Design Concept for a Confirmatory Basket Trial Robert A. - PowerPoint PPT Presentation

Design ¡Concept ¡for ¡a ¡ Confirmatory ¡Basket ¡Trial ¡ Robert ¡A. ¡Beckman, ¡MD 1 ¡and ¡Cong ¡Chen, ¡PhD 2 ¡ 1 Professor ¡of ¡Oncology ¡& ¡of ¡BiostaDsDcs, ¡BioinformaDcs, ¡and ¡ BiomathemaDcs ¡ Lombardi ¡Comprehensive ¡Cancer ¡Center ¡and ¡InnovaDon ¡Center ¡for ¡ Biomedical ¡InformaDcs ¡ Georgetown ¡University ¡Medical ¡Center ¡ Founder ¡and ¡Chief ¡ScienDfic ¡Officer, ¡Oncomind, ¡LLC ¡ 2 ExecuDve ¡Director, ¡BiostaDsDcs ¡and ¡Research ¡Decision ¡Sciences, ¡Merck ¡& ¡ Co, ¡Inc. ¡ Deecember ¡4, ¡2018 ¡

Acknowledgements ¡ Co-­‑authors ¡on ¡the ¡iniDal ¡design: ¡ • – Cong ¡Chen—led ¡group; ¡co-­‑led ¡concept ¡development; ¡led ¡all ¡ sta6s6cal ¡and ¡simula6on ¡work ¡for ¡ini6al ¡design ¡ – Zoran ¡Antonijevic, ¡Amgen ¡ – Rasika ¡Kalamegham, ¡Genentech ¡ Pathway ¡design ¡subgroup, ¡addiDonal ¡members: ¡ • – ChrisDne ¡Gausse, ¡Merck ¡ – SebasDan ¡Jobjorrnsson, ¡Chalmers ¡ – Lingyun ¡Liu, ¡Cytel ¡ – Sammy ¡Yuan, ¡Merck ¡ – Yi ¡(Joey) ¡Zhou, ¡Ultragenyx ¡ – Advisor: ¡Sue-­‑Jane ¡Wang ¡ Pathway ¡design ¡subgroup ¡is ¡one ¡of ¡5 ¡working ¡subgroups ¡of ¡the ¡ DIA ¡Small ¡ • Popula6ons ¡Workstream , ¡a ¡group ¡ ¡of ¡50 ¡staDsDcians ¡and ¡clinicians ¡from ¡ industry, ¡academia, ¡and ¡naDonal ¡health ¡authoriDes ¡(FDA ¡and ¡EMEA) ¡ Small ¡populaDons ¡workstream ¡is ¡part ¡of ¡ DIA ¡ ¡Adap6ve ¡Design ¡Scien6fic ¡ • Working ¡Group ¡(ADSWG), ¡ a ¡group ¡of ¡ ¡> ¡200 ¡staDsDcians ¡and ¡clinicians ¡ from ¡industry, ¡academia, ¡and ¡naDonal ¡health ¡authoriDes ¡(FDA ¡and ¡EMEA) ¡ Deecember ¡4, ¡2018 ¡

Joining ¡DIA ¡working ¡groups ¡ • AdapDve ¡design ¡scienDfic ¡working ¡group: ¡ email ¡me: ¡robert.beckman@georgetown.edu ¡ or ¡eniac1915@gmail.com ¡ • Bayesian ¡scienDfic ¡working ¡group: ¡email ¡Fanni ¡ Natanegara: ¡natanegara_fanni@lilly.com ¡ ¡ Deecember ¡4, ¡2018 ¡

Non-­‑Oncology ¡Rare ¡Diseases ¡ • EsDmates ¡of ¡rare ¡diseases ¡ – Up ¡to ¡7000 ¡different ¡rare ¡diseases ¡ – EsDmated ¡30 ¡million ¡sufferers ¡in ¡US ¡alone ¡ – About ¡half ¡are ¡children ¡ – Many ¡of ¡these ¡diseases ¡are ¡progressive, ¡ debilitaDng, ¡and ¡lethal ¡ Deecember ¡4, ¡2018 ¡

Small ¡PopulaDons ¡Within ¡ ¡A ¡Common ¡ Disease, ¡Cancer ¡ The ¡increasing ¡discovery ¡of ¡molecular ¡subtypes ¡ of ¡cancer ¡ ¡leads ¡to ¡small ¡subgroups ¡that ¡actually ¡ correspond ¡to ¡orphan ¡or ¡“niche” ¡indicaDons, ¡ even ¡within ¡larger ¡tumor ¡types ¡ Enrolling ¡enough ¡paDents ¡for ¡confirmatory ¡trials ¡ in ¡these ¡indicaDons ¡may ¡be ¡challenging. ¡ The ¡shii ¡to ¡a ¡molecular ¡view ¡of ¡cancer ¡requires ¡ a ¡corresponding ¡paradigm ¡shii ¡in ¡drug ¡ development ¡approaches ¡ Exclusive ¡use ¡of ¡“one ¡indicaDon ¡at ¡a ¡Dme” ¡ approaches ¡will ¡not ¡be ¡sustainable ¡ ¡

Approaches ¡to ¡development ¡based ¡on ¡ predicDve ¡biomarkers ¡ OpDmized ¡co-­‑development ¡of ¡a ¡single ¡drug ¡and ¡its ¡ companion ¡diagnosDc ¡ – Gives ¡a ¡clear ¡hypothesis ¡and ¡answer ¡and ¡sDll ¡has ¡a ¡role ¡in ¡selected ¡ instances ¡ – Will ¡be ¡challenging ¡to ¡do ¡in ¡niche ¡indicaDons ¡ “Umbrella” ¡trials ¡ – One ¡tumor ¡type ¡with ¡mulDple ¡drugs ¡and ¡predicDve ¡biomarkers ¡ – PaDents ¡are ¡matched ¡to ¡drugs ¡based ¡on ¡predicDve ¡biomarkers ¡ – CooperaDon ¡among ¡mulDple ¡sponsors ¡ – Examples: ¡BATTLE, ¡I-­‑SPY, ¡Lung-­‑MAP ¡

Basket ¡Trials ¡ MulDple ¡tumor ¡types ¡with ¡one ¡drug ¡and ¡predicDve ¡ biomarker ¡ EvaluaDon ¡oien ¡based ¡on ¡pooled ¡analysis ¡ – In ¡some ¡designs, ¡pooling ¡can ¡be ¡parDal, ¡based ¡on ¡Bayesian ¡hierarchical ¡ model. ¡Degree ¡of ¡pooling ¡can ¡be ¡adjusted ¡based ¡on ¡data ¡ – In ¡some ¡designs, ¡indicaDons ¡are ¡considered ¡individually. ¡Basket ¡is ¡then ¡ more ¡of ¡an ¡operaDonal ¡tacDc ¡ Premise ¡is ¡that ¡molecular ¡subtype ¡is ¡more ¡fundamental ¡than ¡ histology ¡ Can ¡be ¡single ¡sponsor ¡or ¡consorDum ¡ Opportunity ¡for ¡mulDple ¡indicaDons ¡for ¡the ¡sample ¡size ¡of ¡ one: ¡dramaDc ¡potenDal ¡paDent ¡and ¡resource ¡savings ¡ ¡

Agenda ¡ IntroducDon ¡ General ¡Design ¡Concept ¡for ¡a ¡Confirmatory ¡ Basket ¡Trial ¡ Challenges ¡and ¡RecommendaDons ¡for ¡ Overcoming ¡Them ¡ Performance ¡SimulaDons ¡and ¡Design ¡ ConsideraDons ¡ Conclusions ¡

¡ ¡ ¡ ¡The ¡Original ¡Basket: ¡ImaDnib ¡B2225 ¡ 186 ¡pa6ents ¡with ¡ KIT, PDGFRA or PDGFRB 40 ¡different ¡malignancies ¡ Imatinib 400- 800 mg BID with ¡known ¡genomic ¡ primary Endpoint ORR mechanisms ¡of ¡ ac6va6on ¡of ¡ima6nib ¡ target ¡kinases ¡ Dermato-­‑ Aggressive ¡ Hyper-­‑ Myelo-­‑ Synovial ¡ ¡ Aggressive ¡ ¡ fibrosarcoma ¡ Systemic ¡ eosinophilic ¡ prolifera6ve ¡ Sarcoma ¡ Fibromatosis ¡ mastocytosis ¡ syndrome ¡ disorder ¡ Protuberans ¡ 1/16 (6%) 2/20 (10%) 10/12 (83%) 1/5 (20%) 6/14 (43%) 4/7 (58%) 13 centers in consortium: Lead to supplemental indications for these 4 subsets North America, Europe, after pooling with other trials and case reports Australia Blumenthal. Innovative trial designs to accelerate the availability of highly effective anti-cancer therapies: Deecember ¡4, ¡2018 ¡ an FDA perspective, AACR 2014

Pembrolizumab ¡Approval ¡in ¡MSI-­‑High ¡ in ¡Solid ¡Tumors ¡ • MSI ¡High ¡is ¡a ¡DNA ¡repair ¡defect ¡that ¡leads ¡to ¡an ¡increased ¡ mutaDonal ¡burden ¡within ¡affected ¡tumor ¡cells ¡ • Enhanced ¡mutaDonal ¡burden ¡is ¡believed ¡to ¡create ¡ neoanDgens, ¡leading ¡to ¡enhanced ¡immunogenicity ¡and ¡ greater ¡chance ¡of ¡benefit ¡from ¡a ¡PD-­‑1/PD-­‑L1 ¡antagonist ¡ • 5 ¡single ¡arm ¡studies ¡were ¡pooled, ¡149 ¡total ¡paDents ¡ • Primary ¡endpoint ¡was ¡ORR: ¡39.6%, ¡78.8% ¡duraDon ¡> ¡ ¡6 ¡ months ¡ • Most ¡paDents ¡had ¡colorectal ¡cancer ¡ • 10 ¡other ¡solid ¡tumor ¡types ¡had ¡between ¡1 ¡and ¡5 ¡responses ¡ • Approval ¡was ¡for ¡any ¡solid ¡tumor ¡that ¡was ¡MSI-­‑High ¡ Deecember ¡4, ¡2018 ¡

Features ¡of ¡These ¡Designs ¡ • A ¡similar ¡design ¡to ¡ImaDnib ¡B2225 ¡was ¡endorsed ¡ at ¡a ¡Brookings/Friends ¡Conference ¡in ¡2011 ¡ • Common ¡features: ¡ – Exploratory ¡and ¡opportunisDc ¡in ¡nature ¡ – Single-­‑arm ¡trials ¡with ¡ORR ¡as ¡primary ¡endpoint ¡ – Oien ¡intend ¡to ¡use ¡pooled ¡populaDon ¡for ¡primary ¡ analysis ¡to ¡gain ¡broader ¡indicaDon ¡across ¡tumor ¡types ¡ (individual ¡tumor ¡type ¡is ¡not ¡adequately ¡powered) ¡ – Involve ¡ possibly ¡transformaDve ¡medicines ¡in ¡paDents ¡ with ¡great ¡unmet ¡need ¡and ¡ seemingly ¡excepDonally ¡ strong ¡scienDfic ¡raDonale ¡ ¡ ¡ Deecember ¡4, ¡2018 ¡

Issues ¡ • Clinical ¡data ¡to ¡support ¡pooling ¡may ¡be ¡limited, ¡and ¡ treatment ¡effect ¡may ¡differ ¡between ¡tumor ¡types ¡ ¡ – Vemurafenib ¡works ¡in ¡melanoma ¡with ¡BRAF ¡V600E ¡ mutaDon ¡but ¡not ¡colorectal ¡cancer ¡with ¡same ¡mutaDon ¡ • Not ¡all ¡drugs ¡hoped ¡to ¡be ¡transformaDonal ¡live ¡up ¡to ¡ this ¡promise ¡ • Response ¡rate ¡may ¡not ¡predict ¡overall ¡survival ¡ • Single ¡arm ¡trials ¡are ¡subject ¡to ¡paDent ¡selecDon ¡bias ¡ • PredicDve ¡effect ¡of ¡a ¡biomarker ¡is ¡confounded ¡with ¡the ¡ prognosDc ¡value ¡which ¡is ¡oien ¡unknown ¡ • Health ¡authoriDes ¡can ¡be ¡non-­‑commiqal ¡upfront ¡ Deecember ¡4, ¡2018 ¡