Single and Double Agent Oncology Dose-Escalation Designs in East - PowerPoint PPT Presentation

Shaping the Future of Drug Development Single and Double Agent Oncology Dose-Escalation Designs in East 6.4: A communication tool Pantelis Vlachos, Ph.D. Cytel Inc. | Geneva

Agenda ¡ What’s ¡new? ¡ • Single-­‑Agent ¡dose ¡escalaDon ¡ • Demo/Workshop ¡ • CombinaDon ¡agent ¡dose ¡escalaDon ¡ • Review ¡of ¡methods ¡ • Demo/Workshop ¡ • Q&A ¡ • Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 2 ¡

Phase ¡I ¡Dose-­‑Escala2on ¡Trials ¡ Assess ¡dose-­‑toxicity ¡relaDonship ¡ • First-­‑in-­‑human ¡(FIH) ¡studies ¡– ¡single ¡agent ¡ • Determine ¡maximum ¡tolerated ¡dose ¡(MTD) ¡or ¡ • recommended ¡phase ¡II ¡dose ¡(RP2D) ¡ Observe ¡Dose ¡limiDng ¡toxiciDes ¡(DLTs) ¡ • CombinaDon ¡dose ¡finding ¡studies ¡(Phase ¡Ib) ¡ • Same ¡primary ¡objecDve ¡as ¡FIH ¡studies ¡ • CombinaDon ¡of ¡two ¡(or ¡more) ¡drugs ¡ • AddiDon ¡of ¡a ¡new ¡drug ¡to ¡a ¡registered ¡treatment ¡to ¡ • increase ¡efficacy ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 3 ¡

What’s ¡new? ¡ mTPI: ¡User ¡specified ¡decision ¡table ¡ • More ¡flexible ¡stopping ¡rules ¡ • Accelerated ¡DtraDon ¡ • CombinaDon ¡designs ¡ • And ¡much ¡more! ¡ • Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 4 ¡

mTPI: ¡User ¡specified ¡decision ¡table ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 5 ¡

More ¡flexible ¡stopping ¡rules ¡ EscalaDons ¡conDnue ¡unDl ¡declaraDon ¡of ¡the ¡MTD. ¡This ¡dose ¡level ¡must ¡ meet ¡the ¡following ¡condiDons: ¡ 1. At ¡least ¡6 ¡paDents ¡treated ¡at ¡this ¡dose ¡level ¡ 2. and ¡ a) The ¡probability ¡of ¡targeted ¡toxicity ¡at ¡this ¡dose ¡level ¡exceed ¡50% ¡ or ¡ b) A ¡minimum ¡of ¡15 ¡paDents ¡should ¡have ¡already ¡been ¡treated ¡in ¡ the ¡trial ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 6 ¡

Accelerated ¡2tra2on ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 7 ¡

Combina2on ¡designs ¡ Increased ¡popularity! ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 8 ¡

Single-­‑Agent ¡Dose ¡Escala2on ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 9 ¡

Phase ¡I ¡dose-­‑escala2on ¡(general ¡frame) ¡ Only ¡consider ¡trials ¡with ¡fixed ¡doses. ¡ • A ¡sequence ¡of ¡ K ¡doses, ¡ d 1 ,d 2 ,…,d K , ¡as ¡ candidates. ¡ • Dose ¡ i ¡has ¡a ¡toxicity ¡probability ¡of ¡ p i ¡(unknown). ¡ • Monotonicity ¡: ¡ p i ¡ < ¡ p i+1 ¡ • Goal : ¡to ¡find ¡the ¡MTD ¡, ¡defined ¡as ¡the ¡highest ¡ dose ¡with ¡toxicity ¡rate ¡lower ¡(or ¡close ¡to) ¡a ¡fixed ¡ rate, ¡ p T , ¡e.g., ¡ p T ¡= ¡0.30. ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 10 ¡

Rule-­‑based ¡vs ¡Model-­‑based ¡ Bayesian? ¡ Model ¡dose-­‑toxicity? ¡ Probability ¡Intervals? ¡ (number ¡of ¡parameters) ¡ Single ¡Agent ¡Designs ¡ 3+3 ¡ No ¡ No ¡ No ¡ CRM ¡ Yes ¡ Yes ¡(1) ¡ No ¡ BLRM ¡ Yes ¡ Yes ¡(2) ¡ Yes ¡ mTPI ¡ Yes ¡ No ¡ Yes ¡ Double ¡Agent ¡Designs ¡ comb2BLRM ¡ Yes ¡ Yes ¡(5) ¡ Yes ¡ PIPE ¡ Yes ¡ No ¡ No ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 11 ¡

Regulatory ¡Guidelines ¡ • FDA ¡Guidance ¡(Clinical ¡ConsideraDons ¡for ¡TherapeuDc ¡Cancer ¡ Vaccines) ¡ AlternaDve ¡approach ¡needed ¡to ¡meet ¡ • EMEA ¡/ ¡CHMP ¡Guideline ¡on ¡Clinical ¡Trials ¡in ¡Small ¡PopulaDons ¡ design ¡requirements ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 12 ¡

Bayesian ¡Framework ¡ (Based ¡on ¡Matano. ¡Bayesian ¡AdapDve ¡Designs ¡for ¡Oncology ¡Phase ¡1 ¡Trials, ¡2013) ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 13 ¡

Bayesian ¡Logis2c ¡Regression ¡Model ¡(BLRM) ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 14 ¡

Bayesian ¡Logis2c ¡Regression ¡Model ¡(BLRM) ¡ ¡ • Two ¡parameter ¡logisDc: ¡ • ¡ ¡ ¡ ¡is ¡the ¡“reference ¡dose” ¡(arbitrary ¡scaling ¡dose) ¡ ¡ ¡ • α>0 ¡ ¡ ¡ ¡ is ¡the ¡odds ¡of ¡DLT ¡at ¡ ¡ • β>0 ¡is ¡the ¡increase ¡in ¡log-­‑odds ¡of ¡DLT ¡for ¡unit ¡increase ¡ in ¡log-­‑dose ¡ ¡ ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 15 ¡

Escala2on ¡with ¡Overdose ¡Control ¡(EWOC) ¡ • Choose ¡dose ¡that ¡maximizes ¡targeted ¡toxicity ¡probability, ¡ given ¡not ¡overdosing. ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 16 ¡

Prior ¡Specifica2on ¡(direct ¡vs ¡indirect) ¡ • Enter ¡directly ¡bivariate ¡normal ¡for ¡ log(α) ¡and ¡ log(β) : ¡ • Indirectly: ¡ ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 17 ¡

BLRM ¡Stopping ¡Rules ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 18 ¡

BLRM ¡Interim ¡Monitoring ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 19 ¡

Predic2ve ¡Distribu2on ¡of ¡DLTs ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 20 ¡

Interim ¡Monitoring ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 21 ¡

Combina2on-­‑Agent ¡Dose ¡Escala2on ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 22 ¡

Rule-­‑based ¡vs ¡Model-­‑based ¡ Bayesian? ¡ Model ¡dose-­‑toxicity? ¡ Probability ¡Intervals? ¡ (number ¡of ¡parameters) ¡ Single ¡Agent ¡Designs ¡ 3+3 ¡ No ¡ No ¡ No ¡ CRM ¡ Yes ¡ Yes ¡(1) ¡ No ¡ BLRM ¡ Yes ¡ Yes ¡(2) ¡ Yes ¡ mTPI ¡ Yes ¡ No ¡ Yes ¡ Double ¡Agent ¡Designs ¡ comb2BLRM ¡ Yes ¡ Yes ¡(5) ¡ Yes ¡ PIPE ¡ Yes ¡ No ¡ No ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 23 ¡

About ¡combina2on ¡therapies ¡ • Becoming ¡increasingly ¡common ¡in ¡the ¡treatment ¡of ¡many ¡ diseases ¡(e.g. ¡cancer, ¡HIV) ¡ • Many ¡designs ¡are ¡sDll ¡quite ¡naïve ¡ – e.g. ¡fix ¡dose ¡of ¡one ¡agent, ¡and ¡dose-­‑escalate ¡the ¡other ¡(using ¡single-­‑agent ¡ designs) ¡ • Require ¡simultaneous ¡dose-­‑escalaDon ¡ • Aims ¡and ¡objecDves ¡must ¡differ ¡from ¡single-­‑agent ¡trials ¡ – MulDple ¡MTDs ¡may ¡exist ¡ – More ¡prior ¡informaDon ¡(from ¡single-­‑agent ¡trials) ¡ – InteracDon ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 24 ¡

Ra2onale ¡ Recent ¡FDA ¡drav ¡guidance ¡on ¡“Co-­‑development ¡of ¡two ¡or ¡more ¡unmarketed ¡ • invesDgaDonal ¡drugs ¡for ¡use ¡in ¡combinaDon” ¡ “Combina;on ¡therapy ¡is ¡an ¡important ¡treatment ¡modality ¡in ¡many ¡disease ¡seBngs, ¡including ¡ cancer, ¡ cardio-­‑vascular ¡ disease, ¡ and ¡ infec;ous ¡ diseases. ¡ Recent ¡ scien;fic ¡ advances ¡ have ¡ increased ¡our ¡understanding ¡of ¡the ¡pathophysiological ¡processes ¡that ¡underlie ¡these ¡and ¡other ¡ complex ¡ diseases. ¡ This ¡ increased ¡ understanding ¡ has ¡ provided ¡ further ¡ impetus ¡ for ¡ new ¡ therapeu;c ¡approaches ¡using ¡combina;ons ¡of ¡drugs ¡directed ¡at ¡mul;ple ¡therapeu;c ¡targets ¡to ¡ improve ¡treatment ¡response ¡or ¡minimize ¡development ¡of ¡resistance.” ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 25 ¡

Methods ¡in ¡East ¡ comb2BLRM ¡ PIPE ¡ Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 26 ¡