Sta$n use is associated with a reduced risk of fibrosis - PowerPoint PPT Presentation

Sta$n ¡use ¡is ¡associated ¡with ¡a ¡ reduced ¡risk ¡of ¡fibrosis ¡progression ¡ in ¡chronic ¡hepa$$s ¡C Journal ¡of ¡Hepatology ¡2015 ¡vol. ¡62 ¡p. ¡ 18–23 ¡ Presented ¡by ¡Dr ¡Jeffrey ¡Lai ¡Wing ¡Chee, ¡ TKOH

Introduc$on • CHC ¡ – Cirrhosis ¡will ¡develop ¡in ¡10% ¡to ¡25% ¡of ¡pa$ents ¡ – HCC ¡will ¡develop ¡in ¡1% ¡to ¡5% ¡ (Thomas, ¡Clin ¡Liver ¡Dis ¡2005) ¡ • Sta$n ¡(HMG-­‑CoA ¡inhibitor) ¡ ?chemopreven$on ¡ An$prolifera$ve ¡ An$angiogenic against ¡malignacies ¡ Proapopto$c immunomodulatory

Introduc$on • An$fibrogenic ¡ac$ons ¡of ¡sta$ns ¡ – block ¡the ¡ac$va$on ¡of ¡hepa$c ¡myofibroblasts ¡ – induce ¡apoptosis ¡and ¡prevent ¡both ¡prolifera$on ¡ of ¡hepa$c ¡stellate ¡cells ¡(HSCs) ¡and ¡their ¡ produc$on ¡of ¡collagens ¡ ¡ (Trebicka. ¡J ¡Hepatol ¡2010) ¡

Objec$ves • To ¡evaluate ¡the ¡associa$on ¡between ¡sta$n ¡ use ¡and ¡histologic ¡fibrosis ¡progression ¡using ¡ the ¡hepa$$s ¡C ¡an$viral ¡long ¡term ¡treatment ¡ against ¡cirrhosis ¡(HALT-­‑C) ¡trial ¡cohort

Pa$ents ¡and ¡Method Inclusion ¡criteria Exclusion ¡criteria • previous ¡nonresponse ¡to ¡ • hepa$c ¡decompensa$on standard ¡interferon ¡ • other ¡concurrent ¡cause ¡of ¡ therapies liver ¡disease • advanced ¡hepa$c ¡fibrosis ¡on ¡ • HCC liver ¡biopsy ¡(Ishak ¡fibrosis ¡ score ¡>=3) • subjects ¡with ¡a ¡baseline ¡ Ishak ¡fibrosis ¡score ¡of ¡2 ¡were ¡ eligible ¡for ¡enrolment ¡if ¡a ¡ prior ¡liver ¡biopsy ¡had ¡shown ¡ a ¡fibrosis ¡score ¡>=3

Pa$ents ¡and ¡Method pegylated interferon ¡alfa-­‑2a ¡and ¡ ribavirin ¡for ¡at ¡least ¡24 ¡ weeks detectable ¡serum ¡HCV ¡ undetectable ¡serum ¡HCV ¡ RNA ¡levels ¡at ¡treatment ¡ RNA ¡at ¡week ¡20 week ¡20 maintenance-­‑therapy ¡ group Con$nued ¡therpay ¡for ¡up ¡ Untreated ¡control ¡group (90 ¡ug ¡of ¡peginterferon ¡ to ¡an ¡addi$onal ¡28 ¡wk alfa-­‑2a ¡weekly, ¡without ¡ ribavirin) ¡x ¡3.5y

Pa$ents ¡and ¡Method • Baseline ¡liver ¡biopsy ¡ • at ¡least ¡2 ¡months ¡following ¡the ¡last ¡course ¡of ¡interferon ¡therapy • Liver ¡biopsies ¡were ¡repeated ¡at ¡1.5 ¡and ¡3.5 ¡years ¡afer ¡ randomiza$on • reviewed ¡by ¡an ¡expert ¡panel ¡of ¡hepatopathologists • A ¡histological ¡outcome ¡was ¡defined ¡as ¡an ¡increase ¡in ¡the ¡Ishak ¡ fibrosis ¡score ¡by ¡>=2 ¡points ¡on ¡at ¡least ¡one ¡of ¡the ¡follow-­‑up ¡liver ¡ biopsies, ¡at ¡1.5 ¡or ¡3.5 ¡years ¡afer ¡randomiza$on

Pa$ents ¡and ¡Method • Histology ¡ac$vity ¡index ¡(HAI) ¡ •0 ¡= ¡no ¡inflamma$on ¡ ¡ •1-­‑4 ¡= ¡minimal ¡inflamma$on ¡ ¡ •5-­‑8 ¡= ¡mild ¡inflamma$on ¡ ¡ •9-­‑12 ¡= ¡moderate ¡inflamma$on ¡ ¡ •13-­‑18 ¡= ¡marked ¡inflamma$on

Pa$ents ¡and ¡Method

Pa$ents ¡and ¡Method • Hepa$c ¡steatosis ¡was ¡graded ¡on ¡the ¡ percentage ¡of ¡hepatocytes ¡containing ¡fat ¡ ¡ • 0 ¡(<1%) ¡ • 1 ¡(1% – 5%) ¡ • 2 ¡(5% – 33%) ¡ • 3 ¡(33% – 67%) ¡ • 4 ¡(>67%).

Pa$ents ¡and ¡Method • Sta$n ¡use ¡was ¡defined ¡as ¡use ¡of ¡a ¡sta$n ¡ medica$on ¡from ¡baseline ¡throughout ¡the ¡ study ¡observa$on ¡period

Pa$ents ¡and ¡Method • Sta$s$cal ¡analysis ¡ Univariate ¡comparisons ¡of ¡ the ¡distribu$on ¡of ¡baseline ¡ Change ¡in ¡the ¡Ishak ¡fibrosis ¡ $me ¡to ¡histological ¡ variables score, ¡HAI, ¡and ¡ALT ¡levels ¡ progression over ¡the ¡3.5-­‑year between ¡con$nuous ¡sta$n ¡ users ¡and ¡non-­‑users Student’s t ¡test ¡ Wilcoxon ¡rank ¡ complementary ¡ sum ¡test log-­‑log ¡ analysis ¡of ¡ regression ¡ covariance analysis Chi ¡square and ¡Fischer’s ¡ exact ¡test

Variable No ¡sta-n ¡use ¡(n ¡= ¡ Sta-n ¡use ¡(n ¡= ¡29) p ¡value Results 514) Age, ¡years 50.1 ¡(7.2) 54.2 ¡(7.2) 0.002 Diabetes, ¡% 16.9 58.6 <0.0001 Race 0.02 White, ¡% 73.2 51.7 Black, ¡% 18.9 44.8 BMI 29.5 ¡(5.4) 30.0 ¡(4.6) 0.63 HCV ¡genotype ¡1, ¡% 94.2 100.0 0.30 Log10 ¡HCV ¡RNA ¡(IU/ 6.5 ¡(0.5) 6.5 ¡(0.6) 0.66 ml) ALT, ¡U/L 110.9 ¡(91.7) 68.1 ¡(40.3) <0.0001 AST, ¡U/L 78.2 ¡(53.3) 51.5 ¡(21.5) <0.0001 AST:ALT ¡ra$o 0.8 ¡(0.3) 0.8 ¡(0.2) 0.73 Mepormin ¡use, ¡% 10.3 48.2 <0.0001 Other ¡lipid-­‑lowering ¡ 3.3 58.6 <0.0001 agent ¡use, ¡%

Results Variable No ¡sta-n ¡use ¡(n ¡= ¡ Sta-n ¡use ¡(n ¡= ¡29) p ¡value 514) Platelets ¡x1000/ 187.4 ¡(60.2) 200.4 ¡(53.1) 0.26 mm3 Ishak ¡fibrosis ¡score 3.2 ¡(0.6) 3.1 ¡(0.6) 0.62 Histology ¡ac$vity ¡ 7.3 ¡(2.0) 7.2 ¡(1.9) 0.94 Index Steatosis 1.3 ¡(1.0) 1.3 ¡(1.1) 1.00 Steatosis 0.20 <1% 21.0 24.1 1-­‑5% 39.5 41.4 6-­‑33% 28.6 13.8 ≥ 34% 10.9 20.7

Results Unadjusted Variable; ¡N Fibrosis ¡progression ¡ HR ¡(95% ¡CI) p ¡ value N ¡(%) Con$nuous ¡sta$n ¡ 3 ¡(10%) 0.32 ¡(0.10-­‑0.99) 0.048 use; ¡29 No ¡sta$n ¡use; ¡514 145 ¡(28%) 1.00 Sta$n ¡use ¡ BMI ¡ HR ¡0.31; ¡95% ¡CI ¡0.10– 0.97 ¡ Platelet ¡ ¡ Mul$variate ¡model P=0.044 Hepa$c ¡steatosis ¡score ¡ ¡ Sta$n ¡use ¡is ¡associated ¡with ¡a ¡reduced ¡risk ¡of ¡ fibrosis ¡progression

Results Sta$n ¡use ¡ ¡ DM ¡ Race ¡ HR ¡for ¡fibrosis ¡among ¡con$nuous ¡ sta$n ¡users ¡compared ¡to ¡non-­‑users ¡ ALT ¡ ¡ Mul$variate ¡model =0.33 ¡ Age ¡ 95% ¡CI ¡0.08–1.08; ¡p ¡= ¡0.068 Mepormin ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ BMI ¡ ¡ ¡platelet ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ hepa$c ¡steatosis ¡scrore The ¡use ¡of ¡other ¡lipid ¡lowering ¡drugs ¡was ¡ not ¡associated ¡with ¡fibrosis ¡progression ¡ (unadjusted ¡HR ¡= ¡0.59; ¡ 95% ¡CI ¡0.26–1.33; ¡p ¡= ¡0.21 The ¡use ¡of ¡mepormin ¡was ¡also ¡not ¡ associated ¡with ¡fibrosis ¡progression ¡ (unadjusted ¡HR ¡= ¡1.01; ¡95% ¡ CI ¡0.61–1.66; ¡p ¡= ¡0.96)

Results Variable ¡ Mean ¡change ¡(SD) P ¡value Ishak ¡fibrosis ¡score Sta$n ¡use ¡(n ¡= ¡26) -­‑0.34 ¡(0.94) 0.006 No ¡sta$n ¡use ¡(n ¡= ¡430) +0.42 ¡(1.42) HAI Sta$n ¡use ¡(n ¡= ¡26) -­‑1.27 ¡(2.16) 0.15 No ¡sta$n ¡use ¡(n ¡= ¡430) -­‑0.52 ¡(2.78) ALT, ¡U/L Sta$n ¡use ¡(n ¡= ¡29) -­‑15.8 ¡(40.5) 0.06 No ¡sta$n ¡use ¡(n ¡= ¡461) -­‑22.0 ¡(93.2)

Discussion • An ¡associa$on ¡between ¡sta$n ¡medica$on ¡use ¡ and ¡decreased ¡risk ¡of ¡fibrosis ¡progression ¡ • Associa$on ¡persisted ¡even ¡afer ¡adjus$ng ¡for ¡ established ¡predictors ¡of ¡fibrosis ¡progression. (BMI, ¡platelet, ¡hepa$c ¡steatosis ¡score) ¡ Sta$n ¡use ¡ BMI ¡ HR ¡0.31; ¡95% ¡CI ¡0.10– 0.97 ¡ Platelet ¡ ¡ Mul$variate ¡model P=0.044 Hepa$c ¡steatosis ¡score ¡ ¡

Discussion

Discussion • Addi$on ¡of ¡simvasta$n ¡to ¡human ¡HSCs ¡led ¡to ¡a ¡ decrease ¡in ¡cell ¡growth, ¡reduc$on ¡in ¡cellular ¡ thymidine ¡uptake ¡and ¡inhibi$on ¡of ¡DNA ¡synthesis ¡ (Mallat, ¡Hepatology ¡1994) ¡ • An$fibro$c ¡effect ¡of ¡atorvasta$n ¡in ¡a ¡bile ¡duct ¡ liga$on ¡(BDL) ¡rat ¡model ¡ (Trebicka, ¡J ¡Hepatol ¡2010) ¡ • Ac$va$on ¡of ¡the ¡Kruppel-­‑like ¡factor ¡2 ¡(KLF2), ¡a ¡ vasoprotec$ve ¡transcrip$onal ¡factor, ¡by ¡sta$n ¡ (Atkins, ¡Circ ¡Res ¡2007) ¡ • Sta$ns ¡have ¡also ¡been ¡shown ¡to ¡inhibit ¡the ¡ epidermal ¡growth ¡factor ¡(EGF) ¡signalling ¡pathway ¡ (Dimitroulakos, ¡Clin ¡Cancer ¡Res ¡2006) ¡