Clinical subphenotyping of asthma pa4ents in the Severe - - PowerPoint PPT Presentation

Clinical ¡subphenotyping ¡of ¡asthma ¡ pa4ents ¡in ¡the ¡Severe ¡Asthma ¡Research ¡ Program ¡(SARP) ¡

Wei ¡Wu, ¡PhD ¡ Lane ¡Center ¡for ¡Computa4onal ¡Biology ¡ School ¡of ¡Computer ¡Science ¡ Carnegie ¡Mellon ¡University ¡

1 ¡

§ Joint ¡work ¡with ¡Sally ¡Wenzel, ¡MD ¡at ¡UPMC, ¡and ¡the ¡SARP ¡ team ¡ § Journal ¡of ¡Allergy ¡and ¡Clinical ¡Immunology, ¡133(5):1280-­‑1288 ¡ ¡

2 ¡

Background ¡

§ Asthma ¡is ¡a ¡heterogeneous ¡chronic ¡airway ¡disorder ¡ ¡ ¡ ¡ § Interna4onal ¡and ¡na4onal ¡guidelines ¡suggest ¡ phenotyping ¡by ¡severity ¡based ¡on ¡lung ¡func.on, ¡asthma ¡ symptoms, ¡and ¡use ¡of ¡medica.on. ¡ § Tradi4onal ¡severity ¡levels ¡per ¡Severe ¡Asthma ¡Research ¡ Program ¡(SARP): ¡

Ø 0: ¡normal ¡control ¡ Ø 1: ¡mild ¡ Ø 2: ¡mild ¡+ ¡ICS ¡ Ø 3: ¡moderate ¡ Ø 4: ¡moderate ¡+ ¡ICS ¡ Ø 5: ¡severe ¡asthma ¡

3 ¡

Background ¡

§ Addi4onal ¡ factors, ¡ including ¡ inflammatory ¡ features ¡ and ¡ ¡ environmental ¡ triggers, ¡ also ¡ contribute ¡ to ¡ asthma ¡heterogeneity ¡ § Heterogeneity ¡ in ¡ asthma ¡ makes ¡ research ¡ and ¡ treatment ¡difficult ¡

Ø Makes ¡weak ¡gene4c ¡signals ¡even ¡more ¡difficult ¡to ¡detect ¡ ¡

4 ¡

Our ¡tasks ¡

§ To ¡bePer ¡define ¡asthma ¡

Ø Iden4fy ¡new ¡subtypes ¡of ¡asthma ¡

§ To ¡bePer ¡characterize ¡pa4ents ¡in ¡different ¡subtypes ¡of ¡ asthma, ¡and ¡thus ¡make ¡personalized ¡medicine ¡possible ¡ ¡

5 ¡

What ¡is ¡the ¡problem ¡with ¡the ¡tradi4onal ¡ defini4on ¡of ¡asthma?

0: Normal Subjects (5) 1: Mild Asthma (5) 2: Mild Asthma + Medication (5) 3: Moderate Asthma (5) 4: Moderate Asthma + Medication (5) 5: Severe Asthma (5)

Diagnosing Asthma Using Traditional Clinical Criteria

Low Average High

30 Subjects

7 ¡

Clinical ¡profiles ¡of ¡asthma ¡pa.ents ¡

30 ¡pa.ents ¡with ¡112 ¡variables ¡ 0 ¡ 1 ¡ 3 ¡ 5 ¡ 2 ¡ 4 ¡

8 ¡

Mul.ple ¡Lung ¡ Func.on ¡ Allergy ¡ ¡ Quality ¡of ¡ Life ¡ Symptom, ¡ Health ¡Care ¡ Immune ¡factors, ¡Environmental ¡ ¡ factors, ¡History, ¡Gene.cs ¡

Low Average High

§ Selected ¡378 ¡pa4ents ¡in ¡the ¡SARP ¡Program ¡ § 112 ¡variables ¡were ¡available ¡for ¡these ¡pa4ents, ¡ including ¡inflammatory ¡measures ¡ § Clustering ¡pa4ents ¡using ¡unsupervised ¡learning ¡ approach ¡

Our ¡Strategy ¡

9 ¡

Challenges ¡in ¡clustering ¡asthma ¡pa.ents ¡

§ Data ¡collec4on ¡

Ø Collec4ng ¡data ¡from ¡pa4ents ¡can ¡be ¡very ¡4me ¡consuming ¡

• They ¡need ¡to ¡fill ¡out ¡ques4onnaires, ¡provide ¡blood ¡

samples, ¡take ¡all ¡kinds ¡of ¡clinical ¡tests ¡… ¡

Ø The ¡SARP ¡data ¡came ¡from ¡9 ¡clinical ¡centers, ¡in ¡US ¡and ¡UK ¡

10 ¡

§ Data ¡processing ¡

Ø Dealing ¡with ¡mistakes ¡in ¡the ¡database ¡

• Data ¡entry ¡errors, ¡caused ¡by ¡pa4ents, ¡nurses, ¡data ¡

management ¡people, ¡etc. ¡

• Duplicate ¡pa4ent ¡records ¡

Ø Missing ¡data: ¡impute ¡values ¡for ¡missing ¡data ¡

• 1

2 3 4 5 6 20 40 60 80 100 ageasthonset

Cluster ¡(All ¡Pa.ents) ¡ Age ¡Asthma ¡Onset ¡(age) ¡ P ¡< ¡0.0001 ¡

Normal controls with age of asthma

• nset at ~ 15, 18

11 ¡

§ Finding ¡right ¡computa4onal ¡algorithms ¡to ¡analyze ¡ the ¡data ¡

Ø Usually ¡clustering ¡algorithms ¡are ¡designed ¡for ¡

con4nuous ¡data ¡

¡

Ø Mixed ¡data ¡types ¡

• Con4nuous ¡variables, ¡e.g., ¡lung ¡func4on ¡variables, ¡BMI ¡
• Categorical ¡ordinal ¡variables, ¡e.g., ¡symptoms ¡
• Categorical ¡binary ¡variables, ¡e.g., ¡whether ¡take ¡a ¡certain ¡

medica4on ¡or ¡not ¡

• Categorical ¡nominal ¡variables, ¡e.g., ¡race, ¡ethnicity ¡

Ø Ques4ons: ¡ ¡

• Which ¡clustering ¡algorithms ¡to ¡use? ¡
• What ¡distance ¡measure ¡to ¡use? ¡ ¡

12 ¡

Importance ¡of ¡having ¡a ¡mul.disciplinary ¡team ¡

§ In ¡order ¡to ¡address ¡the ¡challenges, ¡computa4onal ¡ biologists ¡and ¡clinicians ¡need ¡to ¡work ¡closely ¡ together ¡

Ø Modern ¡medicine ¡is ¡impossible ¡without ¡help ¡from ¡

computa4onal ¡biologists ¡or ¡sta4s4cians ¡

Ø Clinicians ¡can ¡help ¡with ¡data ¡analysis ¡… ¡

• Spobng ¡data ¡errors ¡

¡

• Connec4ng ¡your ¡results ¡to ¡clinical ¡prac4ce ¡

13 ¡

An ¡example: ¡spoSng ¡data ¡errors ¡by ¡clinicians ¡

§ Clustering ¡analysis ¡revealed ¡a ¡small ¡cluster ¡of ¡pa4ents ¡(5-­‑10) ¡ with ¡high ¡blood ¡neutrophil ¡counts ¡ § Errors ¡caused ¡by ¡data ¡entry ¡ § Can ¡be ¡corrected ¡ ¡

WBC_Blood neutrophlpct_Blood neutrophl_Blood

4.4 67.3 3 5.7 58.7 3.3 8.1 68.3 5.5 6.9 65 4.5 6.2 53 3.3 5.6 56.5 3.2

30 33 55 45 33 32 3.0 3.3 5.5 4.5 3.3 3.2

correct ¡values ¡

14 ¡

How to evaluate clustering results?

Clustering ¡is ¡an ¡exploratory ¡technique ¡

16 ¡

“… ¡In ¡general, ¡the ¡selec4on ¡of ¡“good” ¡variables ¡is ¡a ¡nontrivial ¡ task ¡and ¡may ¡involve ¡quite ¡some ¡trial ¡and ¡error ¡(in ¡addi4on ¡ to ¡subject-­‑maPer ¡knowledge ¡and ¡common ¡sense). ¡In ¡this ¡ respect, ¡cluster ¡analysis ¡may ¡be ¡considered ¡an ¡exploratory ¡ technique.” ¡ ¡

Kaufman ¡L, ¡Rousseeuw ¡PJ. ¡“Finding ¡Groups ¡in ¡Data: ¡An ¡ Introduc@on ¡to ¡Cluster ¡Analysis.” ¡Wiley-­‑Interscience; ¡1990, ¡ page ¡14. ¡ ¡

How to explor How to explore? e?

§ Ojen ¡4me, ¡no ¡unique ¡“best” ¡or ¡“true” ¡clusters ¡ § Our ¡evalua4on ¡criterion: ¡ ¡

Ø Good ¡clustering ¡results ¡should ¡make ¡good ¡clinical ¡sense ¡

¡

17 ¡

With ¡our ¡evalua.on ¡criterion ¡in ¡mind ¡… ¡ § Our ¡results ¡make ¡the ¡best ¡clinical ¡sense ¡when ¡ we ¡use: ¡

Ø K-­‑means ¡clustering ¡ Ø Euclidean ¡distance: ¡

¡

Ø Set ¡cluster ¡number: ¡6 ¡(clusters) ¡

18 ¡

K-­‑means ¡clustering ¡

§ Given ¡a ¡set ¡of ¡data ¡points, ¡K-­‑means ¡clustering ¡aims ¡to ¡ minimize ¡the ¡within-­‑cluster ¡sum ¡of ¡squares: ¡ § Euclidean ¡distance: ¡ § Cluster ¡numbers: ¡

Ø Both ¡K ¡= ¡5 ¡and ¡K ¡= ¡6 ¡generate ¡results ¡which ¡look ¡nice ¡by ¡

sta4s4cal ¡criteria ¡

Ø With ¡K ¡= ¡6, ¡results ¡make ¡bePer ¡clinical ¡sense ¡

• Clusters ¡are ¡clinically ¡recognizable ¡

argmin

C xj−µi

2

xj∈Ci

∑

i=1 k

∑

19 ¡

dE xi, x j

( ) =

dv xiv, x jv

( )

v=1 p

∑

2

Cluster ¡1 ¡ Cluster ¡2 ¡ Cluster ¡3 ¡ Cluster ¡4 ¡ Cluster ¡5 ¡ Cluster ¡6 ¡

Low Average High

K-­‑means ¡Results: ¡Pa.ent ¡clustering ¡

20 ¡

Interpre4ng ¡clustering ¡results ¡

21 ¡

Comparison ¡of ¡Pa.ents ¡in ¡6 ¡Clusters: ¡Lung ¡Func.on ¡

Baseline ¡Lung ¡Func.ons: ¡

• 1

2 3 4 5 6 20 40 60 80 100 120 140 Baseline_preDrug_FEV1pp

Pa.ent ¡Clusters ¡ % ¡predicted ¡ P ¡< ¡0.0001 ¡

Forced ¡Expiratory ¡ Volume ¡in ¡One ¡ Second: ¡FEV1 ¡

Comparison ¡of ¡Pa.ents ¡in ¡6 ¡Clusters: ¡ ¡ Improvement ¡of ¡lung ¡func.on ¡a_er ¡treatment ¡

Lung ¡Func.on ¡a_er ¡drug ¡treatment: ¡ ¡

• 1

2 3 4 5 6 20 40 60 80 100 120 140 maxFEV1pp_MPVLung

Pa.ent ¡Clusters ¡ % ¡predicted ¡ P ¡< ¡0.0001 ¡

Comparison ¡of ¡Pa.ents ¡in ¡6 ¡Clusters: ¡ ¡ Asthma ¡Symptoms ¡

• 1

2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 7

Shortness of breath frequency

P < 0.0001

Pa.ent ¡Clusters ¡ Score ¡ Shortness ¡of ¡Breath ¡Frequency ¡

• 1

2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 7

Cough frequency

P < 0.0001

Pa.ent ¡Clusters ¡ Score ¡ Cough ¡Frequency ¡

Comparison ¡of ¡Pa.ents ¡in ¡6 ¡Clusters: ¡ ¡ Medica.on ¡ ¡

1 2 3 4 5 6

Use oral CSs

20 40 60 80 100

No Yes

P < 0.0001

Pa.ent ¡Clusters ¡ % ¡ Use ¡Oral ¡CSs ¡

Comparison ¡of ¡Pa.ents ¡in ¡6 ¡Clusters: ¡ ¡ Health ¡Care ¡U.liza.on ¡

1 2 3 4 5 6

Visited ER for breathing in last 12 mos

20 40 60 80 100

No Yes

P < 0.0001

Pa.ent ¡Clusters ¡ % ¡ Visited ¡ER ¡for ¡breathing ¡in ¡last ¡year ¡

• 1

2 3 4 5 6 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

Number of ICU admissions for asthma

P < 0.0001

Pa.ent ¡Clusters ¡ Number ¡ ICU ¡admission ¡due ¡to ¡asthma ¡

Do these clusters make good clinical sense? Do these clusters make good clinical sense?

Pa.ent ¡Clusters ¡

• 1

2 3 4 5 6 20 40 60 80 100 120 140 maxFEV1pp_MPVLung

Pa.ent ¡Clusters ¡ % ¡predicted ¡ P ¡< ¡0.0001 ¡

Patient Cluster 3: Good lung function, bad symptoms

• 1

2 3 4 5 6 20 40 60 80 100 120 140 Baseline_preDrug_FEV1pp

% ¡predicted ¡ P ¡< ¡0.0001 ¡ Pa.ent ¡Clusters ¡

• 1

2 3 4 5 6 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

Blood eosinophil numbers

P < 0.0001

Measured ¡Value ¡ Blood ¡eosinophil ¡numbers ¡ ¡ Pa.ent ¡Clusters ¡

• 1

2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 7

Shortness of breath frequency

P < 0.0001

Pa.ent ¡Clusters ¡ Score ¡ Shortness ¡of ¡Breath ¡Frequency ¡

• 1

2 3 4 5 6 2 3 4 5 6 7 8

Activity

P < 0.0001

Pa.ent ¡Clusters ¡ Score ¡ Quality ¡of ¡Life ¡-­‑-­‑ ¡Ac.vity ¡

• Clinically,

Clinically, a a group group of

• f asthma

asthma patients patients tend tend to to have have depression depression

• This

This cluster cluster of

• f patients

patients should should probably probably see see psychiatrists psychiatrists to to help help improve improve mental mental health health

Patient Cluster 3: Good lung function, bad symptoms

Pa.ent ¡clusters: ¡ ¡

• 1

2 3 4 5 6 10 20 30 40 50 60 70

Age asthma onset

P < 0.0001

Pa.ent ¡Clusters ¡ Age ¡ Age ¡Asthma ¡Onset ¡

• 1

2 3 4 5 6 1 2 3 4

Allergy symptoms in winter

P < 0.0001

Pa.ent ¡Clusters ¡ Score ¡ Allergy ¡symptoms ¡in ¡winter ¡

1 2 3 4 5 6

Mother/Father with asthma

20 40 60 80 100

No Yes

P < 0.0001

Pa.ent ¡Clusters ¡ % ¡ ¡ Either ¡Mother/father ¡with ¡asthma ¡

Patient Cluster 4: Age onset/Allergy Allergic Asthma

Pa.ent ¡Clusters ¡

• 1

2 3 4 5 6 10 20 30 40 50 60 70

Age asthma onset

P < 0.0001

Pa.ent ¡Clusters ¡ Age ¡ Age ¡Asthma ¡Onset ¡

Patient Cluster 5: Sinus disease/eosinophilia Nasal polyp Asthma

1 2 3 4 5 6

Had surgery to remove nasal polyps

20 40 60 80 100

No Yes

P < 0.0001

% ¡ Had ¡Nasal ¡Polyp ¡Removed ¡ ¡ Pa.ent ¡Clusters ¡

• 1

2 3 4 5 6 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

Blood eosinophil numbers

P < 0.0001

Measured ¡Value ¡ Blood ¡eosinophil ¡numbers ¡ ¡ Pa.ent ¡Clusters ¡

1 2 3 4 5 6

Use oral CSs

20 40 60 80 100

No Yes

P < 0.0001

Pa.ent ¡Clusters ¡ % ¡ Use ¡Oral ¡CSs ¡

Pa.ent ¡Clusters ¡

Patient Cluster 6: CS/med side effect Severe Asthma with CS side effect

• 1

2 3 4 5 6 5 10 15

Total WBC

P < 0.0001

Measured ¡Value ¡ Total ¡WBC ¡ Pa.ent ¡Clusters ¡

• 1

2 3 4 5 6 10 20 30

Blood neutrophil numbers

P < 0.0001

Measured ¡Value ¡ Blood ¡neutrophil ¡numbers ¡ Pa.ent ¡Clusters ¡

1 2 3 4 5 6

Diagnosed with osteoporosis

20 40 60 80 100

No Yes

P < 0.0001

% ¡ Diagnosed ¡with ¡Osteoporosis ¡ Pa.ent ¡Clusters ¡

Can ¡we ¡classify ¡the ¡pa4ents ¡with ¡ respect ¡to ¡their ¡cluster ¡labels? ¡

33 ¡

Supervised ¡learning ¡approach ¡

378 ¡pa.ents ¡ (100%) ¡ 298 ¡pa.ents ¡ (80%) ¡ 80 ¡pa.ents ¡ (20%) ¡

Training ¡Set ¡ Test ¡Set ¡

Splibng ¡pa4ents: ¡ Supervised ¡learning ¡algorithms: ¡ ¡

• Support ¡Vector ¡Machines ¡(SVMs) ¡

34 ¡

Classifica4on ¡Strategy ¡

Diagnosing ¡asthma ¡pa4ents ¡with ¡112 ¡variables ¡ ¡

§ Train ¡SVM ¡using ¡the ¡full ¡set ¡of ¡the ¡variables ¡ § SVM ¡classifica4on ¡accuracy ¡rate: ¡95% ¡-­‑-­‑ ¡highly ¡ accurate! ¡ § But ¡not ¡clinically ¡feasible! ¡

35 ¡

Diagnosing ¡asthma ¡pa4ents ¡with ¡ fewer ¡variables ¡

§ How ¡to ¡select ¡fewer ¡variables ¡(features)? ¡ § Feature ¡selec4on ¡using ¡machine ¡learning ¡ techniques: ¡

Ø Selec4ng ¡informa4ve ¡variables ¡using ¡informa4on ¡

gain ¡

Ø Selec4ng ¡nonredundant ¡variables ¡using ¡Markov ¡

Blanket ¡algorithm ¡

¡

36 ¡

Cluster ¡1 ¡ Cluster ¡2 ¡ Cluster ¡3 ¡ Cluster ¡4 ¡ Cluster ¡5 ¡ Cluster ¡6 ¡

Low Average High

‘Good’ ¡vs. ¡‘bad’ ¡features ¡

37 ¡

Correlated features => ‘redundant’? e.g., asthma symptom variables Noise features => ‘less-informative’? e.g., Diagnosed with diabetes

Results ¡from ¡feature ¡selec.on ¡

Variable Age asthma onset Shortness of breath frequency Activity Symptoms Wheeze Chest tightness Asthma medication use in last 3 mos Emotion Environment Night-time awakenings Asthma worsened by upper respiratory infection Use inhaled beta-agonist

• 1

2 3 4 5 6 10 20 30 40 50 60 70

P < 0.0001

Pa.ent ¡Clusters ¡ Age ¡

Top informative features selected by information gain:

Results ¡from ¡feature ¡selec.on ¡

§ Redundant ¡variables ¡removed ¡by ¡Markov ¡Blanket ¡

Age asthma onset Asthma duration, Allergy symptoms in spring, Asthma symptoms caused by animal exposure, Had allergy symptoms without cold or flu, Age, Number of skin reactions to allergens, Atopy, BMI, Blood eosinophil percentage, Mother/Father with asthma Shortness of breath frequency Wheeze, Chest tightness, Night-time awakenings, Number of children Prebronchodilator FEV1 Maximum post bronchodilator FEV1, Prebronchodilator FEV1/FVC, Maximum post bronchodilator FEV/FVC, Prebronchodilator FVC, Maximal bronchodilator reversibility, Maximum post bronchodilator FVC, Diastolic BP, Blood eosinophil numbers, Number of siblings Allergy symptoms in winter Allergy symptoms in fall, Allergy symptoms in summer, BAL neutrophil percentage !

Nonredundant Variables Redundant Variables

Diagnosing ¡asthma ¡pa.ents ¡with ¡selected ¡ variables ¡ ¡

§ 51 ¡informa4ve ¡and ¡nonredundant ¡variables ¡were ¡selected ¡by ¡ feature ¡selec4on ¡ § SVM ¡classifica4on ¡accuracy ¡rate: ¡88% ¡ § However, ¡remember, ¡when ¡the ¡ ¡full ¡set ¡(112) ¡of ¡the ¡variables ¡ was ¡used, ¡SVM ¡classifica4on ¡accuracy ¡rate: ¡95% ¡ § Those ¡removed ¡features ¡are ¡NOT ¡as ¡“noninforma4ve” ¡and ¡ “redundant” ¡as ¡suggested ¡by ¡the ¡sta4s4cal ¡criteria! ¡

40 ¡

How c can o

• ur r

result lts s so f far h help lp c clin linic icia ians?

§ Help ¡improve ¡treatment ¡of ¡certain ¡subtype ¡of ¡ pa4ents, ¡e.g., ¡cluster ¡3 ¡ ¡ § Help ¡develop ¡specific ¡treatments ¡for ¡specific ¡ clusters ¡of ¡pa4ents ¡

Ø Cluster ¡4: ¡allergic ¡asthma ¡ Ø Cluster ¡5: ¡nasal ¡polyp ¡group ¡ Ø Cluster ¡6: ¡severe ¡asthma ¡with ¡CS ¡side ¡effect ¡

Our ¡results ¡can ¡… ¡

Take ¡home ¡messages ¡

§ When ¡ it ¡ comes ¡ to ¡ data ¡ analysis ¡ on ¡ clinical ¡ data, ¡ details ¡maPer ¡

¡“… ¡the ¡applica4on ¡of ¡automa4c ¡methods ¡hoping ¡that ¡‘the ¡data ¡will ¡ enforce ¡its ¡true ¡structure’ ¡is ¡decep4ve. ¡Many ¡decisions ¡must ¡be ¡made ¡ for ¡clustering.” ¡Hennig ¡et ¡al., ¡Appl. ¡Sta4st ¡(2013) ¡62(3): ¡1 ¡

§ Defining ¡ phenotypes ¡ further ¡ should ¡ facilitate ¡ clinicians ¡and ¡researchers ¡to: ¡

¡ ¡

Ø bePer ¡understand ¡the ¡associated ¡pathobiology ¡of ¡asthma ¡ Ø bePer ¡ develop ¡ specific ¡ treatments ¡ for ¡ specific ¡ subtypes ¡ of

¡ asthma, ¡with ¡implica4ons ¡for ¡more ¡personalized ¡therapy ¡