Natural Selection 02-223 How to Analyze Your Own Genome 2. - - PowerPoint PPT Presentation

Natural Selection

02-­‑223 ¡How ¡to ¡Analyze ¡Your ¡Own ¡Genome ¡

• 2. Reduction in Genetic Diversity

(Low Diversity and Many Rare Alleles)

• Gene7c ¡dri;: ¡the ¡stochas7c ¡change ¡in ¡popula7on ¡frequency ¡of ¡a ¡

muta7on ¡due ¡to ¡the ¡sampling ¡process ¡that ¡is ¡inherent ¡in ¡

• reproduc7on. ¡ ¡
• Selec7ve ¡sweep: ¡The ¡process ¡by ¡which ¡new ¡favorable ¡muta7ons ¡

become ¡fixed ¡so ¡quickly ¡that ¡physically ¡linked ¡alleles ¡also ¡become ¡ either ¡fixed ¡or ¡lost ¡depending ¡on ¡the ¡phase ¡of ¡the ¡linkage ¡

• Fixa7on: ¡the ¡state ¡where ¡a ¡muta7on ¡has ¡achieved ¡a ¡frequency ¡of ¡

100% ¡in ¡a ¡natural ¡popula7on ¡

• Hitchhiking ¡of ¡neighboring ¡neutral ¡muta7ons ¡near ¡beneficial ¡

muta7ons ¡

Selective Sweep

Selective Sweep

• Selec7ve ¡sweep ¡lowers ¡the ¡gene7c ¡diversity ¡
• Subsequent ¡muta7ons ¡restores ¡gene7c ¡diversity ¡ ¡

– Rare ¡alleles ¡at ¡low ¡frequency ¡

• ~ ¡1 ¡million ¡years ¡for ¡a ¡rare ¡allele ¡to ¡dri; ¡to ¡a ¡high ¡frequency ¡

allele ¡

Complete vs Incomplete Sweep

• Complete ¡sweep: ¡the ¡favored ¡allele ¡reaches ¡a ¡fixa7on ¡

– Local ¡varia7on ¡is ¡removed ¡except ¡the ¡ones ¡that ¡arise ¡by ¡muta7on ¡and ¡ recombina7on ¡during ¡the ¡selec7ve ¡sweep ¡

• Incomplete ¡sweep: ¡posi7vely ¡selected ¡alleles ¡are ¡currently ¡on ¡

the ¡rise, ¡but ¡have ¡not ¡reached ¡a ¡frequency ¡of ¡100% ¡

Low Diversity and Many Rare Alleles

• Speed ¡of ¡posi7ve ¡selec7on ¡

– Rapid ¡selec7on ¡ ¡

• larger ¡selected ¡region ¡
• easier ¡detec7on ¡but ¡harder ¡to ¡dis7nguish ¡between ¡hitchhiking ¡and ¡

beneficial ¡varia7ons ¡

• Recombina7on ¡rate ¡

– Lower ¡recombina7on ¡rate ¡leads ¡to ¡a ¡larger ¡selected ¡region ¡

Low Diversity and Many Rare Alleles

• 3. High-frequency Derived Alleles
• Derived ¡vs ¡ancestral ¡alleles ¡

– Use ¡alleles ¡in ¡closely ¡related ¡species ¡for ¡dis7nc7on ¡

• Derived ¡alleles ¡typically ¡have ¡lower ¡frequency, ¡but ¡under ¡

selec7ve ¡pressure, ¡the ¡frequency ¡rises ¡

• Many ¡high-­‑frequency ¡derived ¡alleles ¡as ¡a ¡signature ¡for ¡

posi7ve ¡selec7on ¡

High-frequency Derived Alleles

• Duffy ¡red ¡cell ¡an7gen ¡gene ¡in ¡Africans: ¡selec7on ¡for ¡resistance ¡

to ¡P. ¡vivax ¡malaria ¡(red: ¡derived, ¡grey: ¡ancestral) ¡

• 4. Population Differences
• Geographically ¡separate ¡popula7ons ¡and ¡different ¡selec7ve ¡

pressure ¡on ¡different ¡popula7ons. ¡

• Rela7vely ¡large ¡differences ¡in ¡allele ¡frequencies ¡between ¡

popula7ons ¡as ¡a ¡signature ¡for ¡posi7ve ¡selec7on. ¡

• Useful ¡only ¡for ¡posi7ve ¡selec7on ¡a;er ¡popula7on ¡

differen7a7on ¡(e.g., ¡human ¡migra7on ¡out ¡of ¡Africa ¡ 50,000-­‑75,000 ¡years ¡ago) ¡

Extreme Population Differences

• FY*O ¡allele ¡for ¡resistance ¡to ¡P. ¡vivax ¡malaria ¡

• 5. Long Haplotypes
• Alleles ¡under ¡recent ¡posi7ve ¡selec7on, ¡thus ¡li]le ¡break-­‑downs ¡

by ¡recombina7on ¡

– long ¡haplotypes ¡with ¡high-­‑frequency ¡alleles ¡

• This ¡signature ¡persists ¡for ¡a ¡short ¡period ¡of ¡7me ¡before ¡

recombina7on ¡breaks ¡down ¡the ¡chromosome. ¡

Long Haplotypes

• LCT ¡allele ¡for ¡lactase ¡persistence ¡(high ¡frequency ¡~77% ¡in ¡

European ¡popula7ons ¡but ¡long ¡haplotypes) ¡

Determining Function of the Candidate Loci

• What ¡is ¡the ¡associated ¡trait ¡that ¡is ¡being ¡selected, ¡given ¡the ¡

candidate ¡locus ¡for ¡selec7on? ¡

– Examine ¡the ¡annota7ons ¡of ¡the ¡genes ¡ – Look ¡for ¡associa7ons ¡to ¡phenotypes ¡in ¡a ¡popula7on ¡ – Use ¡compara7ve ¡genomics ¡

• e.g., ¡SLC24A5 ¡gene ¡posi7vely ¡selected ¡in ¡human ¡popula7on. ¡

Zebrafish ¡homolog ¡of ¡this ¡gene ¡determines ¡pigmenta7on ¡

• phenotype. ¡-­‑> ¡a ¡human ¡variant ¡in ¡the ¡gene ¡explains ¡roughly ¡one-­‑

third ¡of ¡the ¡varia7on ¡in ¡pigmenta7on ¡between ¡Europeans ¡and ¡ West ¡Africans ¡and ¡that ¡the ¡European ¡variant ¡had ¡likely ¡been ¡a ¡ target ¡of ¡selec7on. ¡ – It ¡is ¡harder ¡to ¡iden7fy ¡func7on ¡for ¡varia7ons ¡that ¡reached ¡fixa7on ¡in ¡ human ¡popula7on ¡(i.e., ¡no ¡phenotypic ¡varia7on ¡in ¡the ¡popula7on) ¡

• e.g., ¡speech-­‑related ¡genes ¡

Determining Function of Positively Selected CD36 Haplotype

Natural Selection and Diseases

• Posi7ve ¡selec7on ¡

– Response ¡to ¡pathogens, ¡environmental ¡condi7ons, ¡diet. ¡ – Beneficial ¡muta7ons ¡for ¡infec7ous ¡diseases ¡can ¡be ¡selected ¡rapidly ¡

• Nega7ve ¡selec7on ¡

– Deleterious ¡muta7on ¡with ¡only ¡small ¡or ¡moderate ¡effects ¡can ¡reach ¡a ¡ low-­‑level ¡frequency ¡with ¡rela7ve ¡low ¡selec7ve ¡pressure ¡

Difficulties in Detecting Natural Selection

• Confounding ¡effects ¡of ¡demography ¡

– Popula7on ¡bo]leneck ¡and ¡expansion ¡can ¡leave ¡signatures ¡that ¡look ¡ like ¡a ¡posi7ve ¡selec7on ¡

• Ascertainment ¡bias ¡for ¡SNPs ¡

– Regions ¡where ¡many ¡sequences ¡were ¡used ¡for ¡ascertainment ¡may ¡ appear ¡to ¡have ¡more ¡segrega7ng ¡alleles ¡at ¡low ¡frequencies ¡with ¡more ¡

• haplotypes. ¡
• Recombina7on ¡rate ¡

– Strong ¡signature ¡for ¡selec7on ¡for ¡regions ¡with ¡low ¡recombina7on ¡rates ¡

Summary

• Different ¡muta7on/recombina7on ¡signatures ¡in ¡genomes ¡can ¡

be ¡used ¡to ¡detect ¡genome ¡regions ¡under ¡natural ¡selec7on ¡

– Synonymous/nonsynonymous ¡muta7ons ¡ – Low ¡gene7c ¡diversity ¡and ¡rare ¡alleles ¡ – Pronounced ¡popula7on ¡divergence ¡

• It ¡is ¡o;en ¡challenging ¡to ¡determine ¡the ¡func7onal ¡

consequence ¡of ¡the ¡naturally ¡selected ¡genome ¡region ¡

Neandertal Genome

02-­‑223 ¡How ¡to ¡Analyze ¡Your ¡Own ¡Genome ¡ Fall ¡2013 ¡

Neandertals

• The ¡closest ¡evolu7onary ¡rela7ves ¡of ¡present-­‑day ¡humans ¡ ¡
• According ¡to ¡the ¡fossil ¡record ¡

– Neandertals ¡appeared ¡in ¡the ¡European ¡fossil ¡record ¡about ¡400,000 ¡years ¡ ago ¡ – Lived ¡in ¡large ¡parts ¡of ¡Europe ¡and ¡western ¡Asia ¡before ¡disappearing ¡ 30,000 ¡years ¡ago ¡ – During ¡the ¡later ¡part ¡of ¡their ¡history, ¡Neandertals ¡lived ¡in ¡Europe ¡and ¡ Western ¡Asia ¡as ¡far ¡east ¡as ¡Southern ¡Siberia ¡and ¡as ¡far ¡south ¡as ¡the ¡Middle ¡ East ¡

• Neandertals ¡presumably ¡came ¡into ¡contact ¡with ¡anatomically ¡

modern ¡humans ¡in ¡the ¡Middle ¡East ¡from ¡at ¡least ¡80,000 ¡years ¡ago ¡ and ¡subsequently ¡in ¡Europe ¡and ¡Asia ¡

Controversy

• Did ¡Neandertals ¡interbreed ¡with ¡anatomically ¡modern ¡

humans? ¡

• if ¡Neandertals ¡are, ¡on ¡average ¡across ¡many ¡independent ¡

regions ¡of ¡the ¡genome, ¡more ¡closely ¡related ¡to ¡present-­‑day ¡ humans ¡in ¡certain ¡parts ¡of ¡the ¡world ¡than ¡in ¡others, ¡this ¡would ¡ strongly ¡suggest ¡that ¡Neandertals ¡exchanged ¡parts ¡of ¡their ¡ genome ¡with ¡the ¡ancestors ¡of ¡these ¡groups ¡

Neandertal Genome Sequencing

• Sequenced ¡the ¡full ¡genomes ¡of ¡three ¡Neandertal ¡individuals ¡ ¡
• Also ¡sequenced ¡a ¡small ¡amount ¡of ¡DNA ¡from ¡three ¡Neandertal ¡bones ¡from ¡

three ¡addi7onal ¡sites ¡that ¡cover ¡much ¡of ¡the ¡geographical ¡range ¡of ¡late ¡ Neandertals ¡

• Also ¡sequenced ¡five ¡present-­‑day ¡humans ¡ ¡

– one ¡San ¡from ¡Southern ¡Africa ¡ – one ¡Yoruba ¡from ¡West ¡Africa ¡ – one ¡Papua ¡New ¡Guinean ¡ – one ¡Han ¡Chinese ¡ – one ¡French ¡from ¡Western ¡Europe ¡

• Neandertals ¡shared ¡more ¡gene7c ¡variants ¡with ¡present-­‑day ¡humans ¡in ¡Eurasia ¡

than ¡with ¡present-­‑day ¡humans ¡in ¡sub-­‑Saharan ¡Africa, ¡sugges7ng ¡that ¡gene ¡ flow ¡from ¡Neandertals ¡into ¡the ¡ancestors ¡of ¡non-­‑Africans ¡occurred ¡before ¡the ¡ divergence ¡of ¡Eurasian ¡groups ¡from ¡each ¡other ¡

Neandertal Genome Samples

The ¡three ¡bones ¡from ¡ Vindija ¡from ¡which ¡ Neandertal ¡DNA ¡was ¡ sequenced ¡ Map ¡showing ¡the ¡four ¡archaeological ¡sites ¡ from ¡which ¡bones ¡were ¡used ¡and ¡their ¡ approximate ¡dates ¡(years ¡B.P.) ¡

Comparison of Modern Human and Neandertal Genomes

• Between ¡1 ¡and ¡4% ¡of ¡the ¡genomes ¡of ¡people ¡in ¡Eurasia ¡are ¡

derived ¡from ¡Neandertals, ¡contrary ¡to ¡the ¡common ¡belief ¡that ¡

• ur ¡ancestors ¡all ¡came ¡from ¡Africa ¡
• Neandertals ¡are ¡as ¡closely ¡related ¡to ¡a ¡Chinese ¡and ¡Papuan ¡

individual ¡as ¡to ¡a ¡French ¡individual: ¡the ¡gene ¡flow ¡between ¡ Neandertals ¡and ¡modern ¡humans ¡that ¡we ¡detect ¡most ¡likely ¡

• ccurred ¡before ¡the ¡divergence ¡of ¡Europeans, ¡East ¡Asians, ¡and ¡

Papuans ¡

Genetic Mixture Involving Neandertals

• Scenario ¡1: ¡gene ¡flow ¡into ¡Neandertal ¡from ¡
• ther ¡archaic ¡hominins ¡(Homo ¡erectus). ¡ ¡
• Scenario ¡2: ¡represents ¡gene ¡flow ¡between ¡

late ¡Neandertals ¡and ¡early ¡modern ¡humans ¡ in ¡Europe ¡and/or ¡western ¡Asia. ¡ ¡

• Scenario ¡3: ¡gene ¡flow ¡between ¡Neandertals ¡

and ¡the ¡ancestors ¡of ¡all ¡non-­‑Africans. ¡ ¡

• Scenario ¡4: ¡old ¡substructure ¡in ¡Africa ¡that ¡

persisted ¡from ¡the ¡origin ¡of ¡Neandertals ¡un7l ¡ the ¡ancestors ¡of ¡non-­‑Africans ¡le; ¡Africa. ¡ ¡

• Only ¡Scenarios ¡3 ¡and ¡4 ¡are ¡supported ¡by ¡the ¡

data ¡

Summary

• The ¡analysis ¡of ¡the ¡Neandertal ¡genome ¡shows ¡that ¡they ¡are ¡

likely ¡to ¡have ¡had ¡a ¡role ¡in ¡the ¡gene7c ¡ancestry ¡of ¡present-­‑day ¡ humans ¡outside ¡of ¡Africa ¡