Per$nent ques$ons Is ADT promo+ng CVD? Why ADT may - - PowerPoint PPT Presentation

Per$nent ¡ques$ons ¡

• Is ¡ADT ¡promo+ng ¡CVD? ¡
• Why ¡ADT ¡may ¡promote ¡CVD? ¡
• What ¡can ¡we ¡do ¡about ¡it? ¡

¡ PC ¡pa$ents ¡are ¡at ¡high ¡risk ¡of ¡CVD ¡

¡ Ø ¡Risk ¡of ¡MI, ¡stroke, ¡or ¡CV ¡death ¡in ¡PC ¡pa+ents ¡>2% ¡per ¡year1, ¡2 ¡

Ø ¡Risk ¡of ¡MI, ¡stroke, ¡or ¡CV ¡death ¡in ¡PC ¡pa+ents ¡on ¡ADT ¡ ¡>4% ¡per ¡ year1, ¡2 ¡ Ø ¡CVD ¡risk ¡considered ¡high ¡if ¡global ¡risk ¡es+mate ¡for ¡hard ¡CVD ¡ events ¡of ¡≥2% ¡per ¡year3 ¡

¡ 1.

Kea+ng, ¡et ¡al. ¡JNCI ¡2010; ¡102: ¡39 ¡ 2. O’Farrell, ¡et ¡al. ¡JCO ¡2015; ¡102: ¡39 ¡ 3. Greenland ¡et ¡al. ¡2010 ¡American ¡Heart ¡Associa+on ¡Guideline ¡for ¡ Assessment ¡of ¡Cardiovascular ¡Risk ¡in ¡Asymptoma+c ¡Adults. ¡Circula0on ¡ 2010; ¡122: ¡e584 ¡

Risk ¡of ¡Diabetes, ¡CAD, ¡MI, ¡Sudden ¡ Death ¡and ¡Stroke ¡with ¡ADT ¡

Treatment ¡ % ¡Risk ¡per ¡year ¡ Diabetes ¡ CAD ¡ MI ¡ Sudden ¡Cardiac ¡ Death ¡ Stroke ¡ No ¡ADT ¡ 8.8 ¡ 8.1 ¡ 0.73 ¡ 1.15 ¡ 1.08 ¡ LHRH ¡agonist ¡ 15.9 ¡ 14.4 ¡ 1.28 ¡ 2.16 ¡ 1.85 ¡ Orchiectomy ¡ 19.0 ¡ 21.1 ¡ 2.43 ¡ 2.33 ¡ 2.62 ¡ Combined ¡ androgen ¡ blockade ¡ 14.5 ¡ 15.8 ¡ 1.02 ¡ 2.01 ¡ 1.48 ¡ Oral ¡ an+androgen ¡ 12.7 ¡ 14.3 ¡ 1.12 ¡ 1.88 ¡ 1.49 ¡

US ¡Veterans ¡with ¡Locoregional ¡PCa ¡(% ¡per ¡year) ¡

Keating NL, et al. J Natl Cancer Inst 2009;102:39-46

ADT ¡is ¡associated ¡with ¡an ¡increased ¡ risk ¡of ¡CVD ¡in ¡observa$onal ¡studies ¡

Zhao, ¡et ¡al. ¡PLoS ¡One ¡2014; ¡9: ¡e107516 ¡

¡

Randomized ¡Trials ¡of ¡ADT ¡vs. ¡Control: ¡ CV ¡Mortality ¡

Nguyen, ¡et ¡al. ¡JAMA ¡306: ¡2359. ¡

¡

Favors ADT Favors Control 10 1.0 0.1

Relative Risk (95% CI)

No./Total No. of Events Source ADT Control Relative Risk (95% CI) P Value D’Amico et al,3 2008 (DFCI 95-096) 13/102 13/104 1.02 (0.50-2.09) .96 Bolla et al,13 2010 (EORTC 22863) 22/207 17/208 1.30 (0.71-2.38) .39 Schröder et al,14 2009 (EORTC 30846) 10/119 10/115 0.97 (0.42-2.23) .94 Studer et al,15 2006 (EORTC 30891) 88/492 97/493 0.91 (0.70-1.18) .47 52/477 65/468 Efstathiou et al,8 2009 (RTOG 85-31) 0.78 (0.56-1.10) .17 Roach et al,9 2008 (RTOG 86-10) 31/224 26/232 1.23 (0.76-2.01) .40 Denham et al,16 2011 (TROG 96.01) 36/532 23/270 0.79 (0.48-1.31) .37 Overall Test for heterogeneity: Q = 5.12; P = .64; I2 = 0% 255/2200 252/1941 0.93 (0.79-1.10) .41 Messing et al,12 2006 (ECOG/EST 3886) 3/47 1/51 3.26 (0.35-30.2) .30

The ¡Role ¡of ¡Androgen ¡Depriva+on ¡Therapy ¡in ¡ CArdiovascular ¡Disease ¡– ¡A ¡Longitudinal ¡ Prostate ¡Cancer ¡Study ¡(RADICAL ¡PC1) ¡ ¡ A ¡RAndomizeD ¡Interven+on ¡for ¡ Cardiovascular ¡And ¡Lifestyle ¡Risk ¡Factors ¡in ¡ Prostate ¡Cancer ¡Pa+ents ¡(RADICAL ¡PC2) ¡

¡

Baseline ¡Cancer ¡Characteris+cs ¡

Characteris$c ¡ New ¡PC; ¡no ¡ADT ¡ N=497 ¡ ADT ¡ N=140 ¡ P-­‑value ¡ Metasta+c ¡PC, ¡% ¡ 5% ¡ 15% ¡ <0.0001 ¡ Radical ¡prostatectomy, ¡% ¡ 26% ¡ 16% ¡ 0.013 ¡ Radiotherapy, ¡% ¡ 13% ¡ 20% ¡ 0.039 ¡

Baseline ¡CV ¡Characteris$cs ¡

Characteris$c ¡ New ¡PC; ¡no ¡ADT ¡ N=497 ¡ ADT ¡ N=140 ¡ P-­‑value ¡ Tobacco ¡use, ¡% ¡ ¡ ¡ ¡Never ¡ ¡ ¡ ¡Former ¡ ¡ ¡ ¡Current ¡ ¡ 47% ¡ 43% ¡ 10% ¡ ¡ 34% ¡ 57% ¡ 9% ¡ ¡ 0.013 ¡ Diabetes, ¡% ¡ 15% ¡ 24% ¡ 0.021 ¡ Coronary ¡disease, ¡% ¡ 12% ¡ 25% ¡ 0.001 ¡ Cerebrovascular ¡disease, ¡% ¡ 6% ¡ 5% ¡ 1.0 ¡ Sta+n, ¡% ¡ 42% ¡ 55% ¡ 0.008 ¡ Total ¡cholesterol, ¡mmol/L ¡ 4.5±1.1 ¡ 4.4±1.3 ¡ 0.65 ¡ LDL ¡cholesterol, ¡mmol/L ¡ 2.5±0.95 ¡ 2.4±1.2 ¡ 0.36 ¡ An+platelet/an+coagulant, ¡% ¡ 33% ¡ 45% ¡ 0.012 ¡ Systolic ¡BP, ¡mmHg ¡ 138±18 ¡ 138±20 ¡ 0.65 ¡ Diastolic ¡BP, ¡mmHg ¡ 82±12 ¡ 81±12 ¡ 0.15 ¡ Unrecognized ¡HT, ¡% ¡ 22% ¡ 21% ¡ 0.91 ¡ Age, ¡years ¡ 67±8.0 ¡ 72±8.8 ¡ <0.0001 ¡

Is ¡ADT ¡promo+ng ¡CVD? ¡

PC ¡pa+ent ¡with ¡no ¡ADT ¡ PC ¡pa+ent ¡commencing ¡on ¡ADT ¡ Higher ¡baseline ¡ CVD ¡ More ¡prevalent ¡ CVS ¡preven+on ¡

Prostate ¡ cancer ¡ pa$ent ¡ ¡

Age ¡ Obesity ¡ Hyper-­‑chol ¡ Hypertension ¡ Pre-­‑exis$ng ¡ CAD ¡ ¡

Primary ¡preven$on ¡

“cardio-­‑friendly” ¡ ADT ¡modality ¡

How ¡might ¡ADT ¡accelerate ¡CVD? ¡

• Dysglycemia ¡
• Central ¡adiposity ¡
• Dyslipidemia ¡
• Changes ¡in ¡life ¡style ¡

¡

CVS (atherosclerosis) risk factors

Cardiovascular event

Plaque vulnerability Testosterone FSH

FSH ¡ Testosterone

Control (sham surgery + vehicle) Bilateral orchiectomy (+ vehicle) GnRH-agonist, leuprolide (+ sham surgery) GnRH-antagonist, degarelix (+ sham surgery)

ADT ¡induced ¡obesity ¡

Hopmans SN, et al. Urol Oncol 2014;32:1126–34 N = 6 per group

ADT ¡induced ¡glucose ¡intolerance ¡

Hopmans SN, et al. Urol Oncol 2014;32:1126–34

ADT ¡induced ¡(de-­‑novo) ¡ atherosclerosis ¡

Hopmans SN, et al. Urol Oncol 2014;32:1126–34

Suppression ¡of ¡serum ¡FSH ¡and ¡its ¡physiological ¡ ¡ac$vity ¡ ¡is ¡significantly ¡be]er ¡with ¡ ¡ GnRH ¡antagonists ¡than ¡agonists ¡ ¡

• 1. Data source: www.biogps.org
• 2. Tivesten A, Pinthus J et al. Submitted 2014

Follicle-stimulating hormone receptor Gene/RefSeq2: FSHR (NP_000136)

2 4 6 8 Normalized expression FSHR expression in different tissue

Affymetrix ID# 21111-_s_at

FSHR ¡expression ¡

Jan Steffel et al. Circulation. 2006;113:722-731

Foam ¡cells ¡play ¡a ¡significant ¡role ¡in ¡plaque ¡progression ¡and ¡instability ¡

24h ¡100 ¡ng/ml ¡FSH ¡

24h ¡100 ¡ng/ml ¡FSH ¡ Control ¡(charcoal-­‑stripped ¡FBS) ¡

ac+n ¡ LHR ¡ FSHR ¡ 42 ¡kDa ¡ 93 ¡kDa ¡ 75 ¡kDa ¡ control ¡ conA-­‑induced ¡

Mac3-­‑ICC ¡

Clinical ¡data ¡

Retrospec$ve ¡post-­‑hoc ¡analysis ¡

Clinical ¡data ¡

Pilot ¡prospec$ve ¡randomized ¡trial ¡ ¡ AUA ¡2017 ¡annual ¡mee+ng ¡Abstract ¡# ¡17-­‑3358 ¡ ¡

Abstract ¡# ¡17-­‑3358 ¡(PI-­‑ ¡Prof. ¡David ¡Margel) ¡

• Sixty-­‑six ¡pa+ents ¡with ¡pre-­‑exis+ng ¡CVD ¡were ¡randomized ¡(33 ¡antagonist ¡

vs.33 ¡agonist). ¡

• A ¡Cardiovascular ¡event ¡was ¡considered ¡one ¡of ¡the ¡following: ¡myocardial ¡

infarc+on, ¡ischaemic ¡or ¡haemorrhagic ¡cerebrovascular ¡event, ¡arterial ¡ embolic ¡and ¡thrombo+c ¡events, ¡emergency ¡room ¡visit ¡or ¡hospitaliza$on ¡ due ¡to ¡ischaemic ¡heart ¡disease, ¡coronary ¡artery ¡or ¡iliofemoral ¡artery ¡ revasculariza+on, ¡peripheral ¡vascular ¡disease ¡(vascular ¡surgery/ interven+on). ¡

• median ¡follow ¡up ¡of ¡8.5 ¡months ¡

¡

Those ¡were ¡real ¡events…. ¡

Adjusted ¡Odds ¡Ra$os ¡for ¡Pre-­‑Opera$ve ¡BNP/NT-­‑proBNP ¡to ¡Predict ¡ ¡ Cardiovascular ¡Outcomes ¡at ¡30 ¡Days ¡Ager ¡Surgery ¡

Karthikeyan ¡ ¡et ¡al ¡Journal ¡of ¡the ¡American ¡College ¡of ¡Cardiology ¡2009 ¡

No ¡event ¡ ¡ ¡Event ¡

• ¡47% ¡ ¡of ¡pa+ents ¡who ¡had ¡a ¡decreased ¡of ¡<60% ¡in ¡serum ¡FSH ¡levels ¡within ¡3m ¡had ¡an ¡ ¡

¡ ¡ ¡event ¡ ¡compared ¡to ¡7% ¡event ¡rate ¡in ¡pa+ents ¡experiencing ¡>60% ¡decreased ¡in ¡d FSH ¡in ¡3m ¡ ¡ ¡ ¡ ¡(p=0.0014) ¡ ¡

• ¡Within ¡the ¡agonist ¡arm, ¡pa+ents ¡with ¡a ¡lower ¡than ¡40% ¡FSH ¡decrease ¡were ¡twice ¡as ¡much ¡

¡likely ¡to ¡experience ¡a ¡cardiovascular ¡event ¡(28% ¡vs. ¡57%). ¡ ¡

• Prostate ¡cancer ¡pa+ents ¡needing ¡ADT ¡have ¡higher ¡

baseline ¡cardiovascular ¡disease ¡characteris+cs ¡and ¡ risk ¡factors. ¡ ¡

• The ¡ques+on ¡therefore ¡may ¡be ¡not ¡as ¡much ¡as ¡

whether ¡ADT ¡promotes ¡CVD, ¡but ¡rather ¡how ¡to ¡ prevent ¡it ¡in ¡this ¡pa+ent ¡popula+on? ¡ ¡

• 1. ¡GnRH ¡antagonists? ¡Other ¡FSH ¡inhibitors? ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡and/or ¡

• 2. ¡ ¡ ¡Rou+ne ¡Primary/secondary ¡CVD ¡preven+on ¡? ¡ ¡

Treatment ¡Strategies ¡for ¡CVD ¡Primary ¡ Preven$on ¡

Non-­‑Drug ¡ Drug ¡

• 1. Diet ¡
• 2. Exercise ¡
• 3. Non-­‑smoking ¡
• 1. Aspirin ¡
• 2. Cholesterol ¡
• Sta+n ¡
• 3. ¡Blood ¡pressure ¡
• ACE-­‑I ¡or ¡ARB ¡

¡

RADICAL ¡PC2 ¡-­‑ ¡Objec$ves ¡

PRIMARY: ¡ ¡ § To ¡determine ¡whether ¡systema+c ¡CV ¡and ¡ lifestyle ¡risk ¡factor ¡ ¡modifica+on ¡strategy ¡ reduces ¡the ¡risk ¡of ¡CVD ¡in ¡men ¡with ¡a ¡new ¡ diagnosis ¡of ¡PC ¡or ¡who ¡are ¡commencing ¡ADT ¡

¡

New ¡prostate ¡cancer ¡(diagnosed ¡within ¡1 ¡year) ¡or ¡commencing ¡ADT ¡for ¡the ¡1st ¡+me ¡ N=6000 ¡ RADICAL ¡PC1 ¡ Observa+onal ¡registry ¡ N=1884 ¡ RADICAL ¡PC2 ¡ Randomized, ¡controlled ¡trial ¡ N=4116 ¡ Interven$on: ¡ Systema+c ¡CV ¡risk ¡factor ¡ management ¡ N=2058 ¡ Control: ¡ Usual ¡care ¡ N=2058 ¡ Clinical ¡outcomes ¡(N=6000) ¡at ¡average ¡3 ¡years’ ¡follow-­‑up ¡

Pa+ents ¡are ¡eligible ¡for ¡RADICAL ¡PC1, ¡but ¡ ¡ ¡not ¡ ¡ ¡ eligible ¡for ¡RADICAL ¡PC2 ¡if: ¡ ¡ § ¡they ¡see ¡a ¡cardiologist ¡every ¡year; ¡or ¡ § ¡they ¡are ¡undertaking ¡ALL ¡of ¡the ¡following: ¡ ¡ – aspirin ¡use ¡ – sta+n ¡use ¡ – ACE-­‑I ¡or ¡ARB ¡use ¡ – exercise ¡≥4 ¡+mes ¡per ¡week ¡

Interven$on ¡in ¡RADICAL ¡PC2 ¡

§ ¡Randomized ¡in ¡an ¡open ¡manner ¡to ¡STANDARD ¡CARE, ¡or ¡

§ ¡INTERVENTION, ¡which ¡consists ¡of ¡a ¡systema+c ¡risk ¡factor ¡ management ¡approach: ¡ – Aspirin ¡ – Sta+n ¡ – ACE-­‑I ¡for ¡BP ¡>130/80 ¡ – Dietary ¡counseling ¡ – Exercise ¡advice ¡ – Support ¡to ¡quit ¡smoking ¡

Study ¡ ¡procedure Baseline ¡ visit *3-­‑month ¡ phone *6-­‑month ¡ phone 12-­‑ month ¡ visit *18-­‑ month ¡ phone 24-­‑ month ¡ visit *36-­‑ month ¡ phone Close-­‑out ¡ visit Past ¡medical ¡history

X ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

Medica$ons

X X X X X X X X

Vital ¡signs ¡ Anthropometrics ¡ Handgrip ¡strength ¡ Timed ¡get-­‑up-­‑and-­‑go ¡ test ¡ Six-­‑minute ¡walk ¡test

X ¡ ¡ X ¡ X ¡ X

Results ¡of ¡rou$ne ¡ blood ¡tests

X ¡ ¡ X ¡ X ¡ X

FFQ

X X X X X X X X

PAQ

X X X X X X X X

ECOG ¡ DSS ¡test ¡ PHQ-­‑9 ¡ SAGE ¡ IIEF5

X ¡ ¡ ¡ ¡ X ¡ ¡

Clinical ¡outcome ¡ events

¡ X X X X X X X

Drug ¡adverse ¡effects

¡ X X X X X X X

*Telephone ¡visits ¡for ¡RADICAL ¡PC2 ¡only ¡

Outcomes ¡

Composite ¡primary ¡efficacy ¡outcome: ¡ § ¡Cardiovascular ¡death ¡ § Myocardial ¡infarc+on ¡ § Stroke ¡ § Heart ¡failure ¡ § Arterial ¡revasculariza+on ¡

¡

• ¡Does ¡systema+c ¡CV ¡and ¡lifestyle ¡risk ¡factor ¡ ¡modifica+on ¡strategy ¡reduces ¡the ¡risk ¡of ¡CVD ¡in ¡ ¡

men ¡with ¡a ¡new ¡diagnosis ¡of ¡PC ¡? ¡ ¡

• ¡Does ¡systema+c ¡CV ¡and ¡lifestyle ¡risk ¡factor ¡ ¡modifica+on ¡strategy ¡reduces ¡the ¡risk ¡of ¡CVD ¡in ¡ ¡

PC ¡pa+ents ¡commencing ¡ADT ¡? ¡ ¡

• ¡With ¡systema+c ¡CV ¡and ¡lifestyle ¡risk ¡factor ¡ ¡modifica+on ¡strategy ¡is ¡there ¡a ¡CVS ¡safety ¡ ¡benefit ¡for ¡a ¡

specific ¡ADT ¡modality? ¡ ¡ ¡

Special ¡thanks ¡to: ¡

Darryl ¡Leong ¡MD, ¡PhD ¡ David ¡Margel ¡MD, ¡PhD ¡ Helga ¡Duivenvoorden, ¡PhD ¡