Single and Double Agent Oncology Dose-Escalation Designs in East - - PowerPoint PPT Presentation

Shaping the Future of Drug Development

Single and Double Agent Oncology Dose-Escalation Designs in East 6.4: A communication tool

Pantelis Vlachos, Ph.D.

Cytel Inc. | Geneva

Agenda ¡

• What’s ¡new? ¡
• Single-­‑Agent ¡dose ¡escalaDon ¡
• Demo/Workshop ¡
• CombinaDon ¡agent ¡dose ¡escalaDon ¡
• Review ¡of ¡methods ¡
• Demo/Workshop ¡
• Q&A ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 2 ¡

Phase ¡I ¡Dose-­‑Escala2on ¡Trials ¡

• Assess ¡dose-­‑toxicity ¡relaDonship ¡
• First-­‑in-­‑human ¡(FIH) ¡studies ¡– ¡single ¡agent ¡
• Determine ¡maximum ¡tolerated ¡dose ¡(MTD) ¡or ¡

recommended ¡phase ¡II ¡dose ¡(RP2D) ¡

• Observe ¡Dose ¡limiDng ¡toxiciDes ¡(DLTs) ¡
• CombinaDon ¡dose ¡finding ¡studies ¡(Phase ¡Ib) ¡
• Same ¡primary ¡objecDve ¡as ¡FIH ¡studies ¡
• CombinaDon ¡of ¡two ¡(or ¡more) ¡drugs ¡
• AddiDon ¡of ¡a ¡new ¡drug ¡to ¡a ¡registered ¡treatment ¡to ¡

increase ¡efficacy ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 3 ¡

What’s ¡new? ¡

• mTPI: ¡User ¡specified ¡decision ¡table ¡
• More ¡flexible ¡stopping ¡rules ¡
• Accelerated ¡DtraDon ¡
• CombinaDon ¡designs ¡
• And ¡much ¡more! ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 4 ¡

mTPI: ¡User ¡specified ¡decision ¡table ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 5 ¡

More ¡flexible ¡stopping ¡rules ¡

EscalaDons ¡conDnue ¡unDl ¡declaraDon ¡of ¡the ¡MTD. ¡This ¡dose ¡level ¡must ¡ meet ¡the ¡following ¡condiDons: ¡ 1. At ¡least ¡6 ¡paDents ¡treated ¡at ¡this ¡dose ¡level ¡ 2. and ¡ a) The ¡probability ¡of ¡targeted ¡toxicity ¡at ¡this ¡dose ¡level ¡exceed ¡50% ¡

• r ¡

b) A ¡minimum ¡of ¡15 ¡paDents ¡should ¡have ¡already ¡been ¡treated ¡in ¡ the ¡trial ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 6 ¡

Accelerated ¡2tra2on ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 7 ¡

Combina2on ¡designs ¡

Increased ¡popularity! ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 8 ¡

Single-­‑Agent ¡Dose ¡Escala2on ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 9 ¡

Phase ¡I ¡dose-­‑escala2on ¡(general ¡frame) ¡

Only ¡consider ¡trials ¡with ¡fixed ¡doses. ¡

• A ¡sequence ¡of ¡K ¡doses, ¡d1,d2,…,dK, ¡as ¡
• candidates. ¡
• Dose ¡i ¡has ¡a ¡toxicity ¡probability ¡of ¡pi ¡(unknown). ¡
• Monotonicity ¡: ¡pi ¡< ¡pi+1 ¡
• Goal: ¡to ¡find ¡the ¡MTD ¡, ¡defined ¡as ¡the ¡highest ¡

dose ¡with ¡toxicity ¡rate ¡lower ¡(or ¡close ¡to) ¡a ¡fixed ¡ rate, ¡pT, ¡e.g., ¡pT ¡= ¡0.30. ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 10 ¡

Rule-­‑based ¡vs ¡Model-­‑based ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 11 ¡

Bayesian? ¡ Model ¡dose-­‑toxicity? ¡ (number ¡of ¡parameters) ¡ Probability ¡Intervals? ¡ Single ¡Agent ¡Designs ¡ 3+3 ¡ No ¡ No ¡ No ¡ CRM ¡ Yes ¡ Yes ¡(1) ¡ No ¡ BLRM ¡ Yes ¡ Yes ¡(2) ¡ Yes ¡ mTPI ¡ Yes ¡ No ¡ Yes ¡ Double ¡Agent ¡Designs ¡ comb2BLRM ¡ Yes ¡ Yes ¡(5) ¡ Yes ¡ PIPE ¡ Yes ¡ No ¡ No ¡

Regulatory ¡Guidelines ¡

• FDA ¡Guidance ¡(Clinical ¡ConsideraDons ¡for ¡TherapeuDc ¡Cancer ¡

Vaccines) ¡

• EMEA ¡/ ¡CHMP ¡Guideline ¡on ¡Clinical ¡Trials ¡in ¡Small ¡PopulaDons ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 12 ¡

AlternaDve ¡approach ¡needed ¡to ¡meet ¡ design ¡requirements ¡

Bayesian ¡Framework ¡

(Based ¡on ¡Matano. ¡Bayesian ¡AdapDve ¡Designs ¡for ¡Oncology ¡Phase ¡1 ¡Trials, ¡2013) ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 13 ¡

Bayesian ¡Logis2c ¡Regression ¡Model ¡(BLRM) ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 14 ¡

Bayesian ¡Logis2c ¡Regression ¡Model ¡(BLRM) ¡ ¡

• Two ¡parameter ¡logisDc: ¡
• ¡ ¡ ¡ ¡is ¡the ¡“reference ¡dose” ¡(arbitrary ¡scaling ¡dose) ¡ ¡ ¡
• α>0 ¡ ¡ ¡ ¡is ¡the ¡odds ¡of ¡DLT ¡at ¡ ¡
• β>0 ¡is ¡the ¡increase ¡in ¡log-­‑odds ¡of ¡DLT ¡for ¡unit ¡increase ¡

in ¡log-­‑dose ¡ ¡ ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 15 ¡

Escala2on ¡with ¡Overdose ¡Control ¡(EWOC) ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 16 ¡

• Choose ¡dose ¡that ¡maximizes ¡targeted ¡toxicity ¡probability, ¡

given ¡not ¡overdosing. ¡

Prior ¡Specifica2on ¡(direct ¡vs ¡indirect) ¡

• Enter ¡directly ¡bivariate ¡normal ¡for ¡log(α) ¡and ¡log(β): ¡
• Indirectly: ¡

¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 17 ¡

BLRM ¡Stopping ¡Rules ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 18 ¡

BLRM ¡Interim ¡Monitoring ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 19 ¡

Predic2ve ¡Distribu2on ¡of ¡DLTs ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 20 ¡

Interim ¡Monitoring ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 21 ¡

Combina2on-­‑Agent ¡Dose ¡Escala2on ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 22 ¡

Rule-­‑based ¡vs ¡Model-­‑based ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 23 ¡

Bayesian? ¡ Model ¡dose-­‑toxicity? ¡ (number ¡of ¡parameters) ¡ Probability ¡Intervals? ¡ Single ¡Agent ¡Designs ¡ 3+3 ¡ No ¡ No ¡ No ¡ CRM ¡ Yes ¡ Yes ¡(1) ¡ No ¡ BLRM ¡ Yes ¡ Yes ¡(2) ¡ Yes ¡ mTPI ¡ Yes ¡ No ¡ Yes ¡ Double ¡Agent ¡Designs ¡ comb2BLRM ¡ Yes ¡ Yes ¡(5) ¡ Yes ¡ PIPE ¡ Yes ¡ No ¡ No ¡

About ¡combina2on ¡therapies ¡

• Becoming ¡increasingly ¡common ¡in ¡the ¡treatment ¡of ¡many ¡

diseases ¡(e.g. ¡cancer, ¡HIV) ¡

• Many ¡designs ¡are ¡sDll ¡quite ¡naïve ¡

– e.g. ¡fix ¡dose ¡of ¡one ¡agent, ¡and ¡dose-­‑escalate ¡the ¡other ¡(using ¡single-­‑agent ¡ designs) ¡

• Require ¡simultaneous ¡dose-­‑escalaDon ¡
• Aims ¡and ¡objecDves ¡must ¡differ ¡from ¡single-­‑agent ¡trials ¡

– MulDple ¡MTDs ¡may ¡exist ¡ – More ¡prior ¡informaDon ¡(from ¡single-­‑agent ¡trials) ¡ – InteracDon ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 24 ¡

Ra2onale ¡

• Recent ¡FDA ¡drav ¡guidance ¡on ¡“Co-­‑development ¡of ¡two ¡or ¡more ¡unmarketed ¡

invesDgaDonal ¡drugs ¡for ¡use ¡in ¡combinaDon” ¡

“Combina;on ¡therapy ¡is ¡an ¡important ¡treatment ¡modality ¡in ¡many ¡disease ¡seBngs, ¡including ¡ cancer, ¡ cardio-­‑vascular ¡ disease, ¡ and ¡ infec;ous ¡ diseases. ¡ Recent ¡ scien;fic ¡ advances ¡ have ¡ increased ¡our ¡understanding ¡of ¡the ¡pathophysiological ¡processes ¡that ¡underlie ¡these ¡and ¡other ¡ complex ¡ diseases. ¡ This ¡ increased ¡ understanding ¡ has ¡ provided ¡ further ¡ impetus ¡ for ¡ new ¡ therapeu;c ¡approaches ¡using ¡combina;ons ¡of ¡drugs ¡directed ¡at ¡mul;ple ¡therapeu;c ¡targets ¡to ¡ improve ¡treatment ¡response ¡or ¡minimize ¡development ¡of ¡resistance.” ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 25 ¡

Methods ¡in ¡East ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 26 ¡

comb2BLRM ¡ PIPE ¡

The ¡general ¡approach ¡

• Specify ¡an ¡iniDal ¡dose-­‑combinaDon ¡for ¡first ¡cohort, ¡x ¡= ¡

(xA,xB) ¡

• Record ¡the ¡observed ¡ ¡number ¡of ¡toxiciDes ¡
• Given ¡a ¡parametric ¡dose-­‑toxicity ¡model, ¡π(x, θ), ¡with ¡

priors ¡on ¡the ¡parameter ¡vector ¡θ ¡

– Update ¡inferences ¡to ¡obtain ¡new ¡posterior ¡distribuDon ¡

• Choose ¡next ¡dose ¡combinaDon ¡based ¡on ¡

– A ¡set ¡of ¡admissible ¡dose ¡combinaDons ¡ – A ¡decision ¡rule ¡to ¡choose ¡between ¡admissible ¡doses, ¡using ¡the ¡ posterior ¡distribuDon ¡

• ConDnue ¡recruiDng ¡paDents ¡unDl ¡either ¡

– a ¡fixed ¡sample ¡size ¡is ¡obtained ¡ – A ¡stopping ¡rule ¡is ¡saDsfied ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 27 ¡

comb2BLRM: ¡Model ¡components ¡

• Model ¡has ¡three ¡components ¡which ¡stand ¡for ¡ ¡

1. Single-­‑agent ¡1 ¡toxicity, ¡represented ¡by ¡parameters ¡α1, ¡β1 ¡ 2. Single-­‑agent ¡2 ¡toxicity, ¡represented ¡by ¡parameters ¡α2, ¡β2 ¡ 3. InteracDon, ¡represented ¡by ¡parameter ¡η. ¡ ¡

• π12 ¡is ¡the ¡probability ¡of ¡a ¡DLT ¡for ¡dose ¡combinaDon ¡(d1, ¡d2), ¡ ¡
• dds12 = π12 ¡/(1 ¡-­‑ ¡π12 ¡) ¡= ¡α1 ¡d1 ¡

β1 ¡+ ¡α2 ¡d2 ¡ β2 ¡ ¡+ ¡α3(d1 ¡ β1 ¡d2 ¡ β2 ¡) ¡β3 ¡

¡ ¡ To ¡ensure ¡interpretaDon ¡of ¡the ¡parameters, ¡we ¡simplify ¡the ¡model ¡ as ¡

• dds12 ¡= ¡odds12 ¡

0 ¡ ¡ ¡ ¡x ¡ ¡ ¡exp(η ¡d1 ¡d2) ¡ ¡ ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 28 ¡

Prior ¡distribu2on ¡

• For ¡the ¡single-­‑agent ¡parameters ¡proceeds ¡as ¡in ¡the ¡univariate ¡

BLRM ¡

• For ¡the ¡interacDon ¡log-­‑odds ¡mulDplier ¡η ¡we ¡use ¡ ¡

η ¡~ ¡N(mη, ¡s2

η) ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡which ¡allows ¡for ¡synergisDc ¡and ¡antagonisDc ¡interacDon ¡

• mη, ¡s2

η ¡ ¡determined ¡from ¡two ¡prior ¡quanDles ¡of ¡η, ¡for ¡example ¡

the ¡median ¡(set ¡to ¡0 ¡for ¡the ¡case ¡of ¡no ¡a ¡priori ¡evidence ¡for ¡ interacDon) ¡and ¡97.5% ¡quanDle. ¡ ¡

• If ¡it ¡is ¡known ¡that ¡only ¡synergisDc ¡interacDon ¡is ¡possible, ¡a ¡prior ¡

for ¡η ¡confined ¡to ¡posiDve ¡values ¡could ¡be ¡used ¡(e.g., ¡log-­‑ normal). ¡ ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 29 ¡

Escala2on ¡with ¡Overdose ¡Control ¡(EWOC) ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 30 ¡

• Choose ¡dose ¡combinaDon ¡ ¡that ¡maximizes ¡targeted ¡toxicity ¡

probability, ¡given ¡not ¡overdosing ¡(set ¡of ¡admissible ¡doses). ¡

comb2BLRM ¡priors ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 31 ¡

Mul2ple ¡true ¡MTDs ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 32 ¡

Mul2ple ¡true ¡MTDs ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 33 ¡

Interval ¡Probabili2es ¡by ¡Dose ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 34 ¡

PIPE: ¡Design ¡components ¡

• Target ¡a ¡MTD ¡contour ¡(MTC) ¡ ¡
• A-­‑priori ¡and ¡a-­‑posteriori ¡the ¡probability ¡of ¡toxicity ¡(π12) ¡at ¡a ¡

specific ¡dose ¡combinaDon ¡is ¡a ¡Beta ¡random ¡variable ¡

• Posterior ¡probability ¡of ¡toxicity ¡at ¡each ¡dose ¡level ¡easily ¡

calculated ¡

• MTC ¡needs ¡to ¡saDsfy ¡monotonicity ¡assumpDon ¡to ¡drive ¡dose ¡

escalaDon ¡

• Next ¡dose ¡combinaDon ¡is ¡chosen ¡from ¡a ¡set ¡of ¡admissible ¡doses ¡

that ¡are ¡“close” ¡to ¡the ¡MTC ¡ ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 35 ¡

Discrete ¡Dose ¡Combina2on ¡Space ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 36 ¡

• πij ¡represent ¡unknown ¡true ¡probabiliDes ¡of ¡toxicity ¡at ¡each ¡dose ¡

combinaDon ¡ ¡ ¡

• Assume ¡strict ¡monotonicity ¡

MTC ¡monotonicity ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 37 ¡

• For ¡an ¡I ¡x ¡J ¡matrix, ¡there ¡exist ¡ ¡(█□(𝐽+𝐾)@𝐾 ) ¡monotonic ¡

contours ¡

Priors ¡in ¡PIPE: ¡Uniform ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 38 ¡

Priors ¡in ¡PIPE: ¡Uniform ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 39 ¡

• UnrealisDc ¡prior ¡DLTs? ¡Too ¡strong ¡prior ¡sample ¡sizes? ¡

Priors ¡in ¡PIPE: ¡Weak ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 40 ¡

• Prior ¡DLTs ¡assume ¡all ¡combinaDons ¡are ¡'safe‘ ¡(if ¡pT ¡= ¡0.33) ¡
• But ¡prior ¡belief ¡is ¡weak ¡

Process ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 41 ¡

• Dose ¡a ¡new ¡cohort ¡of ¡paDents ¡on ¡best ¡combinaDon ¡
• Record ¡the ¡number ¡of ¡DLTs ¡
• For ¡each ¡dose ¡combinaDon ¡calculate ¡the ¡posterior ¡DLT ¡

probability ¡

• Calculate ¡the ¡probability ¡of ¡being ¡above ¡the ¡TTL ¡(averaged ¡
• ver ¡the ¡contour ¡distribuDon) ¡for ¡Safety ¡
• Use ¡the ¡most ¡likely ¡contour ¡for ¡Decision ¡making ¡

* ¡Mander ¡(2015) ¡Finding ¡the ¡right ¡dose ¡in ¡response ¡adapDve ¡trials ¡ ¡

Product ¡of ¡Beta ¡Tail ¡Probabili2es ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 42 ¡

• Bayesian ¡update: ¡

– (​𝜌↓𝑗𝑘 |𝑍, ¡​𝛽↓𝑗𝑘 ,​𝛾↓𝑗𝑘 ) ¡~𝐶𝑓𝑢𝑏(​𝛽↓𝑗𝑘 +​𝑠↓𝑗𝑘 , ​𝛾↓𝑗𝑘 +​𝑜↓𝑗𝑘 −​𝑠↓𝑗𝑘 ) ¡for ¡dose ¡combinaDon ¡​𝑒↓𝑗𝑘 ¡

• Define ¡tail ¡probability ¡

– ​𝑞↓𝑗𝑘 ​𝑞↓𝑈 ⁠𝑍 =𝐺(​𝑞↓𝑈 ; ¡​𝑠↓𝑗𝑘 , ​𝑜↓𝑗𝑘 , ​𝛽↓𝑗𝑘 , ​𝛾↓𝑗𝑘 ) ¡where ¡

F() ¡is ¡the ¡cdf ¡of ¡Beta. ¡

• Product ¡of ¡tail ¡probabiliDes ¡

– 𝑄​𝑁𝑈𝐷=​𝐷↓𝑡 ⁠𝑍 = ¡∏𝑗,𝑘↑▒(1 ¡− ¡ ​𝑞↓𝑗𝑘 ↑​𝐷↓𝑡 [𝑗,𝑘] )​𝑞↓𝑗𝑘 ↑1 ¡−​𝐷↓𝑡 [𝑗,𝑘] ¡

* ¡Mander ¡(2015) ¡Finding ¡the ¡right ¡dose ¡in ¡response ¡adapDve ¡trials ¡ ¡

MTC ¡monotonicity ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 43 ¡

• Use ¡most ¡likely ¡contour ¡for ¡Decision ¡Making: ¡define ¡admissible ¡doses ¡
• Average ¡over ¡all ¡contours ¡for ¡Safety ¡Constraint: ¡expected ¡probability ¡of ¡

exceeding ¡​𝑞↓𝑈 ¡

Define ¡“closest” ¡doses ¡to ¡MTC ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 44 ¡

• Select ¡one ¡of ¡"closest" ¡

doses ¡

• Avoid ¡dose ¡skipping ¡
• If ¡there ¡are ¡mulDple ¡

closest ¡doses ¡to ¡the ¡MTC ¡ then ¡the ¡doses ¡are ¡ chosen ¡with ¡smallest ¡ sample ¡size ¡(random ¡if ¡ Des) ¡

Dose ¡Skipping: ¡Neighborhood ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 45 ¡

• Cannot ¡select ¡doses ¡outside ¡dashed ¡line ¡(* ¡= ¡highest ¡combinaDon) ¡
• Neighborhood ¡constraint: ¡Not ¡more ¡than ¡one ¡dose ¡level ¡higher ¡than ¡

current ¡dose ¡combinaDon. ¡

Dose ¡Skipping: ¡Non-­‑Neighborhood ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 46 ¡

• Cannot ¡select ¡doses ¡outside ¡dashed ¡line ¡(* ¡= ¡highest ¡combinaDons) ¡
• Non-­‑Neighborhood ¡constraint: ¡Not ¡more ¡than ¡one ¡dose ¡level ¡higher ¡than ¡

any ¡previously ¡visited ¡combinaDon.. ¡

References ¡

3+3

B.E. ¡Storer. ¡Design ¡and ¡analysis ¡of ¡phase ¡I ¡clinical ¡trials. ¡Biometrics, ¡45:925-­‑937, ¡1989. ¡

mTPI

• Y. ¡Ji, ¡P. ¡Liu, ¡Y. ¡Li, ¡and ¡N. ¡Bekele. ¡A ¡modified ¡toxicity ¡probability ¡interval ¡method ¡for ¡dose ¡finding ¡trials. ¡

Clinical ¡trials, ¡7:653-­‑656, ¡2010. ¡

CRM

• J. ¡O’Quigley, ¡M. ¡Pepe, ¡and ¡L. ¡Fisher. ¡ConDnual ¡reassessment ¡method: ¡A ¡pracDcal ¡design ¡for ¡phase ¡I ¡

clinical ¡trials ¡in ¡cancer. ¡Biometrics, ¡46:33-­‑48, ¡1990. ¡ ¡ S.N. ¡Goodman, ¡M.L. ¡Zahurak, ¡and ¡S ¡Piantadosi. ¡Some ¡pracDcal ¡improvements ¡in ¡the ¡conDnual ¡ reassessment ¡method ¡for ¡phase ¡I ¡studies. ¡StaDsDcs ¡in ¡Medicine, ¡14:1149-­‑1161, ¡1995 ¡

BLRM

• B. ¡Neuenschwander, ¡M. ¡Branson, ¡and ¡T. ¡Gsponer. ¡Clinical ¡aspects ¡of ¡the ¡Bayesian ¡approach ¡to ¡phase ¡I ¡

cancer ¡trials. ¡StaDsDcs ¡in ¡Medicine, ¡27:2420-­‑2439, ¡2008. ¡

• L. ¡W. ¡Huson ¡and ¡N. ¡Kinnersley. ¡Bayesian ¡fi€ng ¡of ¡a ¡logisDc ¡dose– ¡response ¡curve ¡with ¡numerically ¡

derived ¡priors. ¡PharmaceuDcal ¡StaDsDcs ¡, ¡8: ¡279–286, ¡2009 ¡

Combination

• B. ¡Neuenschwander, ¡et ¡al. ¡A ¡Bayesian ¡Industry ¡Approach ¡to ¡Phase ¡I ¡CombinaDon ¡Trials ¡in ¡Oncology. ¡

StaDsDcal ¡Methods ¡in ¡Drug ¡CombinaDon ¡Studies, ¡95-­‑135, ¡2015 ¡ A.P. ¡Mander ¡and ¡M.J. ¡SweeDng. ¡A ¡product ¡of ¡independent ¡beta ¡probabiliDes ¡dose ¡escalaDon ¡design ¡ for ¡dual-­‑agent ¡phase ¡I ¡trials. ¡StaDsDcs ¡in ¡Medicine, ¡34:1261-­‑1276, ¡2015 ¡ ¡ ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 47 ¡

Demo ¡Time ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 48 ¡

Webinar ¡-­‑-­‑ ¡May ¡4, ¡2016 ¡ 49 ¡

Pantelis ¡Vlachos, ¡Ph.D. ¡ ¡

Pantelis.Vlachos@cytel.com ¡ Cytel ¡Inc. ¡ ¡| ¡ ¡Geneva ¡ ¡

Connect ¡with ¡Pantelis ¡on ¡LinkedIn ¡