Prioritizing Comparative Effectiveness Research Questions for T2DM - - PowerPoint PPT Presentation

Prioritizing Comparative Effectiveness Research Questions for T2DM Second-line Treatments: A Stakeholder Workshop

March ¡7, ¡2016 ¡

<< ¡Develop ¡infrastructure ¡for ¡D&I ¡>> ¡

Today’s ¡webinar ¡is ¡open ¡to ¡the ¡public ¡and ¡is ¡being ¡recorded ¡

• Members ¡of ¡the ¡public ¡are ¡invited ¡to ¡listen ¡to ¡this ¡webinar. ¡
• Topic ¡briefs ¡and ¡other ¡materials ¡are ¡available ¡on ¡the ¡PCORI ¡site. ¡
• Comments ¡may ¡be ¡submiDed ¡via ¡chat. ¡No ¡public ¡comment ¡period ¡is ¡scheduled ¡today. ¡

¡

Reminders ¡for ¡the ¡group ¡

• Please ¡signify ¡your ¡intent ¡to ¡speak ¡by ¡standing ¡your ¡name ¡placard ¡on ¡end. ¡
• Where ¡possible, ¡we ¡encourage ¡you ¡to ¡avoid ¡acronyms ¡in ¡your ¡discussion ¡of ¡these ¡topics. ¡

¡ ¡

For ¡those ¡on ¡the ¡phone ¡

• If ¡you ¡experience ¡any ¡technical ¡difficulKes, ¡please ¡alert ¡us ¡via ¡chat ¡or ¡email ¡

support@meeKngbridge.com. ¡ ¡

Housekeeping

2

¡

Doug ¡Owens, ¡MD, ¡MS ¡ ¡Stanford ¡University ¡

– Director, ¡Center ¡for ¡ Health ¡Policy ¡ – Director, ¡Center ¡for ¡ Primary ¡Care ¡and ¡ Outcomes ¡Research ¡ ¡

Introductions: Workshop Chair

3

Introductions

• Please ¡introduce ¡yourself ¡
• State ¡your ¡name ¡and ¡primary ¡stakeholder ¡affiliaKon

4

• To ¡assess ¡the ¡value ¡of ¡undertaking ¡comparaKve ¡effecKveness ¡studies ¡

that ¡incorporate ¡newer ¡second-­‑line ¡agents ¡for ¡treaKng ¡paKents ¡with ¡ type ¡2 ¡diabetes ¡mellitus ¡(T2DM), ¡including ¡SGLT2 ¡inhibitors. ¡

Purpose of the Workshop

5

PCORI Tier 3 Criteria

Tier 3 • PaAent-­‑Centeredness: ¡is ¡the ¡comparison ¡relevant ¡to ¡paKents, ¡their ¡

caregivers, ¡clinicians ¡or ¡other ¡key ¡stakeholders ¡and ¡are ¡the ¡outcomes ¡ relevant ¡to ¡paKents? ¡

• Impact ¡of ¡the ¡CondiAon ¡on ¡the ¡Health ¡of ¡Individuals ¡and ¡PopulaAons: ¡Is ¡

the ¡condiKon ¡or ¡disease ¡associated ¡with ¡a ¡significant ¡burden ¡in ¡the ¡US ¡ populaKon, ¡in ¡terms ¡of ¡disease ¡prevalence, ¡costs ¡to ¡society, ¡loss ¡of ¡ producKvity ¡or ¡individual ¡suffering? ¡

• Assessment ¡of ¡Current ¡OpAons: ¡Does ¡the ¡topic ¡reflect ¡an ¡important ¡

evidence ¡gap ¡related ¡to ¡current ¡opKons ¡that ¡is ¡not ¡being ¡addressed ¡by ¡

• ngoing ¡research. ¡
• Likelihood ¡of ¡ImplementaAon ¡in ¡PracAce: ¡Would ¡new ¡informaKon ¡

generated ¡by ¡research ¡be ¡likely ¡to ¡have ¡an ¡impact ¡in ¡pracKce? ¡(E.g. ¡do ¡one ¡

• r ¡more ¡major ¡stakeholder ¡groups ¡endorse ¡the ¡quesKon?) ¡
• Durability ¡of ¡InformaAon: ¡Would ¡new ¡informaKon ¡on ¡this ¡topic ¡remain ¡

current ¡for ¡several ¡years, ¡or ¡would ¡it ¡be ¡rendered ¡obsolete ¡quickly ¡by ¡new ¡ technologies ¡or ¡subsequent ¡studies? ¡

6

• RQ-­‑3 ¡IdenAfy ¡specific ¡populaAons ¡and ¡health ¡decision(s) ¡affected ¡by ¡the ¡research. ¡

Describe: ¡1) ¡the ¡specific ¡health ¡decision ¡the ¡research ¡is ¡intended ¡to ¡inform; ¡2) ¡the ¡specific ¡ populaKon ¡for ¡whom ¡the ¡health ¡decision ¡is ¡perKnent; ¡and ¡3) ¡how ¡study ¡results ¡will ¡inform ¡ the ¡health ¡decision. ¡ ¡

• RQ-­‑4 ¡IdenAfy ¡and ¡assess ¡parAcipant ¡subgroups. ¡IdenKfy ¡parKcipant ¡subgroups ¡of ¡

interest ¡and, ¡where ¡feasible, ¡design ¡the ¡study ¡with ¡adequate ¡precision ¡and ¡power ¡to ¡reach ¡ conclusions ¡specific ¡to ¡these ¡subgroups. ¡ ¡ ¡

• RQ-­‑5 ¡Select ¡appropriate ¡intervenAons ¡and ¡comparators. ¡Comparator ¡treatment(s) ¡

must ¡be ¡chosen ¡to ¡enable ¡accurate ¡evaluaKon ¡of ¡effecKveness ¡or ¡safety ¡compared ¡to ¡

• ther ¡viable ¡opKons ¡for ¡similar ¡paKents. ¡Describe ¡how ¡the ¡chosen ¡comparator(s) ¡define ¡

the ¡causal ¡quesKon, ¡reduce ¡the ¡potenKal ¡for ¡biases, ¡and ¡allow ¡direct ¡comparisons. ¡ ¡ ¡

• RQ-­‑6 ¡Measure ¡outcomes ¡that ¡people ¡represenAng ¡the ¡populaAon ¡of ¡interest ¡noAce ¡

and ¡care ¡about. ¡IdenKfy ¡and ¡include ¡outcomes ¡the ¡populaKon ¡of ¡interest ¡noKces ¡and ¡

cares ¡about ¡(e.g., ¡survival, ¡funcKon, ¡symptoms, ¡health-­‑related ¡quality ¡of ¡life) ¡and ¡that ¡ inform ¡an ¡idenKfied ¡health ¡decision. ¡ ¡

PCORI Methodology Standards for PCOR: Standards for Formulating Research Questions

7

• IntroducKon ¡
• Overviews: ¡

– Current ¡landscape ¡of ¡treatments ¡for ¡T2DM ¡ – GRADE ¡Trial ¡ – EMPA-­‑REG ¡OUTCOME ¡Trial ¡ ¡

• Discussion ¡of ¡evidence ¡gaps ¡and ¡the ¡need ¡for ¡pragmaKc ¡trial ¡
• Lunch ¡Break: ¡Served ¡in ¡room ¡(12:30-­‑1:00) ¡
• Framing ¡a ¡research ¡quesKon ¡

– IdenKfying ¡paKent ¡populaKon ¡characterisKcs ¡ – Comparators ¡ – Outcomes ¡

Morning Session Agenda

8

Current Landscape of T2DM Treatments

Joe Selby, MD, MPH Executive Director, PCORI

• Lack ¡of ¡clarity ¡on ¡which ¡of ¡4-­‑5 ¡classes ¡of ¡anK-­‑diabeKc ¡ ¡

medicaKon ¡may ¡be ¡best ¡when ¡glycemic ¡control ¡cannot ¡be ¡ maintained ¡with ¡medormin ¡monotherapy ¡

• Mechanisms ¡of ¡acKon, ¡risks ¡and ¡benefits ¡vary ¡somewhat ¡across ¡

classes, ¡although ¡these ¡differences ¡are ¡not ¡enKrely ¡clarified ¡

• GRADE ¡Study, ¡a ¡major ¡NIDDK-­‑funded ¡study ¡underway, ¡includes ¡

4 ¡of ¡the ¡5 ¡classes ¡– ¡not ¡including ¡only ¡the ¡ ¡SGLT-­‑2 ¡inhibitors ¡

• The ¡possibility ¡of ¡differences ¡in ¡relaKve ¡effecKveness, ¡

depending ¡on ¡ ¡paKent ¡characterisKcs ¡as ¡well ¡as ¡preferences ¡ have ¡not ¡been ¡well ¡explored ¡

Decisional dilemma: Which second-line treatment (after metformin) is best for which patients?

10

11

• Both ¡recommend ¡tailoring ¡the ¡choice ¡of ¡second-­‑ ¡and ¡third-­‑line ¡

treatment ¡to ¡paKent ¡preferences ¡and ¡needs ¡

• ADA/EASD ¡posiKon ¡statement ¡on ¡the ¡management ¡of ¡

hyperglycemia ¡in ¡T2DM ¡does ¡not ¡specify ¡an ¡order ¡of ¡preference ¡ among ¡drug ¡classes ¡

• AACE/ACE ¡Consensus ¡Algorithm ¡suggests ¡a ¡hierarchy ¡of ¡second-­‑ ¡

and ¡third-­‑line ¡T2DM ¡treatments ¡

Current Recommendations: ADA/EASD Standard of Care vs. AACE/ACE Consensus Algorithm

12

ADA general recommendations for antihyperglycemic therapy in T2DM

Source: ADA Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S52–S59 13

14

• Given ¡decisional ¡dilemma ¡faced ¡by ¡clinicians ¡and ¡paKents, ¡

PCORI ¡wants ¡to ¡explore ¡the ¡possibility ¡that ¡addiKonal ¡ comparaKve ¡studies ¡on ¡second-­‑line ¡therapies ¡would ¡add ¡value ¡

• Goals ¡for ¡the ¡day ¡

– Introduce ¡current ¡landscape ¡of ¡research ¡ – Discuss ¡gaps ¡in ¡evidence ¡that ¡remain ¡ – Define ¡parameters ¡of ¡potenKal ¡trial ¡

An opportunity for a patient-centered comparative effectiveness study

15

• Compares ¡two ¡or ¡more ¡opKons ¡for ¡screening, ¡

diagnosis, ¡treatment ¡that ¡maDer ¡to ¡paKents ¡ ¡

• Considers ¡the ¡range ¡of ¡outcomes ¡that ¡are ¡

important ¡to ¡paKents ¡

• Conducted ¡in ¡real ¡world ¡populaKons ¡and ¡real ¡

world ¡seings ¡

• AcKvely ¡engages ¡paKents ¡and ¡other ¡stakeholders ¡

in ¡the ¡research ¡process ¡

• ADends ¡to ¡differences ¡in ¡effecKveness ¡and ¡

preferences ¡across ¡paKent ¡subgroups ¡

What do we mean by Patient-Centered CER?

16

Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study

(GRADE Study)

Judith Fradkin, M.D. Director, Division of Diabetes, Endocrinology and Metabolic Disease, NIDDK, NIH

17

Development of Medications Used in the Treatment of Type 2 Diabetes

1922 1936 1942 1950 1995 1997 2000 2002 2005 2006 2007 2009 2015

INSULIN S U L F O N Y L U R E A M O D I F I E D I N S U L I N B I G U A N I D E S

73 YEARS

Background

I N S A N A L O G S A G I T Z D S G L P A G O N I S T S D P P 4 I N H I B P R A M L I N T I D E W E L C H O L C Y C L O S E T M E T F O R M I N US

18 YEARS

2 6 4 4 2

S G L T 2 I N H

3

18

2012 ADA/EASD Position Statement

“…the comparative evidence basis to date is relatively lean, especially beyond metformin monotherapy. There is a significant need for high-quality comparative effectiveness research, not

• nly regarding glycemic control, but also

costs and those outcomes that matter most to patients—quality of life and the avoidance of morbid and life-limiting complications, especially CVD.”

Background

Diabetes Care 2012; 35:1364

19

• To provide an unbiased comparison of the

most commonly used drugs to treat diabetes in metformin-treated patients with relatively recent-onset type 2 diabetes.

• To determine patient characteristics and

mechanisms associated with differential responses to medications to facilitate individualization of diabetes care.

Overarching Goals

Protocol Design

20

• Practical and generalizable with

potential for immediate translation

• Capture characteristics important to

patient and society

• Capture majority of drugs in common use
• Compare drugs over a clinically meaningful

period of time (> 4 years)

• Use meds based on labeling and usual use
• Fair, balanced comparison

Overarching Goals

Protocol Design

21

• No financial support other than the U-34

and meeting support from ADA has been accepted or used during GRADE planning.

• The medication classes to be used in

GRADE were determined by consensus after discussion by the planning group members, having declared potential DOIs.

• The specific drugs within the classes were

selected by members of the planning group with no dualities.

Dualities of Interest

Planning

22

Selection Criteria

Metformin- consensus choice for first

drug to treat T2DM and in combination with other drugs

• Experience
• Safety
• Tolerabilty
• Putative CVD benefit
• Weight effects
• Cost

Interventions

23

Selection Criteria

Assigned drugs

• Approved with metformin
• Commonly used
• Different mechanisms
• Safety profile, tolerability

Interventions

24

Selection

• Specific medications within class

selected based on relative attributes

• Experience
• Safety
• Ease of use
• If meds otherwise comparable,

availability of donated supplies considered

Interventions

25

Assigned Medications Sulfonylurea (Glimepiride)

• r

DPP-4 Inhibitor (Sitagliptin)

• r

GLP-1 agonist (Liraglutide)

• r

Basal Insulin (Glargine)

Interventions

26

Assigned Medications

Interventions

• All medications will be used according to

labeling and common usage.

• Drugs that need to be titrated for safety

(hypoglycemia) or effectiveness will be adjusted based on SMBG.

• All other meds adjusted to maximal

recommended dose as tolerated.

27

Specific Aims

Protocol

Comparison of the relative effects of four commonly used diabetes medications with different mechanisms of action on:

• 1. Maintenance of metabolic control, defined

as time-to-primary failure with A1c >7.0%, confirmed, while on maximally tolerated doses of both metformin, 1000-2000 mg/d, and the assigned medication;

28

Specific Aims

Protocol

• 2. The time-to-secondary metabolic failure,

with a HbA1c >7.5%, confirmed, at which time basal insulin will be added to the non-insulin treated groups and insulin therapy will be intensified in the insulin- treated group;

29

Specific Aims

Protocol

• 3. The time-to-tertiary metabolic failure with

HbA1c > 7.5%, confirmed, while treated with metformin, assigned medication, and glargine insulin, at which time the second medication will be stopped and insulin therapy intensified according to protocol;

30

Primary outcome HbA1c >7%, confirmed, on maximally tolerated dose of assigned regimen Glimepiride + Metformin n=1250 Sitagliptin + Metformin n=1250 Liraglutide + Metformin n=1250 Glargine + Metformin n=1250 Observe on assigned therapy Secondary metabolic outcome HbA1c >7.5%, confirmed, on maximally tolerated dose of assigned regimen Add basal insulin (per glargine protocol) Continue Metformin, continue second agent Tertiary metabolic outcome HbA1c >7.5%, confirmed, on glargine, assigned agent and metformin Intensify insulin (add rapid-acting insulin to basal glargine), continue metformin, and discontinue second agent

Design

31

Randomized, open label, parallel group clinical trial comparing 4 drugs added to metformin with planned >4 year average follow-up (3 to 7 years)

Design

32

¡ ¡ ¡1/13 ¡ ¡3/13 ¡ ¡~4/13 ¡ ¡ ¡6/13 ¡ ¡6/14 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡10/16 ¡ ¡4/17 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡7/20 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡05/21 ¡ ¡ ¡ ¡

Funding ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡IniAate ¡ ¡1st ¡ ¡ ¡ ¡Screening ¡Random. ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Recruitment ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Treatment ¡and ¡Follow-­‑up ¡ ¡ ¡ ¡Analysis ¡ End ¡Data ¡ CollecAon ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ Report ¡ Main ¡ Results ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

Timeline

¡IniAal ¡ Proposal ¡ 08/08 ¡ Planning ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Group ¡ ¡ ¡meets ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ 02/09 ¡ U-­‑34 ¡ iniAated ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ U34: ¡ ¡ ¡Develop ¡Protocol, ¡ ¡ ¡Manual, ¡ ¡ ¡ ¡study ¡forms, ¡

• documents. ¡ ¡ ¡Recruit ¡Clinics, ¡ ¡ ¡CBL, ¡ ¡ ¡DDC ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

9/30/10 ¡

EEC ¡ meeAng ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

12/11 ¡ Research ¡ Group ¡ Pre-­‑meeAng ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ 02/12 ¡ Submit ¡ U-­‑01 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ 05/12 ¡ Council ¡ review ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ 09/12 ¡ ¡ ¡ ¡IniAate ¡ ¡ ¡Funding ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ 10/12 ¡ Study ¡ SecAon ¡ Review ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ 07/12 ¡

Steering ¡ Commicee ¡ #1 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡3 ¡years ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡4 ¡years ¡ End ¡ recruitment ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡3.5 ¡yr ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡3.5 ¡years ¡ ¡End ¡ expanded ¡ ¡ ¡recruitment ¡ (if ¡necessary) ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

33

• Type 2 diabetes
• Age >30 years (>20 for Am. Indians)
• Duration diagnosed diabetes < 10 years
• HbA1c 6.8-8.5% at end of run-in
• Must be able to tolerate at least 1000 mg

metformin daily (Goal 1000 mg BID) Meant to represent relatively new-onset Type 2 diabetes.

Study Population

Major Criteria

34

Screening

Type 2 diabetes Treated with metformin alone HbA1c >6.8% at screening <10 years duration of diagnosed diabetes at Screening

Metformin run-in

Titrate metformin to 1000 (min) – 2000 (goal) mg/day Randomization n=5000 eligible subjects Sulfonylurea (glimepiride) n=1250 DPP-4 inhibitor (sitagliptin) n=1250 GLP-1 analog (liraglutide) n=1250 Insulin (glargine) n=1250 HbA1c 6.8-8.5% at final run-in visit

35

Clinical Centers: Recruitment Targets

• Centers committed to recruit 150

subjects over 3 years

• Projected racial-ethnic composition of cohort

based on clinic estimates: Non-Hispanic White- 60% African American- 23% Hispanic American- 13% Asian-American/PI- 4%

Study Population

36

Relative effects on

• Durability of glycemia-lowering effects
• Primary: time to A1c >7%, confirmed
• Secondary: time to >7.5%, confirmed
• Tertiary: time to >7.5%, confirmed, on

metformin+assigned+glargine

• Each assessed separately as well as in

aggregate.

• All patients continue follow-up to study

end.

Outcomes

Metabolic

37

Relative effects on

• Mean HbA1c (AUC)
• Hypoglycemia
• Symptomatic (relieved by food)
• Severe (require third party assistance)
• Major (coma or seizure)
• Weight gain, body mass
• Beta-cell function, resistance, glucose

disposal All assessed over the entire follow-up period (4-6 years) Metabolic (cont.)

Outcomes

38

Relative effects on

• Renal- Microalbuminuria, eGFR
• Retinopathy- treatments
• Neuropathy- MNSI

Complications: Microvascular

Outcomes

39

• Blood pressure, anti-hypertensive drug use
• Lipid profiles, use of drugs for dyslipidemia
• Major adverse cardiovascular events (MACE)
• Cardiovascular death
• Nonfatal MI, nonfatal stroke
• Other adjudicated cardiovascular events
• Unstable angina requiring hospitalization
• r revascularization
• CHF requiring hospitalization

Complications: Cardiovascular

Outcomes

40

Relative effects on

• Adverse effects- targeted
• Satisfaction
• Quality-of-life
• General
• Diabetes-specific
• Tolerability
• Cost

Patient-Centered

Outcomes

41

• Aggregate measure that captures

important clinical attributes of medication combinations: other metabolic effects, CVD risk factors, adverse effects, tolerability, acceptability, cost

• For example, achievement of glucose

target without hypoglycemia or weight gain after 4 years of treatment and follow-up Aggregate Outcomes

Outcomes

42

• Groups compared using discrete-time Cox PH

model.

• Primary Drug comparison:
• Omnibus test on 3 df for any drug group

differences.

• Pair-wise tests (6) in separate models with a

Holm adjustment at α = 0.05/6.

• Relative risk estimates from a Cox PH model

adjusted for baseline HbA1c Primary Outcome

Analytic Strategy

43

Other Assumptions

Period of recruitment 3 years Total Study Duration 7 years Recruitment lag 40% by midpoint Loss to follow-up (for primary outcome) 0.04 / year Mean period of exposure 4.8 years

Sample Size

Primary Outcome Calculations

44

Primary Drug Pair-wise Comparisons Treatment Risk Difference 25% Primary Outcome Pair-wise Power 90% Significance level (2-sided) 0.05/6 N / group 1242 Drug Comparison N 4968 Total N 5000

Sample Size

Primary Outcome Calculations

45

• GRADE is the first comprehensive

comparative effectiveness study of the major pharmacologic treatments

• f type 2 diabetes, and is long enough

in duration to be clinically relevant.

Summary

46

• Although GRADE’s primary outcome is

based on glycemia, important other

• utcomes reflect other metabolic
• utcomes, CVD risk/protection, selected

microvascular complications, patient- centered outcomes such as tolerability, satisfaction, and quality-of-life, and expense, providing a comprehensive assessment and comparison.

Summary

47

• The focus on demographic, clinical and

metabolic factors that are associated with response to and failure of the different treatments will promote understanding of how to individualize therapy.

Summary

48

• GRADE will compare the clinically and

societally important outcomes of four major drug combinations in U.S.

• Scientific import of GRADE will be

expanded through ancillary studies

Summary

49

50

SGLT2 Inhibitors & the EMPA-REG OUTCOME trial

Doug Owens, MD, MS Stanford University

SGLT-2 inhibitors enter the market

• Canaglifozin ¡(Invokana) ¡– ¡FDA ¡approval: ¡3/2013 ¡
• Dapagflizon ¡(Farxiga) ¡– ¡FDA ¡approval: ¡1/2014 ¡
• Empagliflozin ¡(Jardiance) ¡– ¡FDA ¡approval: ¡8/2014 ¡

52

SGLT-2 Inhibitors: Action, potential benefits, and adverse effects

• Mechanism ¡of ¡acKon ¡

– Inhibits ¡renal ¡reabsorbKon ¡of ¡glucose ¡ – Increases ¡excreKon ¡of ¡glucose ¡in ¡urine ¡

• PotenKal ¡benefits ¡

– Oral ¡delivery ¡ – PotenKal ¡modest ¡weight ¡loss ¡ – May ¡lower ¡blood ¡pressure ¡

• PotenKal ¡adverse ¡effects ¡

– Genital ¡and ¡urinary ¡tract ¡infecKons ¡(~5% ¡of ¡paKents) ¡ – Hypotension ¡ – Ketoacidosis ¡ – Impairment ¡of ¡renal ¡funcKon ¡ – Risk ¡of ¡bone ¡fracture ¡

53

Post-marketing trials

• Numerous ¡ongoing ¡and ¡completed ¡trials ¡of ¡all ¡three ¡FDA-­‑

approved ¡SLGT-­‑2 ¡inhibitors ¡ ¡

• Placebo-­‑controlled ¡trials ¡exploring ¡cardiovascular ¡outcomes ¡in ¡

high-­‑risk ¡paKents ¡for ¡each ¡drug ¡ – CANVAS ¡trial ¡– ¡Canagliflozin ¡– ¡AcKve, ¡compleKng ¡2017 ¡ – DECLARE ¡trial ¡– ¡Dapagliflozin ¡– ¡AcKve, ¡compleKng ¡2019 ¡ – EMPA-­‑REG ¡OUTCOME ¡trial ¡– ¡Empagliflozin ¡– ¡Completed, ¡ 2015 ¡

54

• Key ¡inclusion ¡criteria: ¡High ¡risk ¡for ¡CV ¡events ¡due ¡to ¡previous ¡CV

¡ event ¡or ¡established ¡CVD; ¡Insufficient ¡glycemic ¡control ¡

• Primary ¡endpoint: ¡Time ¡to ¡first ¡occurrence ¡of ¡either ¡CV ¡death, ¡

non-­‑fatal ¡heart ¡aDack ¡(MI), ¡or ¡non-­‑fatal ¡stroke ¡ ¡ ¡

EMPA-REG OUTCOME Trial - Design

Source: Zinman, et al, Cardiovascular Diabetology 2014, 13:102. 55

• 7,020 ¡parKcipants ¡at ¡590 ¡clinical ¡sites ¡in ¡42 ¡countries ¡
• ParKcipants ¡observed ¡for ¡a ¡median ¡of ¡3.1 ¡years ¡
• Mean ¡age ¡of ¡63 ¡years; ¡9% ¡≥ ¡75 ¡years ¡
• 72% ¡male; ¡72% ¡white ¡
• Time ¡since ¡T2DM ¡diagnosis: ¡≤5 ¡years ¡– ¡18%; ¡>10 ¡years ¡– ¡57% ¡
• Glucose ¡lowering ¡therapy ¡at ¡baseline ¡

– 2% ¡of ¡parKcipants ¡were ¡drug ¡naïve ¡ – 29% ¡receiving ¡monotherapy ¡ – 45% ¡receiving ¡dual ¡therapy ¡ – 36% ¡using ¡insulin ¡as ¡monotherapy ¡or ¡part ¡of ¡dual ¡therapy ¡

• CV ¡drugs ¡at ¡baseline ¡

– 77% ¡of ¡parKcipants ¡were ¡receiving ¡a ¡staKn ¡ – 9% ¡were ¡receiving ¡a ¡fibrate ¡ – 85% ¡were ¡being ¡treated ¡with ¡an ¡acetylsalicylic ¡acid ¡agent ¡ – 94% ¡were ¡receiving ¡any ¡drug ¡for ¡BP ¡reducKon ¡ ¡

EMPA-REG OUTCOME Trial - Population

Source: Zinman, et al, Cardiovascular Diabetology 2014, 13:102. 56

• Primary ¡outcome ¡(death ¡from ¡cardiovascular ¡causes, ¡non-­‑fatal ¡MI, ¡or ¡

non-­‑fatal ¡stroke) ¡occurred ¡in ¡significantly ¡lower ¡percentage ¡of ¡ paKents ¡in ¡empagliflozin ¡group ¡(10.5%) ¡than ¡in ¡placebo ¡group ¡(12.1%) ¡ – P<0.001 ¡for ¡non-­‑inferiority ¡and ¡P=0.04 ¡for ¡superiority ¡ – HR: ¡0.86 ¡(0.74-­‑0.99) ¡

• Compared ¡to ¡placebo, ¡empagliflozin ¡resulted ¡in ¡significantly ¡lower: ¡

– Risk ¡of ¡death ¡from ¡cardiovascular ¡causes ¡– ¡HR: ¡0.62 ¡(0.49-­‑0.77) ¡ – Death ¡from ¡any ¡cause ¡– ¡HR: ¡0.68 ¡(0.57-­‑0.82) ¡ – HospitalizaKon ¡for ¡heart ¡failure ¡– ¡HR: ¡0.65 ¡(0.50-­‑0.85) ¡

EMPA-REG – Primary and secondary cardiovascular

• utcomes

Source: Zinman, et al. N Engl J Med 2015; 373:2117-28. 57

Beyond EMPA-REG: Is a pragmatic trial needed?

• Is ¡a ¡study ¡that ¡compares ¡the ¡effecKveness ¡SGLT2 ¡inhibitors ¡

as ¡a ¡second-­‑line ¡T2DM ¡treatment ¡to ¡other ¡second-­‑line ¡ T2DM ¡treatments ¡needed? ¡

• Are ¡there ¡other ¡quesKons ¡that ¡PCORI ¡should ¡consider ¡

exploring? ¡ ¡

Beyond EMPA-REG: Is a pragmatic trial needed?

59

Framing the research question: How prescriptive should PCORI be?

• Should ¡the ¡populaKon ¡mirror ¡GRADE, ¡or ¡be ¡focused ¡on ¡

a ¡subpopulaKon ¡of ¡T2DM ¡paKents? ¡

• Time ¡from ¡diagnosis? ¡
• Age? ¡
• Cardiovascular ¡risk? ¡
• Other ¡comorbidiKes? ¡ ¡

¡

Framing the question: Patient population and characteristics

61

LUNCH ¡

12:30 – 1:00pm

• Discussion ¡

– Framing ¡a ¡research ¡quesKon ¡

• Comparators ¡
• Outcomes ¡
• Trial ¡Magnitude ¡

– Timeline ¡ – Cost/Scope ¡

• Looking ¡forward ¡

– Next ¡quesKons ¡facing ¡T2DM ¡research ¡

Afternoon Session Agenda

63

• What ¡are ¡the ¡appropriate ¡intervenKon ¡and ¡

comparator(s)? ¡

• What ¡consideraKons ¡should ¡be ¡taken ¡into ¡account? ¡

¡

Framing the question: Comparators

64

• What ¡are ¡the ¡short-­‑ ¡and ¡long-­‑term ¡paKent-­‑centered ¡
• utcomes ¡should ¡be ¡evaluated? ¡
• How ¡should ¡short-­‑term ¡and ¡long-­‑term ¡be ¡defined? ¡ ¡
• What ¡consideraKons ¡should ¡be ¡taken ¡into ¡account? ¡

¡

Framing the question: Outcomes

65

Magnitude of a potential trial: Scope and timeline

• What ¡is ¡the ¡appropriate ¡scope ¡for ¡such ¡a ¡trial? ¡ ¡
• What ¡is ¡the ¡opKmal ¡duraKon ¡for ¡such ¡a ¡trial? ¡
• What ¡commitment ¡of ¡resources ¡would ¡be ¡needed ¡to ¡

undertake ¡such ¡a ¡trial? ¡ ¡

• Are ¡the ¡findings ¡likely ¡to ¡be ¡relevant ¡by ¡the ¡Kme ¡the ¡

trial ¡concludes? ¡ ¡

¡

Magnitude of a potential trial: Scope and timeline

67

• What ¡intervenKons ¡are ¡coming ¡down ¡the ¡pike? ¡What ¡

innovaKons ¡are ¡in ¡the ¡pipeline? ¡ ¡

¡

What’s on the horizon for T2DM research?

68

Closing remarks

Thank You