Micro RNA (miRNA) Short non-coding RNAs (~22 nucleo.des in - PowerPoint PPT Presentation

Cancer Genomics Inferring ¡transcrip.onal ¡and ¡microRNA-­‑mediated ¡ regulatory ¡programs ¡in ¡glioblastoma. ¡Molecular ¡ Systems ¡Biology, ¡2012. ¡(M. ¡SeCy ¡et ¡al.) ¡ 02-­‑715 ¡Advanced ¡Topics ¡in ¡Computa.onal ¡Genomics ¡

Micro RNA (miRNA) • Short ¡non-­‑coding ¡RNAs ¡(~22 ¡nucleo.des ¡in ¡length) ¡ • Regulates ¡gene ¡expression ¡by ¡binding ¡to ¡specific ¡mRNA ¡ targets ¡and ¡promo.ng ¡ ¡ – mRNA ¡degrada.on ¡ – Transla.onal ¡inhibi.on ¡ • Limited ¡number ¡of ¡miRNAs ¡than ¡mRNAs ¡ – In ¡human, ¡~1000 ¡miRNAs ¡compared ¡to ¡~30,000 ¡mRNAs ¡ • One ¡miRNA ¡may ¡regulate ¡hundreds ¡of ¡mRNAs ¡

Micro RNA and Gene Regulation • miRNAs ¡are ¡involved ¡in ¡a ¡regula.on ¡of ¡various ¡processes ¡ – Organismal ¡development ¡and ¡ ¡ – Establishment ¡and ¡maintenance ¡of ¡.ssue ¡differen.a.on ¡ – Tissue ¡differen.a.on ¡of ¡cancers ¡of ¡unknown ¡.ssue ¡origin ¡

miRNA Biogenesis • Primary ¡miRNA ¡of ¡up ¡to ¡hundreds ¡of ¡thousands ¡of ¡nucleo.des ¡ • Precursor ¡miRNA ¡(pre-­‑miRNA, ¡70-­‑100 ¡nucleo.de ¡hairpin) ¡ • Mature ¡miRNA ¡

miRNA Sequence Heterogeneity MicroRNA ¡profiling: ¡approaches ¡and ¡considera.ons. ¡Pritchard ¡et ¡al. ¡Nature ¡Reviews ¡ Gene.cs, ¡2012. ¡

Secondary Structures of miRNA precursors • Examples ¡for ¡Arabidopsis ¡miR393a, ¡miR416, ¡and ¡miR396b ¡

Gene Regulation by miRNAs Small ¡non-­‑coding ¡RNAs ¡in ¡animal ¡development. ¡Giovanni ¡Stefani ¡& ¡Frank ¡J. ¡Slack ¡ Nature ¡Reviews ¡Molecular ¡Cell ¡Biology ¡9, ¡219-­‑230 ¡(March ¡2008) ¡

Integrative Analysis of Cancer Data • Integra.ve ¡analysis ¡of ¡cancer ¡genomic ¡data ¡ – Copy ¡number ¡varia.on ¡ – DNA ¡methyla.on ¡ – miRNA ¡expression ¡ – Gene ¡expression ¡ – TF ¡and ¡miRNA ¡binding ¡sites ¡ • TF ¡mo.f ¡data ¡were ¡filtered ¡with ¡DNaseI ¡accessible ¡regions ¡on ¡ DNase-­‑seq ¡data ¡

Integrative Analysis of Cancer Data

Regression Model for Predicting Gene Expressions • Linear ¡regression ¡for ¡each ¡tumor ¡ – For ¡gene ¡g ¡ • y g : ¡gene ¡expressions ¡for ¡gene ¡g ¡ • C g : ¡copy ¡number ¡varia.on ¡ • N g,miR : ¡the ¡number ¡of ¡miRNA ¡binding ¡sites ¡ • N g,TF : ¡the ¡number ¡of ¡TF ¡binding ¡sites ¡ • Method ¡1: ¡Lasso ¡regression ¡

Regression Model for Predicting Gene Expressions • Group ¡lasso ¡for ¡coupling ¡the ¡regression ¡models ¡for ¡individual ¡ tumors ¡ – Method ¡2: ¡Coupling ¡among ¡all ¡samples ¡ – Method ¡3: ¡Coupling ¡among ¡tumor ¡samples ¡within ¡each ¡subtype ¡

Dataset • 191 ¡Glioblastoma ¡samples ¡from ¡TCGA ¡dataset ¡ – CNV, ¡gene ¡expression, ¡miRNA ¡expressions, ¡methyla.on ¡ • Three ¡known ¡molecular ¡subtypes ¡ – Classical, ¡mesenchymal, ¡and ¡proneural ¡

Regression Model for Predicting Gene Expressions

Predictive Power for Gene Expressions • Results ¡from ¡cross ¡ valida.on ¡ • Models ¡are ¡fit ¡to ¡the ¡ training ¡data ¡and ¡gene ¡ expressions ¡predicted ¡by ¡ the ¡model ¡are ¡correlated ¡ with ¡the ¡observed ¡values ¡on ¡ test ¡data ¡ • miRNA ¡binding ¡sites ¡predict ¡ gene ¡expression ¡beCer ¡than ¡ miRNA ¡expression ¡levels ¡

Subtype Discovery • Hierarchical ¡clustering ¡ on ¡the ¡es.mated ¡ regression ¡coefficients ¡ for ¡individual ¡tumor ¡ samples ¡

Survival Analysis

Candidate miRNA Regulators for Different Subtypes • Candidate ¡regulstors ¡for ¡ classical, ¡mesenchymal ¡ and ¡proneural ¡subtypes ¡ • A ¡number ¡of ¡regulators ¡ are ¡common ¡for ¡all ¡ subtypes, ¡while ¡there ¡are ¡ no ¡candidate ¡regulators ¡ specific ¡to ¡the ¡proneural ¡ and ¡mesenchymal ¡ subtypes ¡alone ¡

miRNA Over-expression Experiment • miR-­‑124 ¡and ¡miR-­‑132 ¡ – Underexpressed ¡in ¡proneural ¡tumors ¡compared ¡to ¡normal ¡brain ¡.ssue ¡ – If ¡drivers, ¡with ¡overexpression ¡ • Repression ¡of ¡target ¡genes ¡that ¡are ¡upregulated ¡in ¡tumors ¡ • Upregula.on ¡of ¡genes ¡that ¡are ¡downregulated ¡in ¡tumors ¡as ¡secondary ¡ effects ¡ • miR-­‑380, ¡miR-­‑448 ¡as ¡controls ¡ – Underexpressed ¡in ¡proneural ¡tumors ¡but ¡not ¡selected ¡as ¡predictors ¡of ¡ gene ¡expressions ¡in ¡the ¡regression ¡analysis ¡ • miR-­‑433 ¡ – A ¡candidate ¡regulator ¡selected ¡by ¡lasso ¡analysis ¡but ¡not ¡by ¡group ¡lasso ¡ anlaysis ¡

miRNA Over-expression Experiment

miRNA Over-expression Experiment • Only ¡those ¡miRNAs ¡predicted ¡as ¡regulators ¡by ¡group ¡lasso ¡ show ¡concordant ¡results ¡

Regulation of Cell Proliferation by miRNAs • During ¡the ¡cell ¡cycle, ¡miR-­‑124 ¡influence ¡the ¡S ¡and ¡G0/G1 ¡ phases ¡

Summary • miRNA ¡regulate ¡gene ¡expressions ¡by ¡mRNA ¡degrada.on ¡or ¡ inhibi.on ¡of ¡transla.on ¡ • miRNA ¡regula.on ¡plays ¡an ¡important ¡role ¡in ¡glioblastoma ¡ tumor ¡development ¡ • Regression ¡methods ¡for ¡integra.ve ¡analysis ¡of ¡cancer ¡genomic ¡ data ¡to ¡iden.fy ¡core ¡regulatory ¡network ¡