Blood Levels of Glycated CD59 (GCD59) as a Novel Biomarker - - PowerPoint PPT Presentation

Blood ¡Levels ¡of ¡Glycated ¡CD59 ¡(GCD59) ¡ as ¡a ¡Novel ¡Biomarker ¡for ¡ ¡ Screening ¡and ¡Diagnosis ¡of ¡ ¡ Gesta>onal ¡Diabetes ¡Mellitus ¡

• P. ¡Ghosh1, ¡M. ¡A. ¡Luque-­‑Fernandez4, ¡A. ¡Vaidya2, ¡M. ¡Chorev1, ¡C. ¡Zera3, ¡T. ¡

McElrath3, ¡M. ¡Williams4, ¡E. ¡Seely2, ¡J. ¡Halperin1 ¡ ¡

• 1Divs. ¡of ¡Hematology, ¡ ¡2Endocrinology ¡and ¡3Maternal ¡Fetal ¡Medicine, ¡Brigham ¡& ¡

Women’s ¡Hospital. ¡4Harvard ¡School ¡of ¡Public ¡Health. ¡Boston, ¡MA ¡

JAH ¡and ¡MC ¡are ¡founders ¡and ¡have ¡financial ¡interest ¡in ¡Mellitus ¡LLC. ¡ ¡ Mellitus ¡had ¡licensed ¡IP ¡used ¡in ¡this ¡research ¡and ¡has ¡interests ¡in ¡developing ¡ diagnos=c ¡tools ¡for ¡diabetes. ¡These ¡ ¡interests ¡were ¡reviewed ¡and ¡are ¡ managed ¡by ¡Brigham ¡and ¡Women’s ¡Hospital ¡and ¡Partners ¡HealthCare ¡in ¡ accordance ¡with ¡their ¡conflict ¡of ¡interest ¡policies. ¡

Blood ¡Levels ¡of ¡Glycated ¡CD59 ¡(GCD59) ¡as ¡a ¡Novel ¡ ¡ Biomarker ¡for ¡Screening ¡and ¡Diagnosis ¡of ¡ ¡ Gesta>onal ¡Diabetes ¡Mellitus ¡

• GestaHonal ¡Diabetes ¡Mellitus ¡(GDM) ¡is ¡a ¡major ¡cause ¡of ¡abnormal ¡

pregnancy ¡outcomes. ¡Pregnant ¡women ¡are ¡currently ¡screened ¡for ¡ GDM ¡using ¡cumbersome ¡glucose ¡load ¡methodologies. ¡

• Experimental ¡and ¡clinical ¡evidence ¡supports ¡a ¡strong ¡link ¡between ¡

inacHvaHon ¡of ¡the ¡complement ¡regulatory ¡protein ¡CD59 ¡by ¡glycaHon ¡ (forming ¡glycated ¡CD59 ¡[GCD59]) ¡and ¡the ¡pathogenesis ¡of ¡diabetes ¡ complicaHons ¡(reviewed ¡in ¡Endocrine ¡Reviews ¡36 ¡(3) ¡2015) ¡

• We ¡present ¡the ¡results ¡of ¡a ¡study ¡of ¡plasma ¡GCD59 ¡levels ¡in ¡pregnant ¡

women ¡undergoing ¡two-­‑step ¡screening ¡for ¡GDM. ¡ ¡

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CD59

CD59 GCD59

CD59 and GCD59 shed-

• ff cell membranes are

present in blood. CD59 is a cell membrane protein inhibitor of complement. A glycation motif (K41 and H44) makes human CD59 sensitive to inactivation by glycation (PNAS 2000).

.

!

ELISA to measure GCD59 in human fluids (AJH 2013) A “capture and a d e t e c t i o n m A b were raised using synthetic peptides (the detection antigen carried a pre-formed L y s [ N ε - g l u c i t o l ] lysine ). Human studies showed higher levels of GCD59 i n i n d i v i d u a l s w i t h d i a b e t e s (JCEM 2014).

Capture mAb Detection mAb

CD59

A surrogate CD59 linking both peptide antigens was used for calibration. The figures shows a t y p i c a l a s s a y calibration curve.

Blood ¡Levels ¡of ¡Glycated ¡CD59 ¡(GCD59) ¡as ¡a ¡Novel ¡ ¡ Biomarker ¡for ¡Screening ¡and ¡Diagnosis ¡of ¡ ¡ Gesta>onal ¡Diabetes ¡Mellitus ¡

To ¡inves>gate ¡if ¡blood ¡levels ¡of ¡GCD59 ¡in ¡the ¡late ¡second ¡trimester ¡classify ¡pregnant ¡women ¡ with ¡and ¡without ¡abnormal ¡glucose ¡tolerance ¡and ¡GDM. ¡ ¡

Ø Nested case-control study of plasma GCD59 levels in 1000 pregnant women undergoing two- step screening for GDM in the late second trimester (gestational weeks 24-28) Ø STEP 1: 50gr-1-hr Glucose Load Test (GLT): Normal: <140 mg/dL. Failed: ≥ 140 mg/dL. STEP 2: 100gr-3-hr Oral Glucose Tolerance Test (OGTT): Normal (OGTT-N): All 4 values normal (Coustan & Carpenter). Impaired glucose tolerance (IGT): 1 abnormal value. GDM: at least 2 abnormal values. Ø Analysis: Subjects characteristics were described by case-control (Table 1). Ø The GCD59 distributions were described by case-control status: Normal GLT vs. failed GLT or Normal GLT vs. GDM. Ø GCD59 mean differences among groups were assessed using parametric tests. Ø GCD59 accuracy was assessed by ROC curves adjusted for maternal age, race and early pregnancy BMI. Ø The association between large for gestational age (LGA) prevalence and GCD59, was assessed using gender and age adjusted infant birth weight z-scores derived from the latest reference curves for the US population. LGA was defined as z-score ≥2.

Methods

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Blood ¡Levels ¡of ¡Glycated ¡CD59 ¡(GCD59) ¡as ¡a ¡Novel ¡ ¡ Biomarker ¡for ¡Screening ¡and ¡Diagnosis ¡of ¡ ¡ Gesta>onal ¡Diabetes ¡Mellitus ¡

Pregnant women are screened for GDM using cumbersome glucose load methodologies that dichotomously classify them as “normal” or “abnormal” failing to capture the continuous association between maternal hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. Our study shows that a one time measurement of GCD59 in the late second trimester classified women with or without GDM as well as women with normal or failed GLT with high sensitivity and specificity. Importantly, higher levels of maternal GCD59 were associated with higher incidence of LGA newborns. We conclude that blood levels of GCD59 in the late second trimester represent a promising new biomarker for screening and diagnosis of pregnancy induced abnormal glucose tolerance and GDM. Funded by NIH grants: DK095429, DK089206 and DK101442