integration

Chemical Shift (ppm) 3Ha 3Hb

2Hc 5Hi-k 8Hd-g

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SLIDE 34

Diels-­‑Alder ¡Adduct ¡1H ¡NMR ¡

NMR Integration

Chemical Shift (ppm) 3Ha 3Hb

2Hc 8Hd-g 5Hi-k

N O C C O O Ha Ha Ha Hb Hb Hb

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SLIDE 35

Work Still in Progress … ¡

Acylnitroso ¡Project ¡

R C N H O OH

Hydroxamic Acid

  • 2

CuCl H2O

R C N O O

Acylnitroso (~ 180 µs lifetime)

R C N O O HC

Diels-Alder

Retro Diels-Alder

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SLIDE 36

Work Still in Progress … ¡

Acylnitroso ¡Project ¡

R C N O O HC

Diels-Alder

Retro Diels-Alder

R1 C C O CH3 M R1 C C O CH3 N OH H H O R

New Carbon Nitrogen bond Nitroso-Aldol Evans' chiral auxiliary

R C N H O OH

Hydroxamic Acid

  • 2

CuCl H2O

R C N O O

Acylnitroso (~ 180 µs lifetime)

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SLIDE 37

Acylnitroso ¡Project ¡Summary ¡ ¡

Have implemented green chemistry by using air as the terminal oxidant and obtained water as the only by-product ¡

R C N H O OH

Hydroxamic Acid CuCl

R C N O O

Acylnitroso +

H2O O2

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SLIDE 38

Acylnitroso ¡Project ¡Summary ¡ ¡

Have implemented green chemistry by using air as the terminal oxidant and obtaining water as the only by-product

Have gained access to unstable nitroso species and locked it in a ring structure using a Diels-Alder transformation ¡

R C N O O

Acylnitroso (~ 180 µs lifetime)

R C N O O

Diels-Alder

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SLIDE 39

Acylnitroso ¡Project ¡Summary ¡ ¡

Have implemented green chemistry by using air as the terminal oxidant and obtaining water as the only by-product

Have used organic chemist’s techniques such column chromatography, rotovaporation, and proton NMR to separate, purify and identify organic compounds respectively

Rotovaporation Column Chromatography

N O C C O O Ha Ha Ha Hb Hb Hb

1H NMR

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SLIDE 40

Acylnitroso ¡Project ¡Summary ¡ ¡

Have implemented green chemistry by using air as the terminal oxidant and obtaining water as the only by-product

Have gained access to nitroso species and locked it in a ring structure using a Diels-Alder transformation

Have used organic chemist’s techniques such column chromatography, rotovaporation, and proton NMR to separate, purify and identify organic compounds respectively

Will continue to run Nitroso-Aldol reactions to find out if it is possible to construct Carbon-Nitrogen bonds using green chemistry

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SLIDE 41

Acknowledgements ¡

Read Group

  • Prof. Javier Read de Alaniz

Charles Frazier Benjamin Newmeyer Robert Lewis Gesine Veits Donald Wenz Andrey Samoshin Jimmy Hemmer Santa Barbara City College (SBCC) Jens-Uwe Kuhn Nicholas Arnold Funding