Micro RNA (miRNA) Short non-coding RNAs (~22 nucleo.des in - - PowerPoint PPT Presentation

Cancer Genomics

Inferring ¡transcrip.onal ¡and ¡microRNA-­‑mediated ¡ regulatory ¡programs ¡in ¡glioblastoma. ¡Molecular ¡ Systems ¡Biology, ¡2012. ¡(M. ¡SeCy ¡et ¡al.) ¡ 02-­‑715 ¡Advanced ¡Topics ¡in ¡Computa.onal ¡Genomics ¡

Micro RNA (miRNA)

• Short ¡non-­‑coding ¡RNAs ¡(~22 ¡nucleo.des ¡in ¡length) ¡
• Regulates ¡gene ¡expression ¡by ¡binding ¡to ¡specific ¡mRNA ¡

targets ¡and ¡promo.ng ¡ ¡

– mRNA ¡degrada.on ¡ – Transla.onal ¡inhibi.on ¡

• Limited ¡number ¡of ¡miRNAs ¡than ¡mRNAs ¡

– In ¡human, ¡~1000 ¡miRNAs ¡compared ¡to ¡~30,000 ¡mRNAs ¡

• One ¡miRNA ¡may ¡regulate ¡hundreds ¡of ¡mRNAs ¡

Micro RNA and Gene Regulation

• miRNAs ¡are ¡involved ¡in ¡a ¡regula.on ¡of ¡various ¡processes ¡

– Organismal ¡development ¡and ¡ ¡ – Establishment ¡and ¡maintenance ¡of ¡.ssue ¡differen.a.on ¡ – Tissue ¡differen.a.on ¡of ¡cancers ¡of ¡unknown ¡.ssue ¡origin ¡

miRNA Biogenesis

• Primary ¡miRNA ¡of ¡up ¡to ¡hundreds ¡of ¡thousands ¡of ¡nucleo.des ¡
• Precursor ¡miRNA ¡(pre-­‑miRNA, ¡70-­‑100 ¡nucleo.de ¡hairpin) ¡
• Mature ¡miRNA ¡

miRNA Sequence Heterogeneity

MicroRNA ¡profiling: ¡approaches ¡and ¡considera.ons. ¡Pritchard ¡et ¡al. ¡Nature ¡Reviews ¡ Gene.cs, ¡2012. ¡

Secondary Structures of miRNA precursors

• Examples ¡for ¡Arabidopsis ¡miR393a, ¡miR416, ¡and ¡miR396b ¡

Gene Regulation by miRNAs

Small ¡non-­‑coding ¡RNAs ¡in ¡animal ¡development. ¡Giovanni ¡Stefani ¡& ¡Frank ¡J. ¡Slack ¡ Nature ¡Reviews ¡Molecular ¡Cell ¡Biology ¡9, ¡219-­‑230 ¡(March ¡2008) ¡

Integrative Analysis of Cancer Data

• Integra.ve ¡analysis ¡of ¡cancer ¡genomic ¡data ¡

– Copy ¡number ¡varia.on ¡ – DNA ¡methyla.on ¡ – miRNA ¡expression ¡ – Gene ¡expression ¡ – TF ¡and ¡miRNA ¡binding ¡sites ¡

• TF ¡mo.f ¡data ¡were ¡filtered ¡with ¡DNaseI ¡accessible ¡regions ¡on ¡

DNase-­‑seq ¡data ¡

Integrative Analysis of Cancer Data

Regression Model for Predicting Gene Expressions

• Linear ¡regression ¡for ¡each ¡tumor ¡

– For ¡gene ¡g ¡

• yg: ¡gene ¡expressions ¡for ¡gene ¡g ¡
• Cg: ¡copy ¡number ¡varia.on ¡
• Ng,miR: ¡the ¡number ¡of ¡miRNA ¡binding ¡sites ¡
• Ng,TF: ¡the ¡number ¡of ¡TF ¡binding ¡sites ¡
• Method ¡1: ¡Lasso ¡regression ¡

Regression Model for Predicting Gene Expressions

• Group ¡lasso ¡for ¡coupling ¡the ¡regression ¡models ¡for ¡individual ¡

tumors ¡

– Method ¡2: ¡Coupling ¡among ¡all ¡samples ¡ – Method ¡3: ¡Coupling ¡among ¡tumor ¡samples ¡within ¡each ¡subtype ¡

Dataset

• 191 ¡Glioblastoma ¡samples ¡from ¡TCGA ¡dataset ¡

– CNV, ¡gene ¡expression, ¡miRNA ¡expressions, ¡methyla.on ¡

• Three ¡known ¡molecular ¡subtypes ¡

– Classical, ¡mesenchymal, ¡and ¡proneural ¡

Regression Model for Predicting Gene Expressions

Predictive Power for Gene Expressions

• Results ¡from ¡cross ¡

valida.on ¡

• Models ¡are ¡fit ¡to ¡the ¡

training ¡data ¡and ¡gene ¡ expressions ¡predicted ¡by ¡ the ¡model ¡are ¡correlated ¡ with ¡the ¡observed ¡values ¡on ¡ test ¡data ¡

• miRNA ¡binding ¡sites ¡predict ¡

gene ¡expression ¡beCer ¡than ¡ miRNA ¡expression ¡levels ¡

Subtype Discovery

• Hierarchical ¡clustering ¡
• n ¡the ¡es.mated ¡

regression ¡coefficients ¡ for ¡individual ¡tumor ¡ samples ¡

Survival Analysis

Candidate miRNA Regulators for Different Subtypes

• Candidate ¡regulstors ¡for ¡

classical, ¡mesenchymal ¡ and ¡proneural ¡subtypes ¡

• A ¡number ¡of ¡regulators ¡

are ¡common ¡for ¡all ¡ subtypes, ¡while ¡there ¡are ¡ no ¡candidate ¡regulators ¡ specific ¡to ¡the ¡proneural ¡ and ¡mesenchymal ¡ subtypes ¡alone ¡

miRNA Over-expression Experiment

• miR-­‑124 ¡and ¡miR-­‑132 ¡

– Underexpressed ¡in ¡proneural ¡tumors ¡compared ¡to ¡normal ¡brain ¡.ssue ¡ – If ¡drivers, ¡with ¡overexpression ¡

• Repression ¡of ¡target ¡genes ¡that ¡are ¡upregulated ¡in ¡tumors ¡
• Upregula.on ¡of ¡genes ¡that ¡are ¡downregulated ¡in ¡tumors ¡as ¡secondary ¡

effects ¡

• miR-­‑380, ¡miR-­‑448 ¡as ¡controls ¡

– Underexpressed ¡in ¡proneural ¡tumors ¡but ¡not ¡selected ¡as ¡predictors ¡of ¡ gene ¡expressions ¡in ¡the ¡regression ¡analysis ¡

• miR-­‑433 ¡

– A ¡candidate ¡regulator ¡selected ¡by ¡lasso ¡analysis ¡but ¡not ¡by ¡group ¡lasso ¡ anlaysis ¡

miRNA Over-expression Experiment

miRNA Over-expression Experiment

• Only ¡those ¡miRNAs ¡predicted ¡as ¡regulators ¡by ¡group ¡lasso ¡

show ¡concordant ¡results ¡

Regulation of Cell Proliferation by miRNAs

• During ¡the ¡cell ¡cycle, ¡miR-­‑124 ¡influence ¡the ¡S ¡and ¡G0/G1 ¡

phases ¡

Summary

• miRNA ¡regulate ¡gene ¡expressions ¡by ¡mRNA ¡degrada.on ¡or ¡

inhibi.on ¡of ¡transla.on ¡

• miRNA ¡regula.on ¡plays ¡an ¡important ¡role ¡in ¡glioblastoma ¡

tumor ¡development ¡

• Regression ¡methods ¡for ¡integra.ve ¡analysis ¡of ¡cancer ¡genomic ¡

data ¡to ¡iden.fy ¡core ¡regulatory ¡network ¡