ARV and non ARV microbicides research Z Mike Chirenje MD - - PowerPoint PPT Presentation

ARV ¡and ¡non ¡ARV ¡microbicides ¡ research ¡

Z ¡Mike ¡Chirenje ¡MD ¡FRCOG ¡ University ¡of ¡Zimbabwe, ¡College ¡of ¡Health ¡Sciences, ¡

• Dept. ¡of ¡Obstetrics ¡and ¡Gynaecology ¡

Avondale, ¡Harare, ¡Zimbabwe ¡ chirenje@uz-­‑ucsf.co.zw ¡

¡Controlling ¡HIV ¡Epidemic ¡ ¡

• UNAIDS ¡recent ¡data ¡that ¡shows ¡35% ¡decline ¡in ¡

new ¡HIV ¡infecPons ¡and ¡dramaPc(45%) ¡fall ¡in ¡ AIDS ¡related ¡deaths ¡brings ¡us ¡hope ¡towards ¡a ¡ future ¡AIDS ¡free ¡generaPon. ¡

• ¡However, ¡intervenPons ¡such ¡as ¡condoms, ¡

VMMC, ¡knowledge ¡of ¡partner ¡HIV ¡status ¡all ¡ require ¡male ¡partner ¡cooperaPon ¡thus ¡ inadequate ¡for ¡many ¡women. ¡

• ¡Developing ¡HIV ¡prevenPon ¡products ¡that ¡

women ¡can ¡use ¡remains ¡a ¡high ¡priority ¡

About ¡half ¡of ¡all ¡new ¡HIV ¡infec<ons ¡ in ¡2014 ¡occurred ¡in ¡8 ¡ESA ¡countries ¡

Country ¡ Number ¡of ¡new ¡HIV ¡infec<ons ¡in ¡ ¡ 2014 ¡ South ¡Africa ¡ 340 ¡000 ¡ Uganda ¡ 100 ¡000 ¡ Mozambique ¡ 88 ¡000 ¡ Zimbabwe ¡ 64 ¡000 ¡ UR ¡Tanzania ¡ 62 ¡000 ¡ Kenya ¡ 56 ¡000 ¡ Zambia ¡ 56 ¡000 ¡ Malawi ¡ 42 ¡000 ¡

• 60% ¡new ¡infec<ons ¡occurred ¡in ¡ ¡women ¡
• ¡Overall ¡decline ¡of ¡32% ¡between ¡2005-­‑2013 ¡

Eastern and Southern Africa: New HIV infections among young people aged 15-24 years

Targets for 2015 and 2020

Pleased ¡to ¡noPce ¡a ¡decline ¡but ¡burden ¡of ¡disease ¡twice ¡as ¡high ¡in ¡F ¡than ¡M ¡

History ¡of ¡microbicides ¡studies ¡

• Its ¡now ¡25 ¡years ¡ago ¡when ¡Zena ¡Stein ¡

proposed ¡the ¡concept ¡of ¡topical ¡HIV ¡ prevenPon ¡product ¡that ¡a ¡woman ¡can ¡use ¡ under ¡her ¡enPre ¡control ¡‘covertly” ¡

• The ¡pathway ¡to ¡topical ¡HIV ¡prevenPon ¡

product ¡has ¡been ¡long ¡and ¡tortuous, ¡with ¡at ¡ least ¡41,000 ¡women ¡mainly ¡in ¡ESA ¡countries ¡ having ¡volunteered ¡for ¡these ¡trials ¡since ¡1992 ¡

A ¡BIG ¡THANK ¡YOU ¡TO ¡COMMUNITY ¡ MEMBERS ¡

• Community ¡members ¡have ¡played ¡a ¡pivotal ¡

role ¡from ¡protocol ¡design, ¡idenPfying ¡suitable ¡ populaPons ¡to ¡answer ¡research ¡quesPon, ¡ supporPng ¡research ¡team ¡with ¡retenPon ¡ strategies, ¡disseminaPon ¡of ¡results, ¡ ADVOCACY ¡to ¡translate ¡research ¡results ¡into ¡

• policy. ¡
• Without ¡you ¡we ¡will ¡not ¡have ¡reached ¡the ¡

41,000 ¡women! ¡

A ¡Model ¡of ¡HIV ¡Entry ¡Into ¡Female ¡ Genital ¡Tract ¡ ¡Epithelial ¡ DisrupPon ¡ that ¡allows ¡ viral ¡entry ¡

Hassey,Nature 2010

What ¡are ¡microbicides? ¡

• Microbicides ¡are ¡compounds ¡that ¡can ¡be ¡apllied ¡

topically ¡(vaginally ¡or ¡rectally) ¡to ¡prevent ¡HIV ¡ infecPon ¡mulPplying(replicaPng) ¡in ¡target ¡cells ¡ ¡

• Because ¡they ¡are ¡topical, ¡they ¡do ¡not ¡have ¡

systemic ¡(blood) ¡exposure, ¡side ¡effects ¡are ¡local ¡

• For ¡product ¡to ¡be ¡effecPve, ¡it ¡must ¡get ¡to ¡right ¡

place, ¡right ¡Pme ¡at ¡right ¡dose! ¡

• Must ¡be ¡safe, ¡easy ¡to ¡use, ¡available ¡& ¡affordable ¡

Progression ¡in ¡the ¡product ¡pipeline ¡

C31G, N9 BufferGel PRO2000, CS, Carraguard Tenofovir, TMC 120, UC781, MIV150

Hx ¡of ¡microbicides ¡(topical ¡PrEP) ¡development ¡

Zena Stein publishes seminal article “HIV prevention: the need for methods women can use” N-9 sponge trial N-9 film trial COL-1492 trial CS trial SAVVY trial Carraguard trial HPTN trial

1st generation: Surfactants

• eg. N9, SAVVY

2nd generation: Polymers

• eg. PRO2000,

Carraguard, Cellulose Sulfate (CS) 3rd generation: ARVs

• eg. Tenofovir gel,

UC-781, TMC-120 4th generation: Co-receptor Blockers

• eg. CD4 blocker,

CCR5 Blockers

CAPRISA trial IPM trial MDP trial ‘90 ‘92 ’98 ’00 ‘03 ‘04 ’04 ’05 ’05 ’07 ’08 08 15 MTN trial

Microbicides ¡Effec<veness ¡Trials ¡ ¡

Study Product

• No. Women

Seen

• No. Women

to Enroll Complete (Est) HPTN N9-gel 1292 941 1997 COL-1492 N9-gel 562 532 1997 Carraguard Carraguard 12,540 6300 2007 Savvy Savvy 10,000 4284 2007 CONRAD Cellulose sulfate 5000 2160 2007 HPTN 035 BufferGel, PRO 2000 9000 3100 2008 CONRAD Cellulose sulfate 5000 2574 2008 HPTN 035 PRO 2000 20,000 10,000 2009 Carraguard, Cellulose sulfate and PRO 2000 are sulfated or sulfonated polysaccharides

Microbicides ¡Effec<veness ¡Trials ¡ ¡

Study Product

• No. Women

Seen

• No. Women

to Enroll Complete (Est) CAPRISA 004 Tenofovir 1% Gel 2160 1085 2010 VOICE Tenofovir 1% Gel 12500 5000 2012 FACTS 001 Tenofovir 1% Gel 3265 2059 2014 ASPIRE Dapivirine 25mg VR 3500 2629 2015 Ring Study Dapivirine 25mg VR 2500 1959 2016

¡Topical ¡Microbicides ¡PrEP: ¡Outcomes ¡

PRODUCT OUTCOME

N-9 Gel N-9 Film Trial stopped, evidence of harm Trial completed, no evidence of harm or benefit Savvy (C31G) Trial stopped due to futility, no evidence of harm Cellulose Sulfate CONRAD Trial stopped, trend toward evidence of harm FHI Trial stopped, no harm

¡Topical ¡Microbicides ¡PrEP: ¡Outcomes ¡

PRODUCT OUTCOME

Tenofovir 1% Gel CAPRISA 004 Trial completed, 39% evidence protection against HIV, no harm VOICE FACTS-001 Trial completed, no evidence of harm/benefit. Trial completed, no evidence of harm/benefit Dapivirine ring (Ring Study) Trial completed, results to be published in 2017 Dapivirine ring (ASPIRE) Trial on going, results to be published in 2016

In ¡past ¡5 ¡yrs, ¡we ¡have ¡seen ¡5 ¡pivotal ¡ HIV ¡preven<on ¡microbicide ¡ ¡trials ¡ with ¡ARV ¡Formula<ons ¡

¡ ¡ ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡Vaginal ¡topical ¡products ¡

1% ¡tenofovir ¡gel ¡tested ¡in ¡ CAPRISA ¡004, ¡VOICE, ¡FACTS ¡ 001 ¡ ¡ ¡ ¡ Vaginal ¡ring ¡containing ¡ dapavirine ¡ ¡ ¡ ¡ ¡tested ¡in ¡ ASPIRE ¡and ¡ongoing ¡RING ¡ Study ¡

2010 ¡was ¡a ¡very ¡good ¡year! ¡

• CAPRISA ¡004 ¡

1% ¡tenofovir ¡gel ¡resulted ¡in ¡39% ¡(CI ¡ 6-­‑60) ¡reducPon ¡HIV ¡infecPon ¡among ¡ high-­‑risk ¡women ¡ ¡ Women ¡inserted ¡gel ¡up ¡to ¡12 ¡hrs ¡ BEFORE ¡sex ¡and ¡another ¡inserPon ¡ WITHIN ¡12 ¡hrs ¡aher ¡sex, ¡less ¡than ¡ Two ¡doses ¡in ¡24 ¡hrs ¡ First study to provide proof of concept for ARV-based prevention

FACTS ¡Study ¡Results ¡reported ¡at ¡CROI ¡

• Enrolled ¡2059 ¡women, ¡18-­‑30 ¡yrs ¡of ¡age ¡(2011-­‑ ¡

2014) ¡

• Mean ¡age ¡23 ¡yrs, ¡Used ¡1% ¡TFV ¡gel, ¡BAT ¡regimen ¡
• 123 ¡HIV ¡infecPons ¡(4.0/100 ¡WPY) ¡61 ¡in ¡TFV ¡arm, ¡

62 ¡in ¡placebo ¡arm ¡

• 80% ¡of ¡parPcipants ¡had ¡NO ¡detectable ¡TFV ¡ ¡
• Clearly, ¡tenofovir ¡gel ¡was ¡not ¡acceptable ¡to ¡

these ¡women ¡

¡ ¡J ¡Marazzo ¡et ¡al, ¡Feb ¡2015 ¡ ¡

q Voice ¡Study ¡: ¡>5,000 ¡women ¡in ¡South ¡Africa, ¡Zimbabwe, ¡ Uganda ¡ q Once ¡–Daily ¡dosing ¡of ¡oral ¡tenofovir, ¡oral ¡Truvada) ¡or ¡ tenofovir ¡gel ¡was ¡not ¡effecPve ¡in ¡prevenPng ¡HIV ¡among ¡women ¡ q Poor ¡adherence: ¡study ¡drug ¡detected ¡in ¡<30% ¡of ¡plasma ¡ samples ¡from ¡parPcipants ¡

What ¡was ¡Impact ¡of ¡VOICE ¡Study ¡

• VOICE ¡was ¡“Game-­‑changer” ¡– ¡removed ¡any ¡reliance ¡on ¡self-­‑

reported ¡adherence ¡

• Exit ¡interviews ¡found ¡parPcipants ¡greatly ¡valued ¡ ¡quality ¡health ¡

care, ¡contracepPon, ¡respect ¡ ¡

• Surprisingly, ¡HIV ¡risk ¡percepPon ¡was ¡clearly ¡not ¡their ¡greatest ¡

concern, ¡parPcularly ¡in ¡young ¡women ¡< ¡25yrs ¡

• ObjecPve ¡measurements(PK) ¡of ¡adherence ¡are ¡now ¡obtained ¡

during ¡the ¡trial ¡and ¡results ¡discussed ¡with ¡parPcipants ¡

• Will ¡tell ¡us ¡how ¡much ¡drug ¡in ¡blood, ¡we ¡can ¡tease ¡out ¡how ¡much ¡

will ¡be ¡in ¡Pssue ¡to ¡fight ¡incoming ¡HIV ¡infecPon ¡

On ¡the ¡Horizon ¡

• Phase ¡III ¡safety ¡and ¡

effecPveness ¡trial ¡of ¡a ¡vaginal ¡ ring ¡containing ¡the ¡ARV ¡ dapivirine, ¡replaced ¡every ¡4 ¡

• weeks. ¡
• Is ¡it ¡safe ¡and ¡will ¡it ¡protect ¡

against ¡HIV ¡when ¡replaced ¡ every ¡month? ¡

Answering ¡Key ¡Ques<ons ¡

• Will ¡women ¡actually ¡use ¡it? ¡

• Will ¡their ¡M ¡partners ¡like ¡the ¡ring? ¡

¡ ¡ ¡

Women ¡ ¡need ¡safe ¡and ¡ effecPve ¡HIV ¡prevenPon ¡ products ¡that ¡work ¡within ¡ the ¡context ¡of ¡their ¡lives! ¡

ASPIRE ¡and ¡its ¡“Sister ¡Study” ¡

– 2,629 ¡women ¡in ¡Malawi, ¡South ¡ Africa, ¡Uganda, ¡Zimbabwe ¡ – Study ¡was ¡completed ¡June ¡2015 ¡ – Results ¡early ¡2016 ¡ – 1,959 ¡women ¡in ¡South ¡Africa ¡and ¡ Uganda ¡ – Study ¡to ¡be ¡completed ¡Dec. ¡2016 ¡ – Results ¡early ¡2017 ¡

•  ASPIRE ¡is ¡one ¡of ¡two ¡Phase ¡III ¡trials ¡of ¡the ¡dapivirine ¡ring ¡
•  Both ¡ASPIRE ¡and ¡The ¡Ring ¡Study ¡are ¡designed ¡to ¡support ¡

potenPal ¡approval ¡and ¡licensure ¡of ¡the ¡dapivirine ¡ring ¡

v 90-­‑day ¡Tenofovir ¡+ ¡LNG ¡IVR ¡ ¡(CONRAD) ¡

§ Combines ¡the ¡hormonal ¡contracepPve ¡LNG ¡with ¡the ¡ ARV ¡tenofovir ¡(TFV) ¡in ¡a ¡polyurethane ¡IVR ¡ ¡ ¡ § TFV ¡is ¡the ¡only ¡ARV ¡shown ¡thus ¡far ¡to ¡be ¡effecPve ¡in ¡ prevenPng ¡HIV ¡(39%) ¡and ¡HSV-­‑2 ¡(51%) ¡ § Clinical ¡studies ¡of ¡TFV+LNG ¡ring ¡to ¡begin ¡2012 ¡

v 60-­‑day ¡Dapivirine ¡(DAP) ¡+ ¡HC ¡IVR ¡ ¡(IPM) ¡

§ Combines ¡a ¡hormonal ¡contracepPve ¡(HC; ¡tbd) ¡with ¡the ¡ ARV ¡dapivirine ¡in ¡a ¡vaginal ¡ring ¡(material ¡tbd) ¡ ¡ § FormulaPon ¡work ¡is ¡underway ¡ § The ¡current ¡DAP-­‑only ¡ring ¡will ¡begin ¡Phase ¡III ¡efficacy ¡ tesPng ¡for ¡HIV ¡prevenPon ¡in ¡mid-­‑2012 ¡ ¡ ¡

Mul< ¡purpose ¡Preven<on ¡Technology ¡ ¡

Drug ¡Discovery, ¡Development ¡and ¡ Review ¡Process ¡

Summary ¡

• Its ¡an ¡exciPng ¡Pme ¡for ¡HIV ¡prevenPon ¡

research ¡with ¡biomedical ¡tools ¡as ¡core ¡to ¡ combinaPon ¡approach ¡ ¡

• ¡ARV ¡based ¡topical ¡microbicdes ¡are ¡on ¡the ¡

horizon ¡as ¡we ¡eagerly ¡await ¡results ¡from ¡ ASPIRE ¡and ¡RING ¡studies, ¡it’s ¡been ¡a ¡long ¡ journey! ¡

Acknowledgements ¡

• Study ¡ParPcipants ¡ ¡
• NIH ¡(Grant ¡Number ¡U01AI069436) ¡
• UZ-­‑UCSF ¡
• All ¡our ¡internaPonal ¡Collaborators. ¡