SLIDE 1
Adverse ¡event ¡cluster ¡analysis ¡for ¡syndromic ¡ surveillance ¡
G.N. ¡Norén, ¡J. ¡Fransson, ¡K. ¡Juhlin, ¡R. ¡Chandler, ¡I.R. ¡Edwards ¡
SLIDE 2 Background ¡
- Syndromic ¡surveillance ¡is ¡used ¡in ¡disease ¡outbreak ¡detec4on ¡to ¡iden4fy ¡illness ¡clusters ¡early, ¡
before ¡diagnoses ¡are ¡confirmed ¡and ¡reported. ¡
- In ¡contrast, ¡tradi4onal ¡methodology ¡for ¡signal ¡detec4on ¡in ¡pharmacovigilance ¡relies ¡on ¡
dispropor4onality ¡using ¡a ¡drug ¡and ¡an ¡individual ¡adverse ¡event ¡term ¡ ¡ Ques4ons: ¡
- Is ¡there ¡a ¡be?er ¡way ¡to ¡summarize ¡data ¡than ¡to ¡look ¡at ¡each ¡adverse ¡reac4on ¡separately? ¡
- Can ¡we ¡iden4fy ¡natural ¡groups ¡of ¡reports ¡with ¡similar ¡pa?erns ¡of ¡adverse ¡reac4ons? ¡
¡
SLIDE 3 Two ¡big ¡challenges ¡
- 1. ¡ ¡Many ¡possible ¡ways ¡to ¡code ¡the ¡same ¡adverse ¡reac4on ¡
Myocardial ¡infarc4on, ¡acute ¡myocardial ¡infarc4on, ¡cardiac ¡failure ¡acute, ¡cardiac ¡failure, ¡acute ¡coronary ¡syndrome, ¡ chest ¡pain ¡+ ¡shortness ¡of ¡breath, ¡... ¡
¡
- 2. ¡ ¡Seemingly ¡diverse ¡symptoms ¡may ¡relate ¡to ¡the ¡same ¡underlying ¡condi4on ¡or ¡
pathophysiology ¡
High ¡fever, ¡swea4ng, ¡unstable ¡blood ¡pressure, ¡stupor, ¡muscular ¡rigidity, ¡autonomic ¡dysfunc4on ¡= ¡Neurolep(c ¡ malignant ¡syndrome ¡
¡
SLIDE 4 Methodology ¡
- Assump4on ¡of ¡mixture ¡model ¡
- Expecta4on-‑maximiza4on ¡algorithm ¡was ¡used ¡to ¡op4mize ¡the ¡alloca4on ¡of ¡reports ¡ ¡
- Assurance ¡of ¡robustness ¡
- Consensus ¡clustering ¡algorithm ¡using ¡single ¡linkage ¡
SLIDE 5
Mixture ¡model ¡assumpIon ¡
Assume ¡reports ¡are ¡generated ¡by ¡a ¡mixture ¡model ¡
Marginal ¡probability ¡for ¡each ¡report ¡class ¡ Each ¡report ¡class ¡has ¡associated ¡set ¡of ¡probabili4es ¡for ¡each ¡ adverse ¡reac4on ¡to ¡occur ¡
0.45 ¡ 0.20 ¡ 0.35 ¡
SLIDE 6
Mixture ¡model ¡assumpIon ¡
SLIDE 7
Mixture ¡model ¡assumpIon ¡
Random ¡alloca4on ¡
SLIDE 8
Mixture ¡model ¡assumpIon ¡
M
SLIDE 9
ExpectaIon-‑maximizaIon ¡algorithm ¡
E M
SLIDE 10
ExpectaIon-‑maximizaIon ¡algorithm ¡
E M
SLIDE 11
ExpectaIon-‑maximizaIon ¡algorithm ¡
E M
SLIDE 12 ExpectaIon-‑maximizaIon ¡algorithm ¡
E M
Stop ¡when ¡resulIng ¡ model ¡is ¡’good ¡ enough’ ¡
SLIDE 13 Robustness ¡
M4 M3 M2 M1
Run ¡algorithm ¡mulIple ¡Imes ¡to ¡ create ¡mulIple ¡models ¡ The ¡algorithm ¡was ¡run ¡100 ¡Imes ¡
SLIDE 14
2 3 7 4 5 1 6
Consensus ¡clustering ¡using ¡single ¡linkage ¡
2 3 7 4 5 1 6 2 3 7 4 5 1 6 2 3 7 1 4 5 6
M1 M2 M3
Consensus model
SLIDE 15 2 3 7 4 5 1 6
Single ¡
2 3 7 4 5 1 6 2 3 7 4 5 1 6 2 3 7 1 4 5 6
Orange ¡arrows ¡indicate ¡that ¡reports ¡ co-‑occur ¡in ¡100% ¡of ¡the ¡models ¡
M1 M2 M3
Consensus model
SLIDE 16 2 3 7 4 5 1 6
Consensus ¡clustering ¡using ¡single ¡linkage ¡
2 3 7 4 5 1 6 2 3 7 4 5 1 6 2 3 7 1 4 5 6
M1 M2 M3
Consensus model
The ¡output ¡is ¡5 ¡clusters ¡in ¡the ¡ consensus ¡model ¡when ¡having ¡ threshold ¡100% ¡
SLIDE 17 2 3 7 4 5 1 6
Single ¡
2 3 7 4 5 1 6 2 3 7 4 5 1 6 2 3 7 1 4 5 6
SeUng ¡the ¡threshold ¡to ¡66% ¡yields ¡ the ¡following ¡results ¡
M1 M2 M3
Consensus model
SLIDE 18 2 3 7 4 5 1 6
Consensus ¡clustering ¡using ¡single ¡linkage ¡
2 3 7 4 5 1 6 2 3 7 4 5 1 6 2 3 7 1 4 5 6
The ¡output ¡is ¡2 ¡larger ¡clusters ¡in ¡the ¡ consensus ¡model ¡when ¡having ¡ threshold ¡66% ¡
M1 M2 M3
Consensus model
SLIDE 19 Consensus ¡clustering ¡
864 ¡reports ¡on ¡average ¡3.9 ¡ADR ¡ terms
Somnolence 35% ¡ Confusion 27% ¡ Gait abnormal 19% ¡ Speech disorder 16% ¡ Fall 14% ¡ Ataxia 12% ¡ Stupor 9% ¡ Saliva increased 8% ¡ Extrapyramidal disorder 7% ¡ Asthenia 7% ¡ Tremor 7% ¡ Cerebrovascular disorder 6% ¡ Amnesia 6% ¡ Coma 6% ¡
87 ¡reports ¡on ¡average ¡3.3 ¡ADR ¡ terms Fall 47% ¡ Fracture 26% ¡ Transient ischaemic attack 25% ¡ Cerebrovascular disorder 23% ¡ Cerebral infarction 17% ¡ Aphasia 13% ¡ Hemiparesis 10% ¡ Gait abnormal 8% ¡ Paralysis facial 7% ¡ Hypotension postural 7% ¡ Pneumonia 6% ¡ 684 ¡reports ¡on ¡average ¡4 ¡ADR ¡ terms Somnolence 40% ¡ Confusion 32% ¡ Gait abnormal 21% ¡ Speech disorder 17% ¡ Ataxia 14% ¡ Stupor 11% ¡ Fall 11% ¡ Saliva increased 9% ¡ Extrapyramidal disorder 8% ¡ Asthenia 8% ¡ Tremor 8% ¡ Amnesia 7% ¡ Coma 6% ¡ 460 ¡reports ¡on ¡average ¡3.8 ¡ADR ¡ terms Somnolence 43% ¡ Confusion 38% ¡ Gait abnormal 19% ¡ Speech disorder 15% ¡ Ataxia 13% ¡ Stupor 12% ¡ Fall 11% ¡ Asthenia 8% ¡ Amnesia 8% ¡ Hypotension 7% ¡ Coma 6% ¡ Dehydration 6% ¡ Extrapyramidal disorder 6% ¡ 69 ¡reports ¡on ¡average ¡3.2 ¡ADR ¡ terms Fall 49% ¡ Fracture 28% ¡ Transient ischaemic attack 26% ¡ Cerebrovascular disorder 26% ¡ Cerebral infarction 19% ¡ Aphasia 13% ¡ Gait abnormal 9% ¡ Paralysis facial 7% ¡ Hemiparesis 7% ¡ Pneumonia 6% ¡ Fracture pathological 6% ¡ 39 ¡reports ¡on ¡average ¡4.2 ¡ADR ¡ terms Saliva increased 46% ¡ Gait abnormal 44% ¡ Ataxia 33% ¡ Somnolence 31% ¡ Speech disorder 28% ¡ Tremor 23% ¡ Extrapyramidal disorder 18% ¡ Confusion 18% ¡ Hypertonia 15% ¡ Fall 15% ¡ Apathy 13% ¡ Asthenia 13% ¡ Hypokinesa 10% ¡
80% ¡ 90% ¡ 100% ¡
SLIDE 20 Results ¡ Risperidone ¡
- 16 ¡323 ¡ICSRs ¡with ¡two ¡or ¡more ¡co-‑reported ¡adverse ¡event ¡terms ¡(WHO-‑ART ¡
terminology) ¡
- 92% ¡of ¡the ¡ISCRs ¡were ¡sorted ¡into ¡one ¡of ¡35 ¡clusters ¡(90% ¡hierarchy ¡in ¡
consensus ¡clustering) ¡
- Largest ¡cluster ¡included ¡1 ¡883 ¡reports ¡with ¡an ¡average ¡of ¡3.2 ¡ADR ¡terms ¡
- Smallest ¡clusters ¡included ¡5 ¡reports ¡with ¡2, ¡2.6 ¡and ¡5.4 ¡ADR ¡terms ¡
SLIDE 21 Results ¡
Three ¡largest ¡clusters: ¡ Cluster ¡1 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Cluster ¡2 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Cluster ¡3 ¡ 1883 ¡reports ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡1799 ¡reports ¡ ¡1407 ¡reports ¡
Agita4on ¡ ¡ ¡21% ¡ Aggressive ¡reac4on ¡ ¡ ¡18% ¡ Condi4on ¡aggravated ¡ ¡ ¡16% ¡ Psychosis ¡ ¡ ¡16% ¡ Hallucina4on ¡ ¡ ¡15% ¡ Anxiety ¡ ¡ ¡15% ¡ Insomnia ¡ ¡ ¡13% ¡ Depression ¡ ¡ ¡12% ¡ Medicine ¡ineffec4ve ¡ ¡ ¡11% ¡ Hyperkinesia ¡ ¡ ¡9% ¡ Suicide ¡idea4on ¡ ¡ ¡8% ¡ Nervousness ¡ ¡ ¡6% ¡ Manic ¡reac4on ¡ ¡ ¡6% ¡ Delusion ¡ ¡ ¡6% ¡ Paranoid ¡reac4on ¡6% ¡ Personality ¡disorder ¡ ¡ ¡5% ¡ Schizophrenic ¡reac4on ¡ ¡ ¡5% ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ Extrapyramidal ¡disorder ¡ ¡ ¡33% ¡ Dystonia ¡ ¡ ¡20% ¡ Hyperkinesia ¡ ¡ ¡18% ¡ Hypertonia ¡ ¡ ¡18% ¡ Dyskinesia ¡ ¡ ¡18% ¡ Tremor ¡ ¡ ¡17% ¡ Dyskinesia ¡tardive ¡ ¡ ¡14% ¡ Saliva ¡increased ¡ ¡ ¡11% ¡ Speech ¡disorder ¡ ¡ ¡8% ¡ Muscle ¡contrac4ons ¡ involuntary ¡ ¡ ¡7% ¡ Dysphagia ¡ ¡ ¡7% ¡ Gait ¡abnormal ¡ ¡ ¡6% ¡ Hyperprolac4nemia ¡ ¡ ¡76% ¡ Lacta4on ¡nonpuerperal ¡ ¡ ¡46% ¡ Amenorrhea ¡ ¡ ¡38% ¡ Gynecomas4a ¡ ¡ ¡7% ¡ Weight ¡increase ¡ ¡ ¡7% ¡ Menstrual ¡disorder ¡ ¡ ¡7% ¡ Breast ¡pain ¡ ¡ ¡6% ¡ ¡ ¡ ¡
SLIDE 22 Results ¡
Other ¡clusters ¡of ¡interest: ¡ ¡Cluster ¡6 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Cluster ¡16 ¡ ¡ ¡ ¡Cluster ¡28 ¡ 784 ¡reports ¡ ¡ ¡ ¡114 ¡reports ¡ ¡ ¡ ¡ ¡8 ¡reports ¡ ¡ ¡
Neurolep4c ¡malignant ¡ syndrome ¡ ¡ ¡54% ¡ Crea4nine ¡phosphokinase ¡ increased ¡ ¡ ¡49% ¡ Fever ¡ ¡ ¡41% ¡ Hypertonia ¡ ¡ ¡27% ¡ Tachycardia ¡ ¡ ¡16% ¡ Confusion ¡ ¡ ¡10% ¡ Hypertension ¡ ¡ ¡9% ¡ Extrapyramidal ¡disorder ¡ ¡ ¡9% ¡ Rhabdomyolysis ¡ ¡ ¡8% ¡ Agita4on ¡ ¡ ¡8% ¡ Swea4ng ¡increased ¡ ¡ ¡8% ¡ Leukocytosis ¡ ¡ ¡7% ¡ Tremor ¡ ¡ ¡7% ¡ Somnolence ¡ ¡ ¡6% ¡ Impotence ¡ ¡ ¡53% ¡ Ejacula4on ¡disorder ¡ ¡ ¡34% ¡ Libido ¡decreased ¡ ¡ ¡29% ¡ Priapism ¡ ¡ ¡28% ¡ Ejacula4on ¡failure ¡ ¡ ¡13% ¡ Pain ¡ ¡ ¡8% ¡ Penis ¡disorder ¡ ¡ ¡8% ¡ Sexual ¡func4on ¡abnormal ¡ ¡ ¡6% ¡ Anorgasmia ¡ ¡ ¡6% ¡ Papilloedema ¡ ¡ ¡88% ¡ Hypertension ¡intracranial ¡ ¡ ¡88% ¡ Headache ¡ ¡ ¡50% ¡ Diplopia ¡ ¡ ¡25% ¡ Vision ¡abnormal ¡ ¡ ¡25% ¡ Eye ¡pain ¡ ¡ ¡13% ¡ Oedema ¡periorbital ¡ ¡ ¡13% ¡ Re4nal ¡haemorrhage ¡ ¡ ¡13% ¡ Photophobia ¡ ¡ ¡13% ¡ Conjunc4vi4s ¡ ¡ ¡13% ¡ Personality ¡disorder ¡ ¡ ¡13% ¡ Vomi4ng ¡ ¡ ¡13% ¡ Manic ¡reac4on ¡13% ¡ Eyelid ¡skin ¡disorder ¡ ¡ ¡13% ¡ Op4c ¡atrophy ¡ ¡ ¡13% ¡
SLIDE 23 IdenIfied ¡use ¡cases ¡
- Iden4fy ¡clusters ¡of ¡reports ¡with ¡similar ¡profiles ¡– ¡detec4on ¡
- f ¡syndromes ¡which ¡may ¡not ¡have ¡diagnos4c ¡labels ¡
- Iden4fy ¡reports ¡similar ¡to ¡a ¡number ¡of ¡index ¡cases ¡(case ¡
series ¡building) ¡
- Explore ¡differences ¡in ¡coding ¡due ¡to ¡geographic, ¡prac4ce ¡
- r ¡guideline ¡differences ¡
- Other? ¡
¡ ¡
SLIDE 24 Conclusions ¡
- Pa?ern ¡recogni4on ¡can ¡be ¡used ¡to ¡iden4fy ¡clusters ¡of ¡clinically ¡similar ¡reports
¡
- There ¡are ¡poten4ally ¡several ¡iden4fied ¡use ¡cases ¡for ¡such ¡an ¡algorithm ¡
- More ¡extensive ¡analyses ¡of ¡spontaneous ¡reports ¡such ¡as ¡clustering ¡
techniques ¡can ¡likely ¡be?er ¡inform ¡decisions ¡in ¡pharmacovigilance. ¡
¡ ¡
SLIDE 25
SLIDE 26 One ¡goal ¡ In ¡our ¡role ¡as ¡a ¡WHO ¡Collabora4ng ¡Centre, ¡we ¡adhere ¡to ¡WHO ¡policies ¡and ¡work ¡in ¡close ¡liaison ¡with ¡WHO ¡
- headquarters. ¡We ¡provide ¡scien4fic ¡leadership ¡and ¡opera4onal ¡support ¡to ¡the ¡WHO ¡Programme ¡for ¡
Interna4onal ¡Drug ¡Monitoring. ¡We ¡share ¡the ¡WHO’s ¡goal ¡of ¡be?er ¡health ¡for ¡all, ¡but ¡are ¡organisa4onally ¡and ¡ professionally ¡dis4nct ¡from ¡the ¡WHO ¡itself. ¡
A ¡WHO ¡CollaboraIng ¡Centre ¡
