Sta$n use is associated with a reduced risk of fibrosis - - PowerPoint PPT Presentation

Sta$n ¡use ¡is ¡associated ¡with ¡a ¡ reduced ¡risk ¡of ¡fibrosis ¡progression ¡ in ¡chronic ¡hepa$$s ¡C

Journal ¡of ¡Hepatology ¡2015 ¡vol. ¡62 ¡p. ¡ 18–23 ¡ Presented ¡by ¡Dr ¡Jeffrey ¡Lai ¡Wing ¡Chee, ¡ TKOH

Introduc$on

• CHC ¡

– Cirrhosis ¡will ¡develop ¡in ¡10% ¡to ¡25% ¡of ¡pa$ents ¡ – HCC ¡will ¡develop ¡in ¡1% ¡to ¡5% ¡(Thomas, ¡Clin ¡Liver ¡Dis ¡2005) ¡

• Sta$n ¡(HMG-­‑CoA ¡inhibitor) ¡

An$prolifera$ve ¡ ?chemopreven$on ¡ against ¡malignacies ¡ An$angiogenic Proapopto$c immunomodulatory

Introduc$on

• An$fibrogenic ¡ac$ons ¡of ¡sta$ns ¡

– block ¡the ¡ac$va$on ¡of ¡hepa$c ¡myofibroblasts ¡ – induce ¡apoptosis ¡and ¡prevent ¡both ¡prolifera$on ¡

• f ¡hepa$c ¡stellate ¡cells ¡(HSCs) ¡and ¡their ¡

produc$on ¡of ¡collagens ¡ ¡(Trebicka. ¡J ¡Hepatol ¡2010) ¡

Objec$ves

• To ¡evaluate ¡the ¡associa$on ¡between ¡sta$n ¡

use ¡and ¡histologic ¡fibrosis ¡progression ¡using ¡ the ¡hepa$$s ¡C ¡an$viral ¡long ¡term ¡treatment ¡ against ¡cirrhosis ¡(HALT-­‑C) ¡trial ¡cohort

Pa$ents ¡and ¡Method

Inclusion ¡criteria

• previous ¡nonresponse ¡to ¡

standard ¡interferon ¡ therapies

• advanced ¡hepa$c ¡fibrosis ¡on ¡

liver ¡biopsy ¡(Ishak ¡fibrosis ¡ score ¡>=3)

• subjects ¡with ¡a ¡baseline ¡

Ishak ¡fibrosis ¡score ¡of ¡2 ¡were ¡ eligible ¡for ¡enrolment ¡if ¡a ¡ prior ¡liver ¡biopsy ¡had ¡shown ¡ a ¡fibrosis ¡score ¡>=3 Exclusion ¡criteria

• hepa$c ¡decompensa$on
• other ¡concurrent ¡cause ¡of ¡

liver ¡disease

• HCC

Pa$ents ¡and ¡Method

pegylated interferon ¡alfa-­‑2a ¡and ¡ ribavirin ¡for ¡at ¡least ¡24 ¡ weeks detectable ¡serum ¡HCV ¡ RNA ¡levels ¡at ¡treatment ¡ week ¡20 maintenance-­‑therapy ¡ group (90 ¡ug ¡of ¡peginterferon ¡ alfa-­‑2a ¡weekly, ¡without ¡ ribavirin) ¡x ¡3.5y Untreated ¡control ¡group undetectable ¡serum ¡HCV ¡ RNA ¡at ¡week ¡20 Con$nued ¡therpay ¡for ¡up ¡ to ¡an ¡addi$onal ¡28 ¡wk

Pa$ents ¡and ¡Method

• Baseline ¡liver ¡biopsy ¡
• at ¡least ¡2 ¡months ¡following ¡the ¡last ¡course ¡of ¡interferon ¡therapy
• Liver ¡biopsies ¡were ¡repeated ¡at ¡1.5 ¡and ¡3.5 ¡years ¡afer ¡

randomiza$on

• reviewed ¡by ¡an ¡expert ¡panel ¡of ¡hepatopathologists
• A ¡histological ¡outcome ¡was ¡defined ¡as ¡an ¡increase ¡in ¡the ¡Ishak ¡

fibrosis ¡score ¡by ¡>=2 ¡points ¡on ¡at ¡least ¡one ¡of ¡the ¡follow-­‑up ¡liver ¡ biopsies, ¡at ¡1.5 ¡or ¡3.5 ¡years ¡afer ¡randomiza$on

Pa$ents ¡and ¡Method

• Histology ¡ac$vity ¡index ¡(HAI) ¡
• 0 ¡= ¡no ¡inflamma$on ¡ ¡
• 1-­‑4 ¡= ¡minimal ¡inflamma$on ¡ ¡
• 5-­‑8 ¡= ¡mild ¡inflamma$on ¡ ¡
• 9-­‑12 ¡= ¡moderate ¡inflamma$on ¡ ¡
• 13-­‑18 ¡= ¡marked ¡inflamma$on

Pa$ents ¡and ¡Method

Pa$ents ¡and ¡Method

• Hepa$c ¡steatosis ¡was ¡graded ¡on ¡the ¡

percentage ¡of ¡hepatocytes ¡containing ¡fat ¡ ¡

• 0 ¡(<1%) ¡
• 1 ¡(1%–5%) ¡
• 2 ¡(5%–33%) ¡
• 3 ¡(33%–67%) ¡
• 4 ¡(>67%).

Pa$ents ¡and ¡Method

• Sta$n ¡use ¡was ¡defined ¡as ¡use ¡of ¡a ¡sta$n ¡

medica$on ¡from ¡baseline ¡throughout ¡the ¡ study ¡observa$on ¡period

Pa$ents ¡and ¡Method

• Sta$s$cal ¡analysis ¡

Univariate ¡comparisons ¡of ¡ the ¡distribu$on ¡of ¡baseline ¡ variables between ¡con$nuous ¡sta$n ¡ users ¡and ¡non-­‑users

Student’s t ¡test ¡ Wilcoxon ¡rank ¡ sum ¡test Chi ¡square and ¡Fischer’s ¡ exact ¡test

$me ¡to ¡histological ¡ progression

complementary ¡ log-­‑log ¡ regression ¡ analysis

Change ¡in ¡the ¡Ishak ¡fibrosis ¡ score, ¡HAI, ¡and ¡ALT ¡levels ¡

• ver ¡the ¡3.5-­‑year

analysis ¡of ¡ covariance

Results

Variable No ¡sta-n ¡use ¡(n ¡= ¡ 514) Sta-n ¡use ¡(n ¡= ¡29) p ¡value Age, ¡years 50.1 ¡(7.2) 54.2 ¡(7.2) 0.002 Diabetes, ¡% 16.9 58.6 <0.0001 Race 0.02 White, ¡% 73.2 51.7 Black, ¡% 18.9 44.8 BMI 29.5 ¡(5.4) 30.0 ¡(4.6) 0.63 HCV ¡genotype ¡1, ¡% 94.2 100.0 0.30 Log10 ¡HCV ¡RNA ¡(IU/ ml) 6.5 ¡(0.5) 6.5 ¡(0.6) 0.66 ALT, ¡U/L 110.9 ¡(91.7) 68.1 ¡(40.3) <0.0001 AST, ¡U/L 78.2 ¡(53.3) 51.5 ¡(21.5) <0.0001 AST:ALT ¡ra$o 0.8 ¡(0.3) 0.8 ¡(0.2) 0.73 Mepormin ¡use, ¡% 10.3 48.2 <0.0001 Other ¡lipid-­‑lowering ¡ agent ¡use, ¡% 3.3 58.6 <0.0001

Results

Variable No ¡sta-n ¡use ¡(n ¡= ¡ 514) Sta-n ¡use ¡(n ¡= ¡29) p ¡value Platelets ¡x1000/ mm3 187.4 ¡(60.2) 200.4 ¡(53.1) 0.26 Ishak ¡fibrosis ¡score 3.2 ¡(0.6) 3.1 ¡(0.6) 0.62 Histology ¡ac$vity ¡ Index 7.3 ¡(2.0) 7.2 ¡(1.9) 0.94 Steatosis 1.3 ¡(1.0) 1.3 ¡(1.1) 1.00 Steatosis 0.20 <1% 21.0 24.1 1-­‑5% 39.5 41.4 6-­‑33% 28.6 13.8 ≥34% 10.9 20.7

Results

Unadjusted Variable; ¡N Fibrosis ¡progression ¡ N ¡(%) HR ¡(95% ¡CI) p ¡value Con$nuous ¡sta$n ¡ use; ¡29 3 ¡(10%) 0.32 ¡(0.10-­‑0.99) 0.048 No ¡sta$n ¡use; ¡514 145 ¡(28%) 1.00

Sta$n ¡use ¡ BMI ¡ Platelet ¡ ¡ Hepa$c ¡steatosis ¡score ¡ ¡ Mul$variate ¡model HR ¡0.31; ¡95% ¡CI ¡0.10– 0.97 ¡ P=0.044

Sta$n ¡use ¡is ¡associated ¡with ¡a ¡reduced ¡risk ¡of ¡ fibrosis ¡progression

Results

Sta$n ¡use ¡ ¡ DM ¡ Race ¡ ALT ¡ ¡ Age ¡ Mepormin ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ BMI ¡ ¡ ¡platelet ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ hepa$c ¡steatosis ¡scrore Mul$variate ¡model HR ¡for ¡fibrosis ¡among ¡con$nuous ¡ sta$n ¡users ¡compared ¡to ¡non-­‑users ¡ =0.33 ¡ 95% ¡CI ¡0.08–1.08; ¡p ¡= ¡0.068

The ¡use ¡of ¡other ¡lipid ¡lowering ¡drugs ¡was ¡ not ¡associated ¡with ¡fibrosis ¡progression ¡ (unadjusted ¡HR ¡= ¡0.59; ¡ 95% ¡CI ¡0.26–1.33; ¡p ¡= ¡0.21 The ¡use ¡of ¡mepormin ¡was ¡also ¡not ¡ associated ¡with ¡fibrosis ¡progression ¡ (unadjusted ¡HR ¡= ¡1.01; ¡95% ¡ CI ¡0.61–1.66; ¡p ¡= ¡0.96)

Results

Variable ¡ Mean ¡change ¡(SD) P ¡value Ishak ¡fibrosis ¡score Sta$n ¡use ¡(n ¡= ¡26)

• ­‑0.34 ¡(0.94)

0.006 No ¡sta$n ¡use ¡(n ¡= ¡430) +0.42 ¡(1.42) HAI Sta$n ¡use ¡(n ¡= ¡26)

• ­‑1.27 ¡(2.16)

0.15 No ¡sta$n ¡use ¡(n ¡= ¡430)

• ­‑0.52 ¡(2.78)

ALT, ¡U/L Sta$n ¡use ¡(n ¡= ¡29)

• ­‑15.8 ¡(40.5)

0.06 No ¡sta$n ¡use ¡(n ¡= ¡461)

• ­‑22.0 ¡(93.2)

Discussion

• An ¡associa$on ¡between ¡sta$n ¡medica$on ¡use ¡

and ¡decreased ¡risk ¡of ¡fibrosis ¡progression ¡

• Associa$on ¡persisted ¡even ¡afer ¡adjus$ng ¡for ¡

established ¡predictors ¡of ¡fibrosis ¡progression. (BMI, ¡platelet, ¡hepa$c ¡steatosis ¡score) ¡

Sta$n ¡use ¡ BMI ¡ Platelet ¡ ¡ Hepa$c ¡steatosis ¡score ¡ ¡ Mul$variate ¡model HR ¡0.31; ¡95% ¡CI ¡0.10– 0.97 ¡ P=0.044

Discussion

Discussion

• Addi$on ¡of ¡simvasta$n ¡to ¡human ¡HSCs ¡led ¡to ¡a ¡

decrease ¡in ¡cell ¡growth, ¡reduc$on ¡in ¡cellular ¡ thymidine ¡uptake ¡and ¡inhibi$on ¡of ¡DNA ¡synthesis ¡

(Mallat, ¡Hepatology ¡1994) ¡

• An$fibro$c ¡effect ¡of ¡atorvasta$n ¡in ¡a ¡bile ¡duct ¡

liga$on ¡(BDL) ¡rat ¡model ¡(Trebicka, ¡J ¡Hepatol ¡2010) ¡

• Ac$va$on ¡of ¡the ¡Kruppel-­‑like ¡factor ¡2 ¡(KLF2), ¡a ¡

vasoprotec$ve ¡transcrip$onal ¡factor, ¡by ¡sta$n ¡

(Atkins, ¡Circ ¡Res ¡2007) ¡

• Sta$ns ¡have ¡also ¡been ¡shown ¡to ¡inhibit ¡the ¡

epidermal ¡growth ¡factor ¡(EGF) ¡signalling ¡pathway ¡

(Dimitroulakos, ¡Clin ¡Cancer ¡Res ¡2006) ¡

Discussion

• When ¡age, ¡race, ¡diabetes, ¡mepormin, ¡and ¡ALT ¡

were ¡added ¡to ¡the ¡mul$variable ¡model ¡with ¡ steatosis, ¡BMI, ¡and ¡platelets, ¡the ¡significance ¡of ¡ the ¡associa$on ¡between ¡sta$n ¡use ¡and ¡ decreased ¡risk ¡of ¡fibrosis ¡progression ¡was ¡ borderline ¡

• Low ¡number ¡of ¡outcomes ¡among ¡sta$n ¡users ¡(3 ¡
• ut ¡of ¡29) ¡limited ¡the ¡ability ¡to ¡test ¡for ¡all ¡

poten$al ¡confounders ¡

• Did ¡not ¡adjust ¡for ¡the ¡effect ¡of ¡weight ¡loss

Discussion

• HALT-­‑C ¡trial ¡included ¡only ¡pa$ents ¡with ¡

advanced ¡liver ¡fibrosis ¡and ¡in ¡whom ¡interferon ¡ was ¡not ¡contraindicated, ¡i.e. ¡a ¡very ¡selected ¡ popula$on ¡

Discussion

• Absence ¡of ¡precise ¡informa$on ¡on ¡sta$n ¡dose ¡

and ¡dura$on ¡prior ¡to ¡study ¡enrolment ¡

• No ¡dose ¡effect ¡could ¡be ¡assessed ¡
• Safety ¡concerns

Conclusion

• First ¡study ¡to ¡prospec$vely ¡evaluate ¡the ¡

impact ¡of ¡sta$n ¡on ¡hepa$c ¡fibrosis ¡in ¡humans ¡

• Poten$al ¡role ¡for ¡sta$ns ¡in ¡preven$ng ¡liver ¡

disease ¡progression ¡

• These ¡results ¡should ¡be ¡considered ¡as ¡

preliminary, ¡and ¡warrant ¡a ¡valida$on ¡in ¡ addi$onal ¡studies ¡with ¡larger ¡sample ¡sizes ¡and ¡ a ¡greater ¡number ¡of ¡outcomes