Chem 204 K ow and the Rule of Five with an extended - PowerPoint PPT Presentation

Chem ¡204 ¡ K ow ¡and ¡the ¡Rule ¡of ¡Five ¡ with ¡an ¡extended ¡interlude ¡of ¡how ¡to ¡measure ¡ concentra3ons ¡of ¡molecules ¡in ¡fluid ¡solu3on ¡ ¡

octanol ¡(CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 OH) ¡ water ¡

Now ¡add ¡molecule ¡ ¡ octanol ¡(CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 OH) ¡ water ¡

octanol ¡(CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 OH) ¡ water ¡

K ow ¡ • “octanol-­‑water ¡parBBon ¡coefficient” ¡ • EQUILIBRIUM ¡measure ¡of ¡the ¡relaBve ¡ amounts ¡of ¡the ¡molecule ¡in ¡octanol ¡/ ¡water ¡ • Also ¡called ¡“P” ¡ • Can ¡find ¡in ¡the ¡literature ¡as ¡“log ¡P” ¡ • Common ¡measure ¡of ¡how ¡hydrophobic ¡(and ¡ lipophilic) ¡a ¡molecule ¡is ¡

Interlude : ¡ ¡Common ¡ways ¡to ¡measure ¡ concentraBon ¡of ¡solutes ¡in ¡liquids ¡ • Ultraviolet-­‑visible ¡spectroscopy ¡(uv-­‑vis) ¡ • Fluorescence ¡spectroscopy ¡(if ¡molecule ¡ fluoresces) ¡ • Gas ¡chromatography/mass ¡spectrometry ¡(GC/ MS; ¡will ¡skip ¡for ¡now) ¡

Spectroscopy: ¡The ¡InteracBon ¡of ¡ ¡ Light ¡with ¡Ma\er ¡ Image ¡taken ¡from ¡ Chemistry: ¡The ¡Central ¡Science , ¡12 th ¡ed. ¡

Light ¡as ¡a ¡wave: ¡ ¡the ¡speed ¡of ¡light ¡(3 ¡x ¡10 8 ¡m/s) ¡equals ¡the ¡wavelength ¡of ¡ the ¡light ¡(m) ¡Bmes ¡its ¡frequency ¡(s -­‑1 ¡or ¡hertz, ¡Hz) ¡

Light ¡as ¡a ¡parBcle: ¡ ¡the ¡energy ¡of ¡a ¡ photon ¡(J) ¡equals ¡Planck’s ¡constant ¡(h, ¡ ¡ 6.626 ¡x ¡10 -­‑34 ¡ J ¡s) ¡Bmes ¡frequency ¡(s -­‑1 , ¡or ¡Hertz, ¡Hz) ¡ The ¡wavelengths ¡of ¡light ¡emi\ed ¡from ¡a ¡sample ¡ ¡ (atomic ¡emission ¡here, ¡“fluorescence” ¡in ¡molecules) ¡ tell ¡you ¡about ¡the ¡energies ¡between ¡orbitals… ¡ remember ¡the ¡H ¡atom? ¡

Details ¡of ¡vibraBonal ¡ sublevels ¡in ¡two ¡ potenBal ¡energy ¡ wells ¡(MO’s) ¡ showing ¡absorpBon ¡ of ¡light ¡(blue ¡arrow) ¡ and ¡fluorescence ¡ (green ¡arrow, ¡more ¡ later). ¡ ¡ Blue ¡up ¡arrow: ¡ Note ¡that ¡the ¡ Absorbance ¡ ¡ potenBal ¡wells ¡have ¡ (uv-­‑vis ¡measurement) ¡ energy ¡minima ¡at ¡ ¡ different ¡“nuclear ¡ Green ¡down ¡arrow: ¡ coordinates.” ¡That ¡ fluorescence ¡ means ¡the ¡shape, ¡ and ¡dipole ¡moment, ¡ of ¡the ¡molecule ¡are ¡ different ¡in ¡the ¡ ground ¡and ¡excited ¡ states. ¡

Absorbance ¡(uv-­‑vis) ¡ I 0 I b A = absorbance (at a given wavelength) I 0 = source intensity I = detected intensity b = sample path length T = transmittance “intensity” ¡for ¡a ¡lamp ¡has ¡units ¡of ¡Joule/sec ¡(aka ¡Wa\) ¡per ¡solid ¡angle ¡

scan ¡wavelengths, ¡ plot ¡A ¡vs ¡wavelength ¡ Image ¡taken ¡from ¡ Chemistry: ¡The ¡Central ¡Science , ¡12 th ¡ed. ¡

Absorbance ¡proporBonal ¡to ¡ concentraBon ¡(up ¡to ¡a ¡point) ¡ Uv-­‑vis ¡spectra ¡of ¡I 2 ¡at ¡various ¡ concentraBons. ¡ ¡ The ¡bo\om ¡curve ¡shows ¡hardly ¡ any ¡signal ¡above ¡background. ¡ Image ¡taken ¡from ¡ Chemistry: ¡The ¡Central ¡Science , ¡12 th ¡ed. ¡

Beer’s ¡Law ¡ Typical ¡values: ¡ ¡A ¡= ¡0.005-­‑2.000; ¡ext. ¡coeff. ¡10-­‑100,000 ¡M -­‑1 ¡cm -­‑1 ¡ Beer’s ¡Law ¡not ¡reliable ¡for ¡too ¡dilute ¡or ¡too ¡concentrated ¡samples. ¡

Fluorescence ¡and ¡Phosphorescence ¡ ¡ (generic: ¡ ¡photoluminescence, ¡or ¡ ¡ emission) ¡

Fluorescent ¡molecules ¡have ¡lots ¡of ¡ resonance ¡

Spectrofluorometer ¡ Monochromater ¡selects ¡“one” ¡ wavelength ¡of ¡light ¡(usually ¡2, ¡4, ¡16 ¡ nm ¡slit ¡widths; ¡have ¡monochromators ¡ in ¡uv-­‑vis ¡spectrometers ¡too). ¡ Sample ¡starts ¡to ¡fluorescence ¡once ¡ light ¡hits ¡it; ¡some ¡of ¡the ¡light ¡goes ¡into ¡ the ¡emission ¡monochromator. ¡ Scan ¡emission ¡m.c. ¡and ¡hold ¡ excitaBon ¡constant. ¡

ExcitaBon ¡and ¡Emission ¡Spectra ¡ ExcitaBon ¡(blue): ¡hold ¡emission ¡m/c ¡and ¡scan ¡ ¡ Emission ¡(pink): ¡hold ¡excitaBon ¡m/c ¡constant ¡and ¡scan ¡ h\p://www.iss.com/resources/research/technical_notes/PC1_PolarizaBonStandards.html ¡

Fluorescence ¡Intensity ¡Can ¡Be ¡Used ¡ For ¡Molecular ¡QuanBficaBon ¡if ¡you ¡run ¡ a ¡calibraBon ¡curve ¡ Cary ¡100 ¡manual ¡

Back ¡to ¡K ow : ¡Examples ¡ 1,2-­‑diphenylethane: ¡ ¡log ¡P ¡= ¡4.82 ¡ ¡ ¡ ¡ Caffeine: ¡ ¡log ¡P ¡= ¡-­‑0.07 ¡ ¡ ¡ ¡ Hexylpyridinium ¡bromide: ¡log ¡P ¡= ¡-­‑2.03 ¡ ¡ ¡ From: ¡ ¡A. ¡Leo, ¡C. ¡Hansch, ¡D. ¡Elkins, ¡ Chemical ¡Reviews ¡ 1971 , ¡ 71 , ¡525-­‑616. ¡ ¡

Back ¡to ¡K ow : ¡Problems ¡ • Octanol ¡does ¡dissolve ¡in ¡water ¡a ¡bit ¡ • Self-­‑associaBon ¡or ¡ionizaBon ¡of ¡solute ¡ • Strong ¡solvaBon ¡in ¡one ¡phase ¡over ¡another ¡ makes ¡solute ¡molecules ¡“inequivalent” ¡ • pH ¡effects ¡

J. ¡Med. ¡Chem . ¡ 1980 , ¡ 23 , ¡682-­‑684. ¡

dichlorodiphenyltrichloroethane ¡ ¡ (DDT) ¡ ¡ insecBcide ¡in ¡US, ¡1942-­‑1972 ¡ ¡ literature ¡log ¡P ¡values: ¡ ¡ 4.89-­‑6.91 ¡(!) ¡

SBrred, ¡not ¡shaken! ¡

Medicinal ¡Chemistry, ¡Drug ¡Discovery ¡ and ¡the ¡Rule ¡of ¡Five ¡

A ¡History ¡of ¡Drug ¡Discovery ¡ • Folklore ¡and ¡medicinal ¡plants ¡(accounts ¡for ¡ 40% ¡of ¡current ¡drugs) ¡ • 1980’s: ¡“RaBonal ¡Drug ¡Design” ¡ • 1990’s: ¡“High ¡Throughput ¡Screening” ¡

For ¡orally ¡taken ¡drug… ¡ • Can’t ¡be ¡TOO ¡water-­‑soluble ¡or ¡it ¡will ¡just ¡stay ¡ in ¡bloodstream/excreted ¡ • Can’t ¡be ¡TOO ¡insoluble ¡in ¡water ¡or ¡it ¡might ¡ precipitate ¡out ¡and ¡not ¡make ¡it ¡to ¡target ¡

The ¡Rule ¡of ¡Five: ¡ ¡Poor ¡drug ¡absorpBon ¡or ¡ ¡permeaBon ¡are ¡likely ¡when… ¡ ¡

Example: ¡caffeine ¡ How ¡many ¡hydrogen ¡bond ¡donors ¡are ¡in ¡this ¡molecule? ¡

Example: ¡caffeine ¡ How ¡many ¡hydrogen ¡bond ¡donors ¡are ¡in ¡this ¡molecule? ¡ ZERO ¡

Example: ¡caffeine ¡ How ¡many ¡hydrogen ¡bond ¡acceptors ¡are ¡in ¡this ¡molecule? ¡

Example: ¡caffeine ¡ How ¡many ¡hydrogen ¡bond ¡acceptors ¡are ¡in ¡this ¡molecule? ¡ SIX ¡

Example: ¡caffeine ¡ Caffeine ¡has ¡less ¡than ¡5 ¡H-­‑bond ¡donors; ¡its ¡MW ¡is ¡less ¡than ¡500 ¡g/mol; ¡ Its ¡log ¡P ¡is ¡close ¡to ¡zero; ¡it ¡has ¡less ¡than ¡10 ¡H-­‑bond ¡acceptors ¡ ¡ SO ¡would ¡predict ¡this ¡might ¡be ¡a ¡good ¡drug ¡lead! ¡

What ¡you ¡need ¡to ¡know ¡ • DefiniBon ¡and ¡uses ¡of ¡Kow ¡ • How ¡to ¡measure ¡concentraBon ¡in ¡soluBon ¡ using ¡instrumentaBon ¡(esp ¡Beer’s ¡Law) ¡ • What ¡is ¡the ¡Rule ¡of ¡Five ¡and ¡do ¡it ¡for ¡a ¡ molecule ¡