HIV vaccine research and implica@ons for HIV control in - PowerPoint PPT Presentation

HIV ¡vaccine ¡research ¡and ¡implica@ons ¡for ¡HIV ¡ control ¡in ¡Africa ¡ Thumbi ¡Ndung’u, ¡BVM, ¡PhD ¡ KwaZulu-­‑Natal ¡Research ¡Ins@tute ¡for ¡Tuberculosis ¡and ¡HIV ¡(K-­‑RITH) ¡ and ¡HIV ¡Pathogenesis ¡Programme ¡ Nelson ¡R. ¡Mandela ¡School ¡of ¡Medicine ¡ University ¡of ¡KwaZulu-­‑Natal ¡ Biomedical ¡HIV ¡Preven2on ¡Forum, ¡Harare, ¡Zimbabwe, ¡29 ¡November ¡ 2015 ¡

Presenta@on ¡outline ¡ • The ¡need ¡for ¡an ¡HIV ¡vaccine ¡ • Past ¡vaccines: ¡successes ¡and ¡challenges ¡ ¡ • Challenges ¡and ¡barriers ¡to ¡an ¡HIV ¡vaccine ¡ ¡ • Overcoming ¡the ¡challenges-­‑ ¡reasons ¡for ¡op>mism ¡ ¡-­‑ ¡Recent ¡work ¡on ¡the ¡CD8+ ¡T ¡cell ¡immune ¡responses ¡ ¡-­‑ ¡Neutralizing ¡and ¡other ¡an>body ¡func>ons ¡ ¡ • The ¡need ¡for ¡involvement ¡of ¡African ¡scien>sts ¡and ¡its ¡ young ¡people ¡

Clinical ¡trial ¡evidence ¡for ¡preven@ng ¡sexual ¡ HIV ¡transmission ¡ Effect ¡size ¡(CI) ¡ Study ¡ Treatment ¡for ¡preven>on ¡ 96% ¡(73; ¡99) ¡ (Africa, ¡Asia, ¡Americas) ¡ PrEP ¡for ¡discordant ¡couples ¡ 73% ¡(49; ¡85 ) (Partners ¡PrEP) ¡ PrEP ¡for ¡heterosexuals ¡ 63% ¡(21; ¡48) ¡ (Botswana ¡TDF2) ¡ Medical ¡male ¡circumcision ¡ ¡ 54% ¡(38; ¡66) ¡ (Orange ¡Farm, ¡Rakai, ¡Kisumu) ¡ PrEP for MSMs 44% ¡(15; ¡63) ¡ (Americas, Thailand, South Africa) STD ¡treatment ¡ ¡ 42% ¡(21; ¡58) ¡ (Mwanza, ¡Tanzania) ¡ ¡ Microbicide ¡ 39% ¡(6; ¡60) ¡ (South ¡Africa) ¡ HIV ¡Vaccine ¡ ¡ 31% ¡(1; ¡51) ¡ (Thai ¡RV144) ¡ 0% 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100% Efficacy ¡ Modified ¡from ¡Abdool ¡Karim, ¡2013 ¡Lancet ¡

Poten@al ¡Impact ¡of ¡an ¡HIV ¡Vaccine ¡ Total ¡new ¡infec@ons ¡ averted ¡by ¡an ¡HIV ¡vaccine ¡ between ¡2015 ¡-­‑ ¡2030 ¡ 30% ¡efficacy, ¡ 6 million 20% ¡coverage ¡ 50% ¡efficacy, ¡ 17 ¡million ¡ 30% ¡coverage ¡ 70% ¡efficacy, ¡ 28 ¡million ¡ 40% ¡coverage ¡ John ¡Stover ¡et ¡al. ¡Health ¡Aff ¡2007;26:1147-­‑1158 ¡

A ¡sterilizing, ¡durable ¡vaccine ¡is ¡a ¡powerful ¡public ¡ health ¡tool ¡ “….but ¡what ¡renders ¡the ¡Cow ¡Pox ¡so ¡extremely ¡singular ¡is ¡that ¡the ¡ person ¡who ¡has ¡been ¡thus ¡affected ¡is ¡for ¡ever ¡acer ¡secure ¡from ¡ the ¡infec@on ¡of ¡the ¡Small ¡Pox…” ¡ ¡ Edward ¡Jenner, ¡1798. ¡ ¡

Vaccines ¡take ¡@me ¡to ¡develop… ¡ Vaccine ¡ Discovery ¡of ¡ Vaccine ¡ Years ¡to ¡Vaccine ¡ ¡ causa@ve ¡agent ¡ Developed ¡for ¡ Human ¡Use ¡ H. ¡Influenzae-­‑B ¡ ¡ 1892 ¡ ¡ 1985 ¡ ¡ 93 ¡ ¡ Herpes ¡(HSV-­‑1) ¡ ¡ 1919 ¡ ¡ Not ¡available ¡ ¡ >90 ¡ ¡ Pertussis ¡ ¡ 1906 ¡ ¡ 1926 ¡ ¡ 20 ¡ ¡ Polio* ¡ ¡ 1909 ¡ ¡ 1954 ¡ ¡ 47 ¡ ¡ Yellow ¡Fever ¡ ¡ 1900 ¡ ¡ 1935 ¡ ¡ 35 ¡ ¡ Influenza ¡ ¡ 1933 ¡ ¡ 1945 ¡ ¡ 12 ¡ ¡ Measles ¡ ¡ 1911 ¡ ¡ 1957 ¡ ¡ 46 ¡ ¡ *In ¡the ¡1930s, ¡two ¡experimental ¡polio ¡vaccines ¡failed ¡because ¡they ¡were ¡ determined ¡to ¡be ¡unsafe, ¡and ¡polio ¡vaccines ¡were ¡almost ¡abandoned. ¡ Modified ¡from ¡H. ¡Markel, ¡NEJM, ¡August ¡25, ¡2005 ¡

What ¡is ¡a ¡vaccine ¡? ¡ A ¡vaccine ¡is ¡a ¡substance ¡that ¡teaches ¡the ¡body’s ¡immune ¡ system ¡to ¡recognize ¡and ¡protect ¡against ¡a ¡disease ¡caused ¡ by ¡an ¡infec>ous ¡agent ¡ ¡(e.g. ¡virus ¡or ¡bacterium). ¡

How ¡might ¡HIV ¡vaccines ¡work? ¡ ¡ ¡ Th ¡ Th ¡ B ¡cell ¡ CTL ¡ HIV ¡ Neutralizing ¡ ¡ Viral ¡protein ¡ an@bodies ¡ HLA-­‑1 ¡ New ¡virus ¡ Infected ¡ assembly ¡ cell ¡ Modified ¡from ¡Walker ¡and ¡Burton ¡(2008), ¡ Science. ¡ ¡

Goals ¡of ¡a ¡prophylac@c ¡HIV ¡vaccine ¡ Viral ¡load ¡ ¡ Induces ¡sterilizing ¡immunity-­‑ ¡no ¡infec>on ¡ ¡ copies/ml ¡ upon ¡exposure ¡ Time ¡ HIV ¡ Induces ¡immunity ¡that ¡allows ¡transient ¡ ¡ Viral ¡load ¡ ¡ HIV ¡replica>on ¡ copies/ml ¡ Time ¡ HIV ¡ Induces ¡immunity ¡that ¡greatly ¡ weakens ¡the ¡virus: ¡no ¡disease ¡and ¡no ¡ transmission ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ Viral ¡load ¡ ¡ copies/ml ¡ Time ¡ Disease/transmission ¡threshold ¡ HIV ¡

How ¡is ¡a ¡vaccine ¡developed? ¡ Vaccine ¡ Preclinical ¡ Clinical ¡trials ¡ Discovery ¡ research ¡ design ¡

Stages ¡of ¡Clinical ¡Tria ls ¡ PHASE ¡I ¡ PHASE ¡II ¡ PHASE ¡III ¡ Up ¡to ¡2 ¡years ¡ 3 ¡to ¡4 ¡years ¡ 12 ¡to ¡18 ¡months ¡ Hundreds ¡of ¡HIV ¡ Thousands ¡of ¡ ¡ Small ¡group ¡of ¡ nega>ve ¡par>cipants ¡ healthy, ¡HIV ¡nega>ve ¡ par>cipants ¡at ¡risk ¡to ¡ to ¡test ¡safety ¡and ¡ par>cipants ¡to ¡test ¡ test ¡safety ¡and ¡ immune ¡responses ¡ safety ¡ efficacy ¡

HIV ¡vaccine ¡efficacy ¡trials ¡ No NOTE: Phambili (HVTN 503) began to explore a regimen similar to STEP in South Africa (not included).

¡ ¡ ¡ Why ¡haven’t ¡these ¡vaccines ¡worked? ¡ Scien@fic ¡Obstacles ¡ • The ¡natural ¡immune ¡response ¡to ¡HIV ¡infec>on ¡does ¡not ¡ eliminate ¡the ¡virus ¡(we ¡don’t ¡understand ¡what ¡ cons>tutes ¡protec>ve ¡immunity) ¡ ¡ ¡ • Enormous ¡sequence ¡variability. ¡We ¡do ¡not ¡know ¡how ¡to ¡ construct ¡an ¡immunogen ¡to ¡cover ¡this ¡sequence ¡ variability ¡ • Immune ¡responses ¡induced ¡by ¡vaccina>on ¡are ¡generally ¡ weak ¡(low ¡magnitude ¡and ¡breadth), ¡no ¡neutraliza>on ¡

Viral ¡diversity-­‑ ¡arguably ¡the ¡most ¡significant ¡ ¡ challenge ¡in ¡HIV-­‑1 ¡vaccine ¡development ¡ Ndung’u ¡and ¡Weiss, ¡2012, ¡ AIDS ¡ Adapted ¡with ¡permission ¡from ¡Korber ¡et ¡al, ¡2001, ¡ Br. ¡Med. ¡Bull ¡

How ¡do ¡we ¡overcome ¡scien@fic ¡challenges ¡ in ¡HIV ¡vaccine ¡development? ¡ Case ¡studies ¡of: ¡ ¡ • Overcoming ¡diversity ¡through ¡mosaic ¡immunogen ¡designs ¡ • Improving ¡immunogenicity ¡through ¡novel ¡vectors ¡ • Novel ¡designs ¡for ¡neutralizing ¡an>bodies ¡ ¡

Mosaic antigens can be designed to increase coverage of HIV diversity Input: Single clade or M group Fischer ¡et ¡al. ¡Nat. ¡Med. ¡2007; ¡13:100-­‑106 ¡

Expanded ¡breadth ¡by ¡ mosaic ¡compared ¡with ¡ consensus ¡or ¡natural ¡Gag/ Pol/Env ¡an@gens ¡ in Rhesus Monkeys The ¡Ad26 ¡mosaic ¡vaccine ¡ yielded ¡many ¡more ¡Gag, ¡Pol, ¡ and ¡Env ¡(A) ¡epitope-­‑specific ¡T ¡ lymphocyte ¡responses ¡as ¡well ¡ as ¡(B) ¡numbers ¡of ¡epitope ¡ response ¡regions ¡to ¡PTE ¡ pep>des ¡than ¡did ¡the ¡Ad26 ¡M ¡ consensus, ¡clade ¡B ¡+ ¡clade ¡C, ¡ or ¡op>mal ¡natural ¡clade ¡C ¡ vaccines ¡ Barouch ¡et ¡al. ¡Nat. ¡Med. ¡2010; ¡16:319-­‑323 ¡

Novel ¡vectors ¡–such ¡as ¡ ¡replica@ng ¡CMV ¡may ¡ overcome ¡the ¡kine@c ¡mismatch ¡problem! ¡ 52% ¡ (25/48) ¡ of ¡ CMV ¡ vector-­‑vaccinated ¡ RM, ¡ upon ¡ infec@on, ¡ manifested ¡ immediate ¡virologic ¡control ¡and ¡eventual ¡viral ¡clearance ¡in ¡some ¡for ¡>52 ¡weeks. ¡ Barouch ¡and ¡Picker, ¡2014, ¡ Nat ¡Rev ¡Micro ¡

Plausibility ¡of ¡approach-­‑ ¡even ¡berer ¡with ¡recent ¡discovery ¡of ¡ ¡ vectors ¡that ¡violate ¡the ¡CD8+ ¡epitope ¡recogni@on ¡paradigm ¡ Hansen ¡et ¡al, ¡Science ¡2013 ¡

Immunogens ¡to ¡prevent ¡escape ¡or ¡arenuate ¡the ¡virus ¡ ta tat t vif vif ne nef re rev v ga gag g vpu vpu 5’ LTR ’ LTR env nv pol pol 3’LTR ’LTR 3’ LTR ’ LTR vpr vpr Viral fitness Time post HIV infection Mann ¡and ¡Ndung’u, ¡2015, ¡ Virol ¡Journ ¡ ¡

Prototype ¡broadly ¡nAbs: ¡binding ¡regions ¡ A. ¡Ward ¡& ¡C. ¡Corbaci ¡